肾上腺皮质基础与临床

糖皮质激素的基础与临床 肾上腺皮质的组织结构 球状带醛固酮束状带糖皮质激素网状带雄激素 脱氢异雄酮 雄烯二酮和睾酮 雌激素 雌酮 雌二醇 肾上腺皮质激素的分子结构 基团组1皮质激素活性必需基团基团组2同上基团组3钠潴留 理糖作用必需基团基团组4抑制钠潴留 与基团组3同时出现 就有理糖作用基团组5进一步抑制钠潴留 与基团组3 4同时出现 强化理糖作用基团组6高度强化钠潴留作用 皮质醇 分子模拟图 醛固酮 分子模拟图 强的松 分子模拟图 地塞米松 分子模拟图 肾上腺皮质激素的生物合成 P450scc 胆固醇 3 羟脱氢酶 17 羟孕烯醇酮 脱氢异雄酮 异构酶 雄烯二酮 11 脱氧皮质醇 17 羟孕酮 孕烯醇酮 孕酮 11 脱氧皮质酮 18 羟化酶 皮质酮 18 氧化酶 18 羟皮质酮 醛固酮 17 雌二醇 皮质醇 雌酮 睾酮 球状带缺乏17 羟化酶 球状带存在18 羟化酶及18 氧化酶 P450c17 P450c21 P450c11 ACTH 限速步骤 下丘脑 垂体 肾上腺轴 ExternalstimuliHypothalamicAnteriorPituitaryAdrenalcortexTissues 皮质醇昼夜曲线 糖皮质激素生物合成的调控 对ACTH的调节 CRF多种血管活性物质 儿茶酚胺 心钠素免疫系统 IL 1 IL 6 TNFACTH对糖皮质激素合成的调控 上调细胞表面LDL受体增加多种酶的浓度促进胆固醇向孕烯醇酮的转化促进皮质细胞生长HPA轴的反馈调节 肾上腺皮质激素的运输灭活和排泄 皮质醇 15 30mg 天半衰期 60 90分94 与血浆蛋白结合 CBG 90 ALB肝脏为主要的灭活场所排泄产物包括 游离皮质醇葡萄糖醛酸结合代谢产物17 OHCS 肾上腺皮质激素的作用机理 类固醇激素的生物学效应 快效应膜特性和酶活性改变慢效应DNA复制 mRNA的翻译和蛋白质的合成极慢效应细胞增殖 糖皮质激素的作用 一 对糖代谢的影响 糖异生 糖利用 对蛋白代谢的影响 分解 合成 对脂肪代谢的影响 分解 合成 对水盐代谢的影响 利尿 潴钠排钾 促进钙 磷排泄对心血管系统的影响 心肌收缩功能 儿茶酚胺敏感性 肾素 血管紧张素 对消化系统的影响 胃酸和胃蛋白酶分泌 糖皮质激素的作用 二 对血液系统的影响 红细胞 中性粒细胞 血小板 淋巴细胞 嗜酸粒细胞 对内分泌系统的影响 对HPA轴的负反馈对中枢神经系统的影响对骨骼系统的影响 影响骨基质形成和促进钙磷代谢对生长发育的影响 抑制生长 肾上腺皮质激素的药理作用 抗炎作用抗过敏和免疫抑制作用抗休克作用抗毒作用 肾上腺糖皮质激素的临床应用 糖皮质激素的分类 氢化可的松和可的松合成的糖皮质激素强的松和强的松龙地塞米松和倍他米松氟羟强的松龙 无利尿作用 抑制食欲和精神 糖皮质激素的剂型和药理特点 药名等效量抗炎强度滞钠强度抑制ACTHT1 2 mg h min 短效类醋酸可的松250 80 8 12 8 12 30氢化可的松2010 8 12 8 12 80 115中效类强的松540 824 3660强的松龙550 324 36115 250氟羟强的松龙45024 36150 200长效类地塞米松0 7525036 5411 210倍他米松0 625036 54300醛固酮0 33000 糖皮质激素的适应证 替代治疗严重感染或炎症自身免疫性疾病和过敏性疾病抗休克治疗血液病局部应用 糖皮质激素的禁忌证 精神病史消化性溃疡严重感染活动性结核高凝状态骨质疏松 严重高血压中度以上糖尿病妊娠初期青光眼活动期严重低血钾 糖皮质激素的选择原则 明确指征正确选用药物病情的轻重缓急是否需要滞钠作用肝功能适当剂量适宜疗程预防副作用 