DC-CIK肿瘤生物细胞免疫治疗.doc

DC-CIK肿瘤生物细胞免疫治疗肿瘤生物（细胞免疫）治疗介绍原理：免疫系统是人体的防御体系，一方面发挥着清除细菌、病毒、外来异物的功能，另一方面消除体内衰老细胞以及发生突变的细胞(有的突变细胞会变成癌细胞)。机体免疫系统和癌细胞相互作用的结果决定了肿瘤的最终演变。对于健康人来说，其免疫系统的强大足以及时清除突变的癌细胞。但对于癌症病人来说，普遍存在免疫系统低下，不能有效地识别、杀灭肿瘤细胞;另一方面，肿瘤细胞大量增殖，会进一步抑制患者的免疫功能，而且，肿瘤细胞有多种机制来逃脱免疫细胞的识别与杀伤。肿瘤的免疫治疗就是借助分子生物学技术和细胞工程技术，提高肿瘤的免疫原性，给机体补充足够数量的功能正常的免疫细胞和相关分子，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，提高肿瘤对机体抗肿瘤免疫效应的敏感性，在体内、外诱导肿瘤特异性和非特异性效应细胞和分子，达到最终清除肿瘤的目的。 肿瘤生物治疗，其作用不是杀死了全部肿瘤细胞，而是由于当肿瘤细胞负荷明显降低时，机体的免疫功能恢复后，通过清除了微小残留病灶或明显抑制了残留肿瘤细胞增殖的方式来达到治疗肿瘤的目的。肿瘤免疫治疗正是通过人为的干预，来调动机体自身的免疫系统，对癌细胞进行杀灭和抑制其增殖。实验及临床均提示机体的免疫系统具有清除肿瘤的作用，在原发性肿瘤手术切除或经氩氦刀等微创手术消融掉局部肿瘤后，用免疫疗法能杀灭剩余的肿瘤细胞，消除复发、转移的因素，增大治愈的可能性，延长生存时间，提高生活质量。目前肿瘤的生物治疗已被视为继手术、放疗、化疗之后的第四种治疗方法。生物疗法包括细胞因子治疗、免疫细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗和抗体治疗等。特点：肿瘤生物治疗是指通过应用各种生物制剂和手段，调节和增强机体自身免疫力和抗癌 能力，达到抑制和杀灭癌细胞的一种新型癌症治疗方法。生物治疗可大大减少肿瘤复发的机会，有效抑制癌症的复发和转移，是目前唯一一种有望彻底消灭癌细胞的治疗手段。随着生物科学基础研究的深入，尤其是生物技术的不断发展，生物治疗的研究和开发不断获得新的突破，现已成为继手术、放疗、化疗后最有发展前途的一种治疗肿瘤的重要手段。肿瘤生物治疗的优点：（1）应用范围广，几乎可以应用于所有肿瘤患者。（2）对原发肿瘤、转移灶均有明显疗效。（3）对于手术后残存肿瘤细胞的清除，预防肿瘤的复发，有着比放、化疗更明显的作用。（4）副作用小，目前仅发现有发烧和类似感冒的副作用。（5）不损伤正常组织，并能提高机体免疫力和改善身体状况的作用。 生物治疗具有无创伤、无痛苦、安全无副作用等特点，是未来肿瘤治疗的重要发展方向。既有特异性又有非特异性抗肿瘤作用适应症广延长生存期 抗复发性强安全性高（副作用低，几乎没有）合适的费用适应症：适用于各种不同病程阶段肿瘤的治疗（细胞淋巴癌/瘤除外） 呼吸系统：肺癌（小细胞肺癌、鳞癌、腺癌）等消化系统：肝癌、胃癌、肠癌等 泌尿系统：肾癌、肾上腺癌及其转移癌等 血液系统：急慢性白血病、淋巴瘤（除T细胞淋巴瘤）及其转移癌等 其他肿瘤：恶性黑色素瘤、鼻咽癌、乳腺癌、宫颈癌、前列腺 癌、舌癌等适合免疫治疗的人群：（1） 除个别对儿童复发的肿瘤外，患者年龄大于16岁（2） 