肿瘤靶向治疗PPT课件

肿瘤靶向治疗 1 生物治疗新热点肿瘤的分子靶向治疗 肿瘤靶向治疗 2 肿瘤治疗发展趋势 多学科综合治疗 生物治疗成为必要的手段之一 靶向治疗成为生物治疗的新热点 肿瘤靶向治疗 3 分子靶向治疗 MolecularTargetedTherapy 利用肿瘤细胞与正常细胞之间分子细胞生物学上的差异 采用封闭受体 抑制血管生成 阻断信号传导通路等方法作用于肿瘤细胞特定的靶点 特异性地抑制肿瘤细胞的生长 促使肿瘤细胞凋亡 肿瘤靶向治疗 4 分子靶向治疗 MolecularTargetedTherapy 是指 针对参与肿瘤发生发展过程的细胞信号传导和其他生物学途径的治疗手段 其作用靶点可以是细胞表面的生长因子受体或细胞内信号传导通道中重要的酶或蛋白质 广义的分子靶点则包括参与肿瘤细胞分化 周期 凋亡 迁移 浸润 淋巴转移 全身转移等过程的 从DNA到蛋白 酶水平的任何亚细胞分子 肿瘤靶向治疗 5 肿瘤研究的深入 肿瘤细胞信号传导途径肿瘤细胞内部的癌基因和抑癌基因的相互作用肿瘤微环境改变的影响 肿瘤靶向治疗 6 影响癌细胞的生存的因素 癌基因和抑癌基因网络决定癌细胞增殖或死亡 癌细胞增殖或死亡与否又受诸如DNA损伤 肿瘤微环境和应急信号等影响 干细胞类似特性的癌细胞亚群在启动肿瘤发生过程中可能起关键作用 肿瘤靶向治疗 7 理想的靶向肿瘤的候选药 能特异性靶向肿瘤组织 最好能主动寻找到原发灶及转移灶 不影响正常组织及正常细胞 既能杀灭肿瘤细胞 也能杀灭肿瘤干细胞 能进入肿瘤组织内部 无免疫障碍 肿瘤靶向治疗 8 分子靶向治疗的靶点 细胞受体信号转导细胞周期血管生成 肿瘤靶向治疗 9 分子靶向药物的分类 按药物分子大小分类 1 大分子单克隆抗体类作用机理 药物作用于细胞膜外 与生长因子竞争结合受体 阻断信号传导 RituximabTrastuzumabGemtuzumabozogamicinAlemtuzumzbMabtheraHerceptinMylotargCampath美罗华赫赛汀麦罗塔坎帕斯2 小分子化合物类作用机理 药物作用于细胞膜内 抑制酪氨酸激酶磷酸化 阻断信号传导 ImatinibGefitinibBevacizumbCetuximabGlivecIressaArastinErbitux格列卫易瑞沙阿瓦斯汀埃比特斯 肿瘤靶向治疗 10 分子靶向药物的分类 按药物作用靶点和性质分类 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 Iressa Tarceva抗EGFR的单抗 Erbitux抗HER 2的单抗 HerceptinBcr Abl酪氨酸激酶抑制剂 Glivec血管内皮生长因子受体抑制剂 Avastin抗CD20的单抗 MebtheraIGFR 1激酶抑制剂 NVP AEW541mTOR激酶抑制剂 CCI 779泛素 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib其他 肿瘤靶向治疗 11 分子靶向药物的特点 具有非细胞毒性和靶向性 具有调节作用和细胞稳定性作用 临床研究中不一定非达到剂量限制性毒性 DLT 和最大耐受剂量 MTD 毒性的作用范围和临床表现与细胞毒性 cytotoxic 药物有很大的区别 与常规治疗 化疗 放疗 合用有更好的效果等等 肿瘤靶向治疗 12 分子靶向药物的临床应用 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂抗EGFR的单抗抗HER 2的单抗Bcr Abl酪氨酸激酶抑制剂血管内皮生长因子受体抑制剂抗CD20的单抗泛素 蛋白酶体抑制剂 肿瘤靶向治疗 13 小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 作用机制 竞争性结合于细胞表面的EGFR TK催化区域Mg ATP结合位点上 截断EGFR生成信号传递至细胞内 从而遏制细胞的异常增生和转移 临床疗效 Iressa 适用于铂类 泰素帝等化疗失败的NSCLC 