[工学]第三章 元素有机化合物在有机合成中的应用

第三章 元素有机化合物在有机合成中的应用,杂原子元素：有机化合物中除C、H、O、(N)、Cl、Br、I以外的元素；分为金属元素和非金属元素两类。金属有机化学：金属有机化合物元素有机化学：非金属元素有机化学（B、Si、P、S、F）,31 有机硼烷在精细有机合成中的应用,H.C.Brown从1936年开始从事硼氢化学和有机硼化学研究，到1979年他与Wittig一同分享诺贝尔化学奖为止，共43年。他的得奖演讲词的标题是“从小橡籽到高大的橡树由硼烷到有机硼烷。”这形象地描绘了他的一生在硼化学研究中的经历。他是硼氢化反应及有机硼烷化合物的开拓者。由于Brown的锲而不舍的精神，他和他的同事以及学生们在硼有机化学上取得不断的进展。二硼烷、硼氢化钠是有机合成中非常重要的还原剂。硼氢化反应使得有机硼烷成为易得的化合物，并证实它们在有机合成中是用途最广、并随时可制备的中间体。它们和碳氢化合物的性质不同，在有机硼烷的取代反应中，发生取代的碳原子一般保留完整不变的构型，产物纯净。,不对称硼氢化产生光学纯的R*B衍生物，可以顺利地转化纯的对映体，因此为工业上生产手性药物所需的纯的和重要的对映体的合成首次提供了一个通用方法。这是一项少有的持续了70年的研究取得的经验。这项工作不仅获得了诺贝尔化学奖，而且获得了工业应用，还开辟了商业化学的一个领域。这一切证实了Brown自己的话：“高大的橡树是从小橡籽成长起来我已经知道如何使那粒花粉发育成一粒橡籽，然后变成一棵橡树，又变成一片森林。现在我正开始看到一块大陆的轮廓。它还需要下一代的化学家在这块大陆上定居，给人类带来好处。 有机硼化学的基础研究和应用研究，目前仍十分活跃，且不断深入而广泛的向前发展，我们只了解有机硼烷在精细有机合成中的几类应用。,一 有机硼烷的制备,1956年和1957年相继发现了不饱和有机化合物在醚类溶剂(THF, Diglyme)中用二硼烷或二硼烷体处理可迅速地转变为有机硼烷。随着研究工作的发展, 尤其是手性硼烷在硼氢化和羰基还原上的应用, 表现出的显著的立体选择性和区域选择性, 使其在有机合成中具有重要的应用。,1硼氢化反应,乙硼烷与烯、炔反应的特点,（1）A、反应快速且几乎是定量。（2）顺式加成,（3）反马氏加成,（4）A、立体选择性 硼加到烯平面的立体位阻较小的一侧。 外型,2 通过有机金属化合物制备,二、有机硼烷的转化反应,硼氢化反应在有机合成上之所以重要，是因为它所生成的烷基硼烷可以进一步反应，转变成为各种有用的产物。1、 质子化反应 烯基硼烷在室温下就能被乙酸迅速质子化，而且所涉及的碳原子构型不变，转变成为特定异构体的烯烃。如：,2、 氧化反应,三烃基硼烷被过氧化氢氧化几乎定量地生成正硼酸酯，后者在碱性条件下水解，生成相应的醇和正硼酸。 通过硼氢化反应后再氧化水解（硼氢化氧化反应）可将烯烃转变成为醇（且为反马氏加成型的醇，并且OH与H在同侧）。,炔烃的硼氢化氧化反应,炔烃与硼烷发生硼氢化氧化反应可生成醇、醛或酮。,3、异构化反应,烃基硼烷在常温下很稳定，当温度升高时会发生异构化，即硼活性基团移位到碳链的一端，生成新的硼烷，由新的硼烷进一步反应可得到新的化合物。,4、硼烷的羰基化,有机硼烷在合成中最有用的反应之一是与CO发生一个、两个或三个有机基团由硼原子到配位CO碳原子的迁移反应。在相应条件下能直接生成伯、仲、叔醇及醛、酮。这相当于在CB键之间插入一个羰基，导致新CC键的生成，故称为羰基化反应。,硼烷的羰基化-氧化反应,三、有机硼烷在合成上的应用,基于烷基硼烷的质子化、氧化、异构化、羰基化等反应，通过有机硼烷可以合成烯烃、醇、醛、酮等化合物，并且反应具有高度的立体选择性。