糖皮质激素的使用方法 替代疗法长期替代 肾上腺皮质机理减退应激替代 肾上腺危象抑制替代 肾上腺性变态综合征药理治疗大剂量冲击疗法 过敏性休克短程疗法 过敏性疾病中程疗法 亚甲炎长程疗法 自身免疫性疾病 糖皮质激素的减量及停药 正确评价肾上腺皮质功能 先大后小 先快后慢维持给药方法习惯用法顿服法隔日法间歇法 糖皮质激素的副作用及并发症 医源性皮质醇增多症促发 加重感染诱发神经精神症状胃肠道反应蛋白质代谢紊乱心血管系统并发症抑制生长及畸形电解质紊乱撤停反应 撤停反应 皮质醇增多症 病因 病理及分类 类型相对发病率依赖ACTH80 库欣氏病 Cushingdisease 垂体分泌ACTH腺瘤下丘脑功能紊乱异源性ACTH综合征不依赖ACTH20 肾上腺皮质肿瘤 腺瘤 癌 原发性小结节状肾上腺增生大结节样肾上腺增生 MAH 外源性皮质醇增多症 皮质醇增多症的病因分类及其相对发病率 病理生理 库欣病 Cushingdisease 垂体细胞突变所致切除垂体瘤可纠正术后出现一过性的ACTH缺乏和继发性肾上腺皮质功能减退对垂体瘤作用的神经递质性药物具有疗效肿瘤细胞的单克隆特性 库欣病 ACTH分泌脉冲的幅度增大而非频率增加 昼夜节律丧失肿瘤细胞的抑制阈点升高垂体LH的分泌 束状带透明细胞和网状带致密细胞增生皮质醇 雄激素和脱氧皮质酮合成 异源性ACTH综合征 小细胞肺癌占一半 约0 5 2 的小细胞肺癌多见于胰腺癌 类癌 胸腺瘤 甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤ACTH分泌肿瘤完全自主性盐皮质类固醇 反馈抑制下丘脑CRH的合成和分泌 肾上腺腺瘤 腺瘤细胞可能存在异常受体 皮质醇分泌完全自主自主性分泌高水平上无昼夜周期性节律激素水平波动小肿瘤组织不受高浓度皮质醇的反馈抑制肿瘤外的皮质萎缩 原发性色素沉着性结节状肾上腺增生 PPNAD 发病机制相关基因为2p16与异常免疫球蛋白有关肾上腺呈双侧性增大 呈现块状或结节状结节直径在1cm左右 很少超过3cm 切面可见结节呈深褐色或黑色色素沉着并无包膜 原发性大结节样肾上腺增生 垂体病变 增加的ACTH长期刺激下所致 肾上腺组织对ACTH刺激过于敏感所致 肾上腺双侧大小不等的结节结节呈分叶状 外无包膜增生结节间的肾上腺组织也为增生的 临床表现 症状和体征发生率 向心性肥胖 多血质面容 紫纹 柯兴面容 Cushing sSyndrome 不同病因所致皮质醇增多症的临床表现特点 库欣病 发病率 1 100万多于20 40岁女性 男女比例约为1 3 6起病隐匿 进展缓慢多以进行性肥胖 月经紊乱 不育就诊雄性化常见色素沉着及低血钾少见糖皮质类固醇及雄激素分泌中度增多 异源性ACTH综合征 多见于男性 40 60岁起病发展很快皮质醇过多的临床表现很少多有色素沉着 低血钾 碱中毒及恶液质原发癌肿的症状 肾上腺腺瘤 起病缓慢皮质醇轻度或中度增高患者只有糖皮质类固醇过多的表现少有雄激素过多的表现少有盐皮质类固醇过多的临床表现 肾上腺皮质癌 有糖皮质类固醇 盐皮质类固醇及雄激素同时过多的表现多有低血钾及腹痛腹部检查可触及肿块可有肝 肺转移 原发性色素沉着性结节性肾上腺增生 青少年发病无男女性别差异可有阳性家族史临床表现与一般的皮质醇增多症无异 原发性大结节样肾上腺增生 在皮质醇增多症中占5 20 年龄较大 男性比女性多见病程较长临床表现与其他皮质醇增多症相似无皮肤色素沉着 外源性皮质醇增多症 类库欣综合征 抑制炎症反应的剂量即可引起 甲减或肝病患者半量即可产生向心性肥胖 紫纹多见 少见高血压急性溃疡及上消化道出血感染精神症状无菌性骨坏死 骨质疏松 肌病 青光眼儿童生长受抑 诊断方法评价 非内分泌检查 