客观缓解率12 18 维持有效时间3 2个月中位生存时间6 5 7 6个月Tarceva 单药治疗局部晚期 转移性NSCLC 中位生存期6 7个月副作用 Iressa 皮疹 腹泻 间质性肺病 肿瘤靶向治疗 14 表皮生长因子受体 EGFR ErbB家族成员之一 EGFR由细胞外区 跨膜区和细胞内区构成 通过细胞外区结合配体 如EGF TGF 和HBEGF 而被激活 配体与EGFR结合导致细胞内区的自动磷酸化 以及细胞内酪氨酸激酶活性的激活 酪氨酸激酶磷酸化常伴随下游信号传导蛋白分子 包括Src2 GRB2 SH3和SOS 的激活 由上述受体 配体复合物介导的下游信号导致不同信号通路的激活 肿瘤靶向治疗 15 抗EGFR的单抗 Erbitux 作用机制 特异性与表皮生长因子受体 EGFR HER1 c ErbB 1 结合 竞争性抑制表皮生长因子与该受体的结合 阻止相应酪氨酸激酶磷酸化后的信号传导过程 从而抑制细胞生长 诱导凋亡 抑制基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的活性 临床疗效 适用转移性大肠癌 与依立替康合用治疗其他化疗失败的晚期大肠癌 肿瘤缓解率22 9 肿瘤进展延迟4 1个月 依立替康已治疗失败 可单独使用 肿瘤反应率10 8 肿瘤进展延迟1 5个月 副作用 过敏反应 呼吸困难 低血压 肿瘤靶向治疗 16 抗HER 2的单抗 Herceptin 作用机制 与HER 2受体结合 抑制细胞生长信号传递通路 加速HER 2受体降解 使HER 2受体表达下调 在PBMC存在时 对肿瘤细胞株可介导抗体依赖的细胞毒作用 杀伤靶细胞 抑制血管内皮生长因子的生成 阻断肿瘤内血管组织的生长 临床疗效 适用转移性乳腺癌 单药治疗化疗失败的转移性乳腺癌 肿瘤缓解率15 中位缓解期9 1个月 中位存活期13个月 中位疾病进展时间3 1个月 中位治疗失败时间2 4个月 副作用 心脏毒性 肿瘤靶向治疗 17 Bcr Abl酪氨酸激酶抑制 Glivec 作用机制 特异性抑制V ab1的表达及bcr ab1细胞的增殖 是PDGF R和SCF受体c Kit的强抑制剂 能抑制PDGF和SCF介导的生化反应 临床疗效 适用慢性髓细胞白血病 急性淋巴细胞白血病 恶性胃肠道间质瘤 83例干扰素耐药 不耐药的CML慢性期患者观察 140mg d1治疗的全部73例获得完全血液学缓解300 600mg d1治疗 54 29 54 有细胞遗传学缓解副作用 皮疹 腹泻 肿瘤靶向治疗 18 血管内皮生长因子受体抑制剂 Avastin 作用机制 与血管内皮生长因子结合 阻止新生血管形成 临床疗效 适用转移性大肠癌一线治疗 与化疗药物合用 增强化疗效果 中位生存期20 3个月 与单纯化疗组比较提高4 7个月 中位无进展生存期10 6个月 与单纯化疗组比较提高4 2个月 总反应率45 与单纯化疗组比较提高10 副作用 胃肠穿孔 出血 心衰 肿瘤靶向治疗 19 抗CD20的单抗 Mebthera 作用机制 激活补体介导的溶解及参与抗体依赖细胞介导的细胞毒作用 有效杀灭CD20阳性的B淋巴瘤细胞 增加化疗药物 如CDDP VP 16的细胞毒作用并诱导凋亡 临床疗效 适用难治 复发的滤泡型B细胞NHL 弥漫性大B细胞型NHL 单药治疗37例多次化疗后复发的CD20阳性滤泡型B细胞NHL 17例 46 缓解 17例平均缓解期为10 2个月 其中5例超过20个月 副作用 过敏反应 肿瘤靶向治疗 20 泛素 蛋白酶体抑制剂 Bortezomib 作用机制 对癌细胞有细胞毒性 延迟肿瘤生长的作用 临床疗效 适用难治 复发的多发性骨髓瘤 单药治疗202例化疗无效的多发性骨髓瘤 28 对治疗有反应 中位有效时间365天 副作用 疲劳 恶性 腹泻 肿瘤靶向治疗 21 分子靶向药物的发展方向多靶点联合阻断 肿瘤靶向治疗 22 分子靶向药物与非小细胞肺癌 EGFR家族抑制剂EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼 gefitinib