如,有机硼烷的应用例,*IPC2BH可以用-蒎烯和NaBH4在0时与三氟化硼反应而得, 硼氢从立体障碍较小的一面加到蒎烯的双键上成为IPC2BH, (+)-蒎烯(D, 47.6)生成(-)-IPC2BH(D, -37.1), 而(-)-蒎烯生成(+)-IPC2BH; (-)-IPC2BH具有(1R, 2R,3R,5S)构型, 要合成高光学纯度的(-)-IPC2BH, 可以用15%过量的-蒎烯与硼烷在0下THF中反应3天, 利用非对映异构体的溶解度不同, 可得到100%ee的IPC2BH;由于烯烃与硼烷反应很难停留到单硼烷阶段, IPCBH2不能用直接的方法而需要通过间接的方法来获得, 可用IPC2BH与0.5N的TMED生成2IPCBH2.TMED, 光学纯度可达100%, 2IPCBH2.TMED在THF中与BF3.OEt2反应, 不溶解的2BF3.TMED从反应混合物中析出可得到游离的IPCBH2。,*由于IPC2BH具有较大的空间阻碍, 与烯烃的反应速度慢, 光学纯度低(14-22%), 而IPCBH2位阻小, 活性高, 可以平和地与各种三取代环烯、非环烯和反式烯烃反应, 产物的光学纯度为50-100%。,*IPC2BH（二异松莰基硼烷）有机合成中的应用,*四 新有机硼试剂,新试剂良好的区域选择性,四 有机硼试剂进行的立体选择性反应,3.2 有机硅化合物在有机合成中的应用,近几十年来，有机硅化学有了迅速的发展。有机硅化合物具有许多特殊的反应性能，并能在控制反应的立体选择和区域选择方面起重要作用，因而在有机合成中得到了应用。它在合成中的最初应用是作为保护基，随后，其在合成中的应用越来越广泛，发展极其迅速，因而受到了有机合成化学家和工业生产者的重视。,已知有机硅化合物的反应性，取决于官能团对硅的位置。当官能团X与硅原子直接相连时（SIX），显示卤素的性能，可用作反应试剂和催化剂；X位于碳原子（ ）上时，形成碳负离子的稳定结构，具备碳负离子的反应性能，碳负离子在合成中有相当多的应用，所以是一类重要的中间体；X位于碳原子( )时，受到SiC键离子性的影响很不稳定，一般伴随SiC裂解，形成烯烃。若位于位时，X的影响很小，对热稳定，一般用作碳官能团硅烷而获得工业方面应用。因而用作合成试剂的主要是:、 及 类化合物。,一、烯醇硅醚(Silyl enol ethers)在有机合成上的应用,有机硅试剂最初作为醇的保护用于有机合成中, 随着有机硅化学的发展, 有机硅化物作为合成试剂及中间体的研究受到了普遍重视, 如烯醇硅醚, 三甲基碘硅烷, 均具有多种反应性能的试剂, 可发生多种反应, 合成多类化合物。 Org Reaction, 1990, 38: 1-224. Sillicon Reagents for Org Syn. 1983, 评论Me3SiI的应用。 烯醇硅醚是一类具有高度活性和多种反应性能的合成试剂, 该类试剂不仅能发生多种类型的反应, 最关键的是这些反应均具有良好的区域选择性。,（一）烯醇硅醚的制备,1、使用TMSCl/Et3N/DMT体系制备 在Et3N/DMT（二甲基甲酰胺）体系中，醛、酮与三甲基氯硅烷（TMSCl）反应生成烯醇三甲基硅醚。用叔丁基二甲基硅醚也可制得相应的烯醇硅醚。如果酮是不对称酮，则主要生成热力学控制的产物（取代基较多的更为稳定的烯烃）。,2、使用强碱/TMSCl体系制备,用非亲核性的强碱与酮作用，生成相应烯醇负离子并以TMSCl俘获它，是制备烯醇硅醚的又一方法。常用的非亲核性碱是六甲基二硅氨钠 (Me3Si)2NNa和二异丙基胺锂 (i-Pr)2NLi,简称LDA。如果酮是不对称酮，则主要生成动力学控制产物（取代基较少的烯烃）。,3、金属还原法,金属还原法也是制备某些烯醇硅醚的方法之一。如：,二、烯醇硅醚的重要合成反应,1、 与醛酮的反应（属于控制性反应） 不同醛酮之间的交叉羟醛缩合反应本应是一种极有合成价值的反应，但往往因发生自身缩合及多缩合产物，从而限制了它的实际应用。1974年，Mukaiyama报道了在Lewis酸催化下，烯醇硅醚与醛酮化合物的亲电反应。反应有利于生成一般不易得到的交叉羟醛缩合产物，并有很好的区域选择性，大多情况下，反应在烯醇硅醚的位。反应先将某一酮制成三甲基硅烯醇醚，再与另一分子酮缩合，就可避免副反应的发生。