能够进行采集外周血60-80ml的肿瘤患者（3） 卡氏评分在60以上（4） 预计生存期大于三个月（5） 放疗结束一周、化疗结束两周（个体病例具体分析）（6） 如若可以接受手术或胸腹水内获得一定数量的肿瘤组织或肿瘤细胞的患者可以制备肿瘤疫苗进行治疗治疗过程中出现下列情况应停止治疗的人群（1）病情恶化（2）无法耐受的副作用（3）患者要求停止治疗禁忌症（以下情况慎用或遵医嘱）：1正在使用免疫抑制药物，或器官移植后长期使用免疫抑制剂的患者；2正在接受化疗、放疗患者，不能与化疗、放疗同时应用，一般要求间隔2周或以上；3严重肝、肾功能异常者；4严重凝血功能异常者；5近期内有活动性出血史者；6严重感染未控制或高热患者；7严重的心脑血管疾病、糖尿病患者；8. 严重自身免疫性疾病患者；9. 孕妇或哺乳期妇女；10顽固性或持续性癫痫患者；11. RH阴性患者（自体血可用）。禁忌症：1.细胞淋巴癌/瘤患者；2. HIV阳性患者；3. 严重过敏体质者，尤其对IL-2过敏患者。DC-CIK细胞免疫治疗介绍DC（Dendritic Cell）细胞，即树突状细胞，是正常人体内存在的一种具有强大的抗原提呈功能的一类特殊的细胞，能够直接摄取、加工和呈递抗原，刺激体内的初始型T细胞活化，是机体免疫应答的“启动者”。 通俗讲，DC相当于信使，将抗原信息传递给可以发挥免疫效应和杀伤功能的效应者即T细胞。CIK（cytokines -induced killer cell）细胞，即细胞因子诱导的杀伤细胞，是将人体外周血单个核细胞（PBMC）在体外模拟人体内环境，用多种细胞因子（如CD3McAb、IL-2、IFN-、IL-1等）共同培养增殖后获得的一群异质细胞。 其中CD3+ CD56+双阳性细胞是CIK细胞群体中主要的效应细胞 CIK细胞兼具有T细胞强大的抗瘤活性和NK细胞的非MHC限制性的广谱杀瘤、抗病毒活性 CIK又被称为具有NK细胞作用的T淋巴细胞 CIK细胞分泌的细胞因子能有效激活机体的免疫系统，提高病人自身抗肿瘤和抗病毒的能力临床常规治疗方法比较治疗种类特 点手术1.局部快速切除肿瘤组织，见效快；2.容易遗漏微小病灶或转移病灶。放疗1.局部减少肿瘤负荷，对敏感的肿瘤见效快；2. 不敏感肿瘤疗效欠缺，容易出现放射性损伤、骨髓抑制。化疗1.全身减轻肿瘤负荷，见效快；2.副作用大，出现脱发、呕吐等，造成免疫系统损伤。DC-CIK治疗1. 清除微小病灶和残余肿瘤细胞；2.增强机体免疫功能；3.增强放、化疗的敏感性；4.无明显毒副作用。DC-CIK细胞免疫治疗的定位：治疗时机与方案联合治疗的效果早期肿瘤精准杀灭肿瘤细胞，提高临床治愈成功率。术后联合DC-CIK治疗快速恢复手术创伤，清除术后残余肿瘤细胞，防止转移和复发。放疗联合DC-CIK疗法增强放疗敏感性，减少放疗的毒副作用，防止转移和复发。化疗联合DC-CIK治疗提高化疗敏感性，减少化疗的毒副作用，抵抗化疗药物的免疫抑制作用，防止转移和复发。放、化疗无效时提高机体免疫力，控制肿瘤增长，预防肿瘤的转移和复发。晚期患者延长生存时间，提高生命质量，实现长期“带瘤生存”。DC-CIK细胞免疫治疗常规推荐疗程细胞免疫治疗常规治疗方法特 点治疗功效益处说明3次DC细胞回输 / 疗程1.抗肿瘤细胞特异性高2.高效3.诱导免疫记忆4.无放、化疗副作用1.适用于微小残留病灶（术后、放疗或化疗后)及转移肿瘤细胞的清除2.