ZD 1839 商品名Iressa Erlotinib OSI 774 商品名Tarceva EGFR家族单克隆抗体Cetuximab IMC C225 Erbitux Transtuzumab 商品名Herceptin 赫赛汀 肿瘤靶向治疗 23 分子靶向药物与非小细胞肺癌 抗血管生成药物基质金属蛋白酶 MMP 抑制剂Marismatat BB 2516 TA 2516 Prinomastat AG 3340 VEGF抑制剂Bevacizumab 商品名Avastin ZD 6474内皮抑制素 Endostatin 其他抗血管生成药物沙利度胺 thalidomide 反应停 肿瘤靶向治疗 24 分子靶向药物与非小细胞肺癌 选择性环氧化酶 2 COX 2 抑制剂塞来昔布 celecoxib 商品名 西乐葆 法尼基转移酶抑制剂 FTIs Tipifarnib R 155777 商品名 Zarnestra Lonafarnib SCH 66336 商品名 Sarasar 反义寡核苷酸ISIS 3521 肿瘤靶向治疗 25 EGFR家族抑制剂 表皮生长因子受体 EpidermalGrowthFactorReceptor EGFR 家族包括EGFR ErbB1 HER2 neu ErbB2 ErbB3 ErbB4 EGFR被激活后可导致细胞增殖和血管生成 并通过信号传导使细胞生长失控 在NSCLC中 有40 80 的患者表现为EGFR高表达 同时还有EGFR家族其他成员和不同配体的程度不一的表达 肿瘤靶向治疗 26 EGFR在人类癌症中所扮演的角色 EGFR调节肿瘤细胞的细胞周期进程 修复和存活 并与肿瘤的转移有关 特定的配体 如表皮生长因子 EGF a转化生长因子 TGF a 与EGFR结合后可激活受体并触发信号传导级联反应从而影响细胞增殖 许多人类癌症的癌细胞表面表达EGFR 阻断EGFR可能抑制EGFR表达阳性肿瘤的生长或进展 正常细胞表面也存在EGFR的表达 肿瘤靶向治疗 27 肿瘤靶向治疗 28 EGFR在特定人类癌症中的表达情况 Salomon 1995 Chow 1997 31 48 膀胱癌 Salomon 1995 Watanabe 1996 Rieske 1998 40 63 神经胶质瘤 Bartlett 1996 Fischer Colbrie 1997 35 70 卵巢癌 Klijn 1992 Bucci 1997 Walker 1999 14 91 乳腺癌 Salomon 1995 Yoshida 1997 50 90 肾癌 Fujino 1996 Fontanini 1998 40 90 非小细胞肺癌 Salomon 1995 Uegaki 1997 30 95 胰腺癌 Salomon 1995 Grandis 1996 95 100 头颈部肿瘤 Salomon 1995 Messa 1998 72 82 结直肠癌 参考文献 肿瘤的EGFR表达百分比 肿瘤类型 肿瘤靶向治疗 29 肿瘤靶向治疗 30 肿瘤靶向治疗 31 肿瘤靶向治疗 32 肿瘤靶向治疗 33 EGFR在肿瘤细胞的生长 修复和存活 血管生成 侵袭和转移中扮演了重要的角色 EGFR在人类肿瘤中有很高的表达率 并与预后不良 生存降低和 或转移增加有关 EGFR阻断剂的作用原理是 EGFR总结 阻断磷酸化和信号传导导致多种抗肿瘤机制增强放化疗的抗肿瘤效应 肿瘤靶向治疗 34 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 肿瘤靶向治疗 35 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa 口服的选择性EGFR酪氨酸激酶 EGFR TK 抑制剂2002年6月率先在日本上市2003年5月获美国FDA批准上市2005年2月26日正式在我国上市目前用于铂类和紫杉醇化疗失败的晚期NSCLC吉非替尼剂量为225 700mg d均可抑制EGFR TK 肿瘤靶向治疗 36 