这一点，类似于醛、酮经过烯胺的烃基化反应。如：,烯醇硅醚与醛酮的反应及机理,反应机理,羰基化合物活性,与烯醇硅醚反应的羰基化合物的活性次序为：醛酮酯。如：,2、与，不饱和酮的1，4加成,在TiCl4的作用下，三甲基烯醇醚与，不饱和酮发生加成，生成1，5二羰基化合物。如：,3、与卤代烃、卤素反应,烯醇硅醚在路易斯酸TiCl4的存在下与叔卤代烃反应，可生成羟基酮。（类似于醛酮通过烯胺的烃基化反应）如：若是伯卤代烃，须先将烯醇硅醚转化为烯醇负离子，才能顺利地在位上烷基化。如：,4、 烯醇硅醚作为双烯体发生Diels-Alder反应,作为Diels-Alder反应的双烯体的是1，3共轭二烯，烯醇硅醚分子中三甲基硅基的供电性有利于双烯体发生Diels-Alder反应。如：,二、硅叶立德在合成上的应用,Wittig反应是羰基烯化的重要方法，已在有机合成中得到广泛应用。如何制备具有反应性的磷叶立德是进行该反应的关键步骤。随着对磷叶立德的深入研究，启发人们去控索其他杂原子与它类似的反应活性，这些杂原子包括硫、胂、硒、锡、硅等，从而大大扩展了Wittig反应所涉及的范畴。其中较为著名的有硅类似物的反应Peterson反应。（在3.3部分介绍）,3.3 有机磷试剂在精细有机合成中的应用,一、概述 元素磷为第三周期第五主族元素，电子结构为1S22S22P63S23P3。其外层电子有三个未成对的P电子和5个空的d电子轨道。并且从3S轨道激发到3d轨道的活化能较小。3d空轨道很容易参与形成杂化轨道，因此磷原子可以形成16个键，从而将磷化合物区分为至六配位化合物。 在不同的配位磷化合物中，目前主要是三配位、四配位、五配位的化合物，特别是三配位、四配位化合物在合成中有着广泛应用。 目前使用的有机磷试剂主要包括以下几种：,有机磷试剂,1、三配位烯化合物，它在磷化学中占有重要地位，作为试剂有广泛应用。主要包括膦及亚磷酸衍生物两类。通式为X3P，X可为烷基、芳基、烷氧基、芳氧基、卤素、烷硫基、氨基等。 2、四配位磷化合物 主要包括鏻盐、磷叶立德、亚胺基磷烷、膦酸酯、次膦酸酯，还包括磷酸酯及其硫代类似物，其中磷叶德试剂最为重要。 3、五配位磷化合物 磷烷（PH5，最高价磷的化合物），在合成上通过热解或光解，得到合成上有用的产物，因而在合成上具有重要意义。,二、Wittig反应羰基烯化反应,磷叶立德与羰基化合物反应合成烯烃，这是众所周知的Wittig反应（1954年发现该反应）。 由于反应条件温和，产率较高，因此得到广泛应用。Wittig反应的优点是所生成的碳碳双键的位置是完全确定的，即双键出现在原来羰基的位置，可以制得能量上不利的环外双键。,1、磷叶立德（phosphorous ylied）,磷叶立德是碳负离子的内鏻盐，结构为 R3P+CR1R2，特征是含有一个半极性键。由于磷原子具有低能量的3d空轨道，而-碳上又具有孤电子的P轨道，因此可产生d-P共轭，分散-碳上负电荷，使分子趋于稳定，因此可用R3PCR1R2表示。内磷盐与磷碳双键两种结构之间存在下列互变异构：,2、磷叶立德的制备方法,最常用的方法是采用三苯基膦和卤代烷反应（盐法）制备鏻盐，鏻盐与适当碱作用得磷叶立德。即： 机理： Ylide(内翁盐) Ylene(膦烯),反应的说明,关于这一反应的说明：（1）、作为反应原料之一的叔膦（R3P）通常是三苯基磷。（2）、另一原料卤代烃通常是伯、仲卤代烃（不能用叔卤代烃），也可以是烯丙基卤、卤代酯、卤代腈、卤代酮。（3）、在第二步反应加碱脱HX时，碱的选择取决于内鏻盐的结构。若R1、R2是吸电子基，会使碳负离子稳定化。即内鏻 盐的酸性增强，此时，选择较弱的碱即可除去HX，否则需较强的碱。,（4）此法制得的磷叶立德分为： 稳定的磷叶立德： R为吸电子基，如羧基、酰基、酯基、氢基等；如： 半稳定的磷叶立德： R为烯基、炔基、芳基；如： 活泼的磷叶立德： R为推电子基，如烷基、环烷基。