粒细胞计数中性粒细胞增多嗜酸细胞计数降低甚至消失简单易行 但特异性差糖耐量减退低血钾特异性差 尿17 羟皮质类固醇 肥胖病人应用肌酐排量进行纠正增多 甲状腺机能亢进减少 甲状腺机能低减肝病肾功能衰竭妊娠时排量药物 安体舒通 利眠宁 安宁敏感性和特异性均不高 受实验技术影响大 血游离皮质醇测定 具有昼夜波动曲线和脉冲释放 易受应激等因素影响正常值08 00h 10 00h130 690nmol L22 00h 24 00h 260nmol Lor50 of09 00hvalue单次测定的诊断价值不大 假阴性 假阳性多单次午夜血皮质醇的敏感度为100 难以区分假性皮质醇增多症和皮质醇增多症不适用于作为筛选试验 午夜血皮质醇水平 单次午夜血皮质醇的敏感度为100 难以区分假性皮质醇增多症和皮质醇增多症 唾液皮质醇水平 无创与血游离皮质醇平行结合24小时尿游离皮质醇敏感度为100 皮质醇昼夜曲线 仅有参考价值 敏感性高 但特异性差肥胖患者节律消失亦为常见早期库欣氏病患者可仅有节律改变 24小时尿游离皮质醇 24h UFC 正常仅 1 的血浆皮质醇以游离形式从尿中排出反映持续24小时尿中皮质醇的排出总量Males 300nmol 24hoursFemales 210nmol 24hours敏感度95 100 特异度98 缺点收集标本比较麻烦 需要用硼酸防腐必须用肌酐清除率进行纠正需排除精神性疾病史和酗酒 午夜1mg地塞米松抑制试验 1 mgDST 主要用于与下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴功能正常的疾病鉴别1mg地塞米松23 00 24 00PM17 OHCS减少50 作为能被抑制的标准皮质醇5 6nmol L敏感度98 特异度仅70 80 假阳性反应正常对照组极少 1 肥胖病人 15 住院慢性病人 25 易受肝肾功能影响 午夜8mg地塞米松抑制试验 8 mgDST 以血浆皮质醇下降50 为抑制标准敏感度88 92 特异度57 100 以血浆皮质醇下降68 为抑制标准敏感度71 特异度100 两天小剂量抑制试验 LDDST 了解下丘脑 垂体 肾上腺皮质轴反应是否正常敏感度69 特异度特异度 74 用UFC代替17 OHCS并不能明显提高其准确率假阳性反应原因高雌激素状态者急性及慢性病症忧郁症 30 50 酒精中毒服用苯妥英钠者 两天大剂量地塞米松抑制试验 HDDST 了解垂体被完全抑制后皮质醇的分泌情况17 OHCS减少50 作为能被抑制的标准敏感度80 85 特异度70 90 24h UFC减少90 作为能被抑制的标准敏感度为70 特异度100 10 的异源性ACTH综合征也能被HDDST抑制 血浆ACTH水平 区分是否依赖ACTH的最好方法ACTH10pg ml ACTH依赖的皮质醇增多症异位ACTH综合征常 200ng L 影像学检查 B超 1 5cmCT扫描 0 5cm对肾上腺增生的诊断意义不大肥胖患者由于肾上腺区脂肪堆积ACTH瘤的肾上腺也可表现正常10 左右的垂体和肾上腺的意外瘤MRI 0 3cm 正常垂体 正常垂体 冠位视交叉层面 1 视交叉2 垂体蒂3 第三脑室4 垂体5 颈内动脉海绵窦段6 海绵窦7 枕骨8 海马回 垂体微腺瘤 垂体瘤 垂体瘤 肾上腺大小 ESR20 09 Addison s Normal Cushing s 正常肾上腺 肾上腺增生 双侧 肾上腺腺瘤 平扫 肾上腺腺瘤 增强 肾上腺腺瘤 局部放大 静脉插管采血 岩下窦插管采血 IPSS 中心 外周比值 2 0 1 CRH刺激后的比值 3 0 1双侧岩窦间比值 1 4肿瘤定位准确率在55 80 