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa IDEAL1和IDEAL2临床试验共评价426例化疗失败的晚期NSCLC患者比较吉非替尼250与500mg d的差异结果发现两组间有效终点 包括有效率 疾病控制率 总生存率和症状改善情况 无显著差异 且250mg d组的严重毒副反应较少常见的毒副反应是皮疹和腹泻 间质性肺病 肿瘤靶向治疗 37 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa INTACT1和INTACT2临床试验Iressa联合化疗一线治疗2130例晚期NSCLC患者 分别与GP PC方案联合 结果显示吉非替尼与化疗合用并不能增加疗效化疗和吉非替尼可能作用于相同的肿瘤细胞群 所以化疗的效果可能掩盖了EGFR抑制剂的作用 化疗可能直接或间接地影响EGFR的功能和 或表达 可能降低或消除吉非替尼的抗肿瘤活性 肿瘤靶向治疗 38 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa ISEL临床试验评估IRESSA延长肺癌患者生存期共有1692例NSCLC患者参加结果显示 吉非替尼与安慰剂对照并不能延长总人群的中位生存期 分别为5 6个月和5 1个月 但ISEL同时显示 吉非替尼对东方人种或者从来没有吸烟的人有明显延长生存期的作用 9 5vs5 5个月和8 9vs6 1个月 0 01 肿瘤靶向治疗 39 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa SIGN临床研究gefitinib与docetaxel随机对照二线治疗135例晚期NSCLC gefitinib与docetaxel的有效率分别为15 2 和12 7 疾病控制率分别为82 6 和63 5 研究显示两药的疗效相似 但gefitinib耐受性更好 肿瘤靶向治疗 40 吉非替尼 gefitinib ZD 1839 Iressa 吴一龙等报道282例晚期NSCLC患者吉非替尼治疗有效率为22 2 47 7 疾病控制率为62 6 81 8 较欧美国家的有效率 10 4 11 8 为高 但与日本的疗效 27 5 相近这种疗效上的差异可能与东西方人种的差异有关 有报道显示 EGFR基因的突变与吉非替尼疗效相关 中国人 台湾 NSCLC中EGFR基因突变率为38 日本人为32 而美国人仅为2 10 肿瘤靶向治疗 41 Erlotinib OSI 774 Tarceva 口服的选择性EGFR TK小分子抑制剂NCICBR 21临床试验一项随机双盲安慰剂对照的 期临床研究显示Erlotinib单药二线或三线治疗晚期NSCLC 中位生存期 6 7个月 比安慰剂组 4 7个月 明显延长 并能显著改善症状 治疗组的客观应答率为9 而安慰剂组只有1 基于这个试验结果 美国FDA于2004年11月批准Erlotinib用于化疗失败的晚期NSCLC患者 肿瘤靶向治疗 42 Erlotinib OSI 774 Tarceva 单药使用Erlotinib150mg d治疗铂类化疗失败的EGFR表达阳性的57例NSCLC患者 客观有效率12 3 中位生存期8 4个月 1年生存率40 两项Erlotinib与化疗药合用的 期临床试验 分别是与卡铂 紫杉醇合用 TALENT 和与顺铂 健择合用 TRIBUTE 结果均显示 Erlotinib与化疗合用并没有延长生存期 主要毒副反应是皮疹和腹泻 推荐剂量是150mg d 肿瘤靶向治疗 43 Erlotinib OSI 774 Tarceva TRIBUTE研究对PC方案联合erlotinib或安慰剂治疗初治晚期NSCLC进行随机对照双盲研究Erlotinib组的有效率为21 5 中位生存期为10 8个月 而安慰剂组分别为19 3 和10 6个月 两组差别无统计学意义 同样 研究认为erlotinib不能提高PC方案的疗效 肿瘤靶向治疗 44 Erlotinib OSI 774 Tarceva