如：,3、 磷叶立德与羰基化合物的反应Wittig反应,磷叶立德与醛酮发生亲核加成反应，使羰基所在位置烯基化，这就是著名的Wittig反应。 反应通式表示为：,（1）Wittig反应的反应机理,Wittig反应实际上是磷叶立德对羰基化合物的亲核加成反应，先形成内鏻盐，继而闭环形成四元中间体，最终顺式消除形成烯烃。（反应机理的证实：见P115）,（2）Wittig反应的立体化学,Wittig反应的立体化学是指磷叶立德与醛反应生成烯烃时所得烯烃是Z型还是E型结构问题。,一般来说:稳定化的内翁盐,产物以反式为主,非稳定化的内翁盐,产物以顺式为,（3）不同Witting试剂的反应活性,Witting 试剂的反应活性由内翁盐碳原子上的取代基所决定, 如果取代基对碳负离子的性质没有影响, 则膦烯有显著的亲核性, 在水中不稳定, 在低温下能够与羰基发生反应; 如果带有吸电子取代基时, 则内翁盐碳原子上的负电荷将发生离域, 在水中是稳定的, 但随着负电荷的离域, 碳原子的亲核性必然降低。对下列物质活性,R-CHO + + + RRCO + + H2O, O2 + + ,4、 Wittig反应的优缺点,Wittig反应具有能够将双键引入确定位置、与，-不饱和醛、酮只发生1，2-加成以及立体选择性好等优点，但是它的缺点也是非常突出的： （1） 磷叶立德的制备需要较昂贵的叔膦作原料，成本较高。 （2） Wittig反应结束后，产物烯烃与氧化膦不易分离，提纯较难。 （3） 有些磷叶立德易与水、空气、碱等反应，稳定性差，不易操作。 （4） 从绿色化学的角度看，Wittig反应虽然产率较高，但原子利用率较低。,三、 Wittig反应的改进Wittig-Horner反应,由于Wittig反应具有较为突出的缺点，自问世以来，先后有人对它做了多种改进，其中以Horner影响最大。1958年，Horner首先报道了-位有吸电子基的膦酸酯与醇钠作用所生成的碳负离子（1），它具有与磷叶立德相似的性质，当它与羰基化合物反应时高产率地生成烯烃（2）和磷酸盐（3）。此反应通常称为Wittig-Horner反应。,在（1）中，P=O键能使碳负离子稳定化，有利于反应进行。 与Wittig反应相比Wittig-Horner反应的优点是： (1)、膦酸酯极易制备； (2)、膦酸酯碳负离子（1）的亲核性比相应磷叶立德强，因此膦酸酯碳负离子在温和条件下即可与多种醛、酮反应； 亲核性增强 (3)、反应生成的磷酸盐（3）易溶于水，使之易从反应混合物中迅速分离； (4)、 Wittig-Horner反应的副反应比Wittig反应的少。,比较下面的反应,一般说来, 被羰基稳定化的内翁盐, 与醛的反应较快, 效果较好, 而与酮反应效果较差甚至不反应。此时采用Wittig-Horner反应可取得较好的效果.,四、 Peterson反应（硅叶立德的应用）,用三甲基硅基负离子代替Witting反应的磷内翁盐(Peterson反应), 这些硅基的碳负离子与羰基加成后, 易被碱消去得到烯烃, 得到的副产物是挥发性的硅醇。,Peterson反应的优点,Peterson反应的优点: 不易受立体阻碍的影响。,*五、硫叶立德,早在30年代, 锍叶立德就为人们所知, 但在合成上的应用只是在60年代才开始, 由于他们是亲核性的亚烷基转移试剂, 能与很多缺电子试剂反应生成环氧或环丙烷衍生物, 使得锍叶立德或氧锍叶立德, 尤其是二甲基亚甲基锍叶立德I及二甲基亚甲基氧锍叶立德II成为有机合成中的重要中间体。锍叶立德 氧锍叶立德 I II,硫叶立德的制备,硫甲醚与伯卤代烷、烯丙基卤、苄卤或-卤代羰基化合物在以丙酮、苯、乙氰、CH2Cl2、CH3NO2等为溶剂直接烃化, 得到锍盐, 后在强碱的作用下得到叶立德。,硫叶立得德的反应,A 磷叶立德与羰基反应生成烯, 而硫叶立德或氧硫叶立德与羰基反应生成环氧化合物, 其过程经历羰基加成、分子内氧的亲核取代反应, 不涉及四中心的消除反应。,B 两类叶立德的反应差别之一,-不饱和羰基化合物与硫叶