之间肿瘤位于中线或跨中线两侧静脉引流的不对称两侧岩窦静脉间存在交通支双侧肾静脉采血区别两侧肾上腺增生或单侧腺瘤 实验方法评价 筛选试验 功能诊断 血游离皮质醇 BF 24小时尿游离皮质醇 24h UFC 尿17 OHCS测定午夜1mg地塞米松抑制试验 1 mgDST 实验方法评价 确诊试验24h UFC小剂量地塞米松抑制试验 LDDST 实验方法评价 病因和定位诊断血浆ACTH水平两天大剂量地塞米松抑制试验 HDDST 甲吡酮试验CRH兴奋试验影像学检查静脉插管采血 不同病因所致库欣氏综合征的实验室检查特点 库欣病 BF 24h UFC 17 OHCS 17 KS ACTH升高皮质醇分泌昼夜节律消失1 mgDST和LDDST不能抑制HDDST能抑制IPSS基础中心 外周ACTH比值 2 0 1 CRH刺激后 3 0 1 异源性ACTH综合征 BF 24h UFC 17 OHCS 17 KS ACTH升高皮质醇分泌昼夜节律消失1 mgDST LDDST和HDDST均不能抑制CRH试验不能兴奋IPSS基础中心 外周ACTH比值 2 0 1 CRH刺激后 3 0 1影像学检查能发现原发肿瘤的存在 肾上腺皮质肿瘤 BF 24h UFC 17 OHCS升高ACTH降低1 mgDST LDDST和HDDST均不能抑制IPSS基础中心 外周ACTH比值 2 0 1 CRH刺激后 3 0 1一侧肾上腺肿瘤 对侧萎缩 医源性皮质醇增多症 类库欣综合征 BF 24h UFC和17 OHCS使用地塞米松者降低使用氢化可的松者升高ACTH水平降低 甚至测不出CRH兴奋试验无反应 诊断 ACTH升高不被抑制 尿游离皮质醇小剂量地塞米松抑制试验 不正常 除外库欣综合征 正常 测不到ACTH不被抑制 疑为皮质醇增多症 血浆ACTH大剂量地塞米松抑制试验 异位ACTH综合征 肾上腺肿瘤 库欣病 ACTH正常或升高可被抑制 诊断标准 临床表现实验室检查血皮质醇升高皮质醇分泌昼夜节律消失下丘脑 垂体 肾上腺轴正常反馈消失影像学检查垂体 肾上腺或异位的肿瘤或增生 鉴别诊断 单纯性肥胖表现相近17 OHCS升高 但用肌苷清除率纠正后正常无血尿皮质醇增多LDDST能够抑制 多囊卵巢综合征雄激素升高LH FSH 2 5 3皮质醇昼夜节律正常LDDST能够抑制卵巢B超易于鉴别 假性皮质醇增多症昼夜节律消失BF 24h UFC升高1 mgDST呈假阳性酗酒病史停止饮酒一周后 实验室检查恢复正常CRH DST具有决定性意义 精神性疾病类似假性皮质醇增多症的异常生化指标少有典型临床表现和体征借助病史 体格检查和CRH DST鉴别 治疗 治疗 应根据不同的病因作相应的治疗Cushing病 经蝶窦切除垂体微腺瘤为首选疗法肾上腺腺瘤 手术切除可根治肾上腺腺癌 手术 药物肾上腺增生 双侧肾上腺切除术 术后激素替代治疗 库欣病 双侧肾上腺增生 首选经蝶垂体微腺瘤摘除术 刀治疗复发者放疗肾上腺次全切除 手术并发症 脑脊液漏脑膜炎尿崩症眼外神经麻痹鼻出血良性颅内压增高 手术成功估计 术后3 7天出现肾上腺功能减退症状血ACTH UFF PF低于正常 复发可能 术后PF 100nmol LACTH未达低水平早期出现对CRH反应术后3 5年复发率约5 25 术中和术后处理 时间氢化可的松用量手术日300mg术后第1天200mg第2天150mg第3天150mg第4天100mg第5 650mg 术后处理 术后垂体功能减退恢复需4 6月替代治疗一般需6 12月最长需18个月 双侧肾上腺全切除 经蝶手术失败或无指征术后可能永久性肾上腺皮质功能减退Nelson肿瘤发生率10 38 术后复发18 放射治疗 60Co 深度 线或直线加速器作垂体放疗剂量为180 200rad d 共6周 总剂量4500rad3