TRIBUTE研究对erlotinib组274例进行回顾性基因分析显示 EGFR突变率13 其生存期优于TRIBUTE组中其他患者 P 0 001 在erlotinib联合化疗组中 EGFR突变者的有效率高 P 0 05 但对生存期无显著影响 P 0 96 K ras突变率21 其生存期明显低于其他接受erlotinib联合化疗者 肿瘤靶向治疗 45 EGFR家族单克隆抗体 肿瘤靶向治疗 46 Cetuximab IMC C225 Erbitux EGFR的IgG1单克隆抗体直接对抗细胞外EGFR配体 抑制肿瘤生长耐受性好 最常见的毒副反应是皮肤毒性 发热 寒战 乏力 一过性转氨酶升高和呕吐 建议d1的负荷量是400mg m2 之后的每周维持量是250mg m2 肿瘤靶向治疗 47 Cetuximab IMC C225 Erbitux Kim等的 期临床研究显示 Cetuximab联合多烯紫杉醇二线治疗化疗复发或耐药的EGFR阳性的晚期NSCLC患者 有效率为28 中位生存期7 5个月 这比单用多烯紫杉醇的疗效高 另一项随机的 期试验 LUCAS 对比用和不用Cetuximab联合顺铂 长春瑞宾一线治疗EGFR阳性的 b 期NSCLC患者61例 初步结果显示 Cetuximab联合化疗组有效率更高 53 3 对32 2 而化疗毒副反应并没有增加 肿瘤靶向治疗 48 Transtuzumab Herceptin 赫赛汀 人源化的抗HER2 neu单克隆抗体与肿瘤细胞的HER2 neu高度特异性结合 阻断细胞内生长信号的传导 抑制肿瘤细胞生长 并诱导体内NK细胞和巨噬细胞攻击肿瘤细胞 肿瘤靶向治疗 49 Transtuzumab Herceptin 赫赛汀 两项大型随机 期临床试验 比较用与不用Herceptin联合化疗治疗 b 期HER2 neu阳性的NSCLC患者的差异结果两个试验结论相似 Herceptin不加重化疗的毒副反应 但也没有提高化疗的疗效 但试验中 HER2 neu3 的患者对Herceptin反应较好 提示Herceptin可能对NSCLC中这一少见的类型效果更好Herceptin对晚期NSCLC患者的作用还需要进一步 期试验证实 肿瘤靶向治疗 50 抗血管生成药物 血管生成对大多数实体瘤的生长扩张是至关重要的 一些特殊的细胞产物和因子可以促进血管的生成 抑制血管生成是控制肿瘤生长的一种重要的靶向治疗方法 抗血管生成药物是由各种不同作用机制组成的一大类药物 可以破坏或抑制肿瘤的新生血管生成阻止肿瘤的生长和转移 肿瘤靶向治疗 51 肿瘤靶向治疗 52 肿瘤血管生成理论 1971年 Dr Folkman等提出可通过阻断肿瘤血管的生成来抑制肿瘤的生长 防止肿瘤的转移 基于肿瘤血管生成机理 抑制肿瘤血管生成的策略包括 1 利用小分子药物和内源性血管生成抑制因子直接抑制血管内皮细胞增殖 迁移 抑制细胞外基质形成 诱导血管内皮细胞凋亡 2 利用中和抗体 可溶性受体 受体拮抗剂阻断血管生成因子传递 3 利用反义核酸或生物因子抑制血管生成促进因子表达 肿瘤靶向治疗 53 肿瘤生长与血管生成机制 Folkman J Ann Surg 1972 第一步 直径大于1 2mm3的肿瘤释放VEGF及招募bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤 第二步 VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤 形成血管供给肿瘤所需营养物质 第三步 血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞 抑制正在形成的肿瘤血管 第四步 在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡 第五步 携带营养的新形成的血管被破坏 第六步 由于缺少营养供给 肿瘤细胞死亡 图 Folkman教授的理论及血管内皮抑制素 Endostatin 的作用机理 肿瘤靶向治疗 54 肿瘤血管生成 肿瘤 4 肿瘤新生血管形成 1 分泌血管形成因子 3 内皮细胞增生迁移 2 对细胞外基质产生蛋白降解作用 毛细血管出芽 肿瘤靶向治疗 55 基质金属蛋白酶抑制剂 MMP Matrixmetalloproteinase 是一类锌依赖性内肽酶 均可降解一种或几种细胞外基质成分 在肿瘤浸润 转移和血管形成过程中发挥重要作用 Marismatat BB 2516 TA 2516 和prinomastat AG 3340 是两个人工合成的选择性MMPI 在以往用于NSCLC的临床研究中 均因疗效不肯定且毒副反应大而结束试验 目前正在NSCLC临床试验的MMPI是Neovastat AE 941 抑制MMP 2 9 12 能竞争性抑制VEGF与VEGFR结合 肿瘤靶向治疗 56 VEGF抑制剂 药物作用点为血管内皮生长因子及受体 VEGF和VEGFR 主要作用方式有两个 一为单克隆抗体与生长因子或受体结合 竞争性地阻断信号通路的传导 二是采用小分子化合物在细胞内阻断该关键通路的酪氨酸激酶 达到抑制和阻断信号通路的目的 肿瘤靶向治疗 57 VEGF抑制剂 VEGF和VEGFR是内皮细胞增殖 新生血管形成及血管渗透性等过程中最重要的分子 VEGF有5个异构体 VEGF可与VEGFR1 2结合而启动血管生成 肺癌中VEGF的表达率约40 50 其表达与不良预后相关 VEGFR的表达也与肿瘤预后相关 肿瘤靶向治疗 58 Bevacizumab 贝伐单抗 商品名Avastin 人源化的鼠抗VEGF单克隆抗体其常见的毒副反应是高血压 血栓形成 蛋白尿 偶见肾病综合征 和鼻衄 期试验中 用bevacizumab联合卡铂 紫杉醇的化疗治疗99例转移性NSCLC 比单用化疗显著延长了疾病进展时间 TTP 分别是7 4和4 2个月 提高了有效率 31 5 和18 8 并适当延长了生存期 17 7个月和14 9个月 尤其在非鳞癌的病理类型中效果更好 目前关于Bevacizumab用于NSCLC的进一步研究仍在进行中 肿瘤靶向治疗 59 Bevacizumab 贝伐单抗 商品名Avastin ECOG4599研究 1 随机对比PC与PCB方案一线治疗晚期NSCLC病例选择标准包括非鳞癌 初治NSCLC PS0 1 无脑转移者患者随机接受PC方案或PCB方案 PC bevacizumab 治疗共随机878例 PC方案和PCB方案的有效率分别为10 和27 7 P 0 0001 肿瘤靶向治疗 60 Bevacizumab 贝伐单抗 商品名Avastin ECOG4599研究 2 男性有效率分别为12 2 和23 5 P 0 006 女性分别为7 4 和31 7 P 0 0001 PC方案和PCB方案的中位PFS分别为4 5个月和6 4个月 P 0 0001 中位生存期分别为10 2个月和12 5个月 P 0 0075 1年生存率分别为43 7 和51 9 PCB方案均优于PC方案 分层分析显示总生存期方面男性接受PCB方案更能获益HR0 69 P 01 003 肿瘤靶向治疗 61 Bevacizumab 贝伐单抗 商品名Avastin ECOG4599研究 3 PC和PCB方案的4级粒细胞减少分别为16 4 和24 P 0 006 4级血小板减少分别为0 和1 4 P 0 01 3 4级出血分别为0 7 和4 5 P 0 001 研究显示 与PC方案相比 PCB在非鳞癌的治疗中能明显提高生存期 而且毒性可耐受 肿瘤靶向治疗 62 ZD 6474 口服的VEGFR 2酪氨酸激酶抑制剂 对EGFR TK同样有抑制作用 临床前研究显示口服ZD 6474可明显抑制多种肿瘤细胞的生长 包括NSCLC 期临床试验显示 ZD 6474的耐受性好 MTD为300mg d 目前正在进行NSCLC SCLC和骨髓瘤的 期临床试验 肿瘤靶向治疗 63 ZD 6474 Natale等的一项研究中 病例选择包括一线或二线含DDP方案治疗后进展者 患者随机接受ZD6474300mg 83例 或gefitinib250mg 85例 治疗 中位TTP分别为11 9周和8 1周 P 0 011 Herbst等进行的一项docetaxel或联合ZD6474二线治疗NSCLC的随机研究中 127例晚期NSCLC随机分组 docetaxel 安慰剂 docetaxel ZD6474100mg docetaxel ZD6474300mg三组 中位TTP分别为12周 8 7周和17周 肿瘤靶向治疗 64 内皮抑制素 Endostatin 能特异性地抑制内皮细胞增殖 抑制肿瘤生长 重组人Endostatin的临床研究显示了其在人体中的安全性 且对晚期实体瘤有一定的疗效 国产的rh Endostatin商品名为YH 16 史鹤玲等报道 YH 16与顺铂 长春瑞宾的化疗方案联合应用治疗晚期NSCLC有提高化疗疗效及降低毒副反应发生率的作用趋势 能提高患者生活质量 有一定的临床应用价值 肿瘤靶向治疗 65 肿瘤靶向治疗 66 肿瘤靶向治疗 67 恩度 期临床试验 NSCLC初治或复治493例PS0 2 期 NVB25mg m2 NVB25mg m2 YH 167 5mg m2 NS250mlIVgtt d1 d2 3 4 d5 d1 14 d21 随机分组 NVB25mg m2 CDDP30mg m2 NVB25mg m2 d21 d1 d2 3 4 d5 安慰剂 NS3 5ml NS250mlIVgtt 全国24个中心 随机 双盲 安慰剂平行对照 多中心临床试验初治 复治 2 1试验组 对照组 2 1 CDDP30mg m2 d1 14 肿瘤靶向治疗 68 恩度 期临床试验 表9 两组患者的疗效比较 肿瘤靶向治疗 69 总结 恩度与NP联合具有协同作用 明显延长患者肿瘤缓解及生存时间 恩度不增加化疗的不良反应 在获得临床受益的患者中大多数能伴随肿瘤缓解提高生活质量 例如 缓解肿瘤引起的咳嗽 咯血 疼痛等 患者生存与恩度使用周期相关 临床可推荐患者尽早使用恩度 且在能耐受的情况下尽可能延长使用恩度的时间 肿瘤靶向治疗 70 沙利度胺 thalidomide 反应停 能抑制血管内皮生长因子bFGF和VEGF的表达 具有抗血管生成的作用 期的临床研究证实其在多种肿瘤中有抗肿瘤的作用而且毒副作用小 沙利度胺用于晚期NSCLC的初步数据证实了其用于NSCLC的可行性 正在进行一项 期临床试验 ECOG3598 研究 b期NSCLC患者 使用或不用沙利度胺联合紫杉醇 卡铂的化疗及放疗 肿瘤靶向治疗 71 选择性环氧化酶 2 COX 2 抑制剂 环氧化酶是催化花生四烯酸合成前列腺素过程的限速酶目前发现其有两种同工酶 结构型COX 1和诱生型COX 2正常情况下 COX 1在大多数组织中表达 以维持机体生理功能 而COX 2则不表达 在一些病理状态下 如炎症或肿瘤中COX 2的表达量迅速上升 肿瘤靶向治疗 72 选择性环氧化酶 2 COX 2 抑制剂 文献报道90 的侵袭性肺癌COX 2表达上调 COX 2的主要作用包括刺激血管生成 促侵袭 促炎症 抑制免疫反应 抑制凋亡等 COX 2抑制剂包括celecoxib rofecoxib valdecoxib etoricoxib等 临床前研究显示celecoxib与化疗药物 放疗有协同作用 肿瘤靶向治疗 73 塞来昔布 celecoxib 商品名 西乐葆 选择性的COX 2抑制剂在动物实验中 已观察到其可以抑制肺癌细胞的生长和转移 一项塞来昔布联合多烯紫杉醇和依立替康治疗晚期NSCLC的试验表明 口服塞来昔布 400mg bid 可以增强化疗药的抗癌活性并减轻其毒副反应 最近因发现COX 2抑制剂可增加心血管事件的发生 国内外专家建议 应限制COX 2抑制剂的剂量和 或 疗程 肿瘤靶向治疗 74 法尼基转移酶抑制剂 Farnesyltransferasinhibitors FTIs 癌基因产物ras蛋白在活化前需要法尼基转移酶使其法尼基化 才具有促细胞增殖和血管生成的作用 有研究表明 K ras突变在约40 的NSCLC中存在 并与其预后有关 FTIs被设计来抑制ras蛋白表达 但它同时可以抑制rhoB蛋白 阻断PI3 kinase Akt2介导的细胞生存通路 肿瘤靶向治疗 75 Tipifa