具有预防肿瘤复发与转移的功效3.良好的治疗顺应性、改善患者生活质量按省级有关部门收费标准3次CIK细胞回输 / 疗程1.可以快速大量地体外扩增2.适用于术后微小残留 收 2.杀瘤谱广: CIK细胞没有T淋巴细胞杀伤时的MHC限制性，对于多种肿瘤细胞均表现出强大的杀伤活性3.对多重耐药肿瘤细胞也具杀伤活性4.无放、化疗毒副作用1.适用于术后微小残留病灶和转移肿瘤细胞的清除2.与放疗和化疗联合使用，控制肿瘤的生长3.对常规治疗无效的中、晚期肿瘤患者，尤其是伴胸腹水患者4.良好的治疗顺应性、改善患者生活质量注解：采血：采集患者外周血50-100ml，分离出单个核细胞（1） 中心临床医生填写细胞治疗申请单和治疗知情同意书，并由患者或患者家属 签字同意（并近三天内禁油腻食物）（2） 请附患者病历摘要（3） 请带以上3天的血常规检查报告（4） 采血时2小时内酌情口服盐水或生理盐水回输：（1）病人采血后9天回输DC一次，14-17天DC-CIK共同回输。（2）病人于采血后14-16天CIK第一次回输，共回输3次。细胞回输数量：DC细胞大于1X106，CIK细胞回输数量大于1X109 回输时的治疗处理：（1）护士应与实验员核对科室、病人姓名、住院号、床号、细胞数量等。细胞回输前均严格检查细胞混悬液是否有絮状物和浑浊，上、下轻轻倒转输液袋3次，以充分混匀，再按输血常规操作静脉滴注。回输是执行无菌操作原则，护士在免疫细胞输入的全程中应陪伴，期间必要时进行心电监护。为防止免疫细胞堵管或粘附管壁，输注过程应轻弹输血管道保持输注通畅；（2）免疫细胞为血液制品，用输血器输注；输注前15分钟缓慢滴注（2030滴/分钟) ， 观察患者确无反应后再以60滴/分钟滴入，要求3060分钟滴完；（3）回输中、回输后注意评估患者穿刺点有无药外渗、有无寒颤、发热、心慌、胸闷、 气急、食欲不振、疲乏无力、恶心、呕吐、全身疼痛、腹泻等现象发生；因回输速度加快应设专人护理。（4）对出现寒颤的病人给予保暖，遵医嘱肌肉注射异丙嗪25mg等处理后症状消失，发热病根据发热的程度给予物理降温或遵医嘱药物降温。患者体温升高通常在输注后48小时内发生，持续28小时，体温在38以下不需要特殊处理嘱患者多饮水即可，超过38.5，给予温水擦浴等方式降温至体温正常，必要时应用苯海拉明20mg肌肉注射或非那根12.5mg肌肉注射。DC治疗中，体温如39（包括39），及时汇报医生遵医嘱进行处理。临床疗效评估：生物细胞免疫治疗疗效评估1. 评估时点：DC-CIK治疗前一次，治疗后1个月、3个月、6个月、1年、以后每年复查一次，如连续进行数个疗程治疗则依此类推。2.评估指标（1）DTH反应：阴性或者阳性（如有肿瘤抗原时）；肿瘤特异性CTL测试：阴性或者阳性（可用四聚体试剂测试）；（2）细胞因子：IL-2、IL-12、IFN-、TGF-、IL-10等；（3）T细胞亚群测定：NK细胞、/T细胞、NKT细胞（4）生活质量：采用Karnofsky评分标准，提高20分以上为显效；提高10-20分为有效；提高10分以下至下降10分以内为稳定；下降10分以上为恶化。（5）血清学肿瘤标志物。（6）客观评价指标：参考实体肿瘤疗效评估标准（REIST1.1版标准）。安全性强：目前该方案已在各种肿瘤病人中应用，临床证实安全，无明显毒副作用。各种肿瘤治疗原则（草案）癌症临床分期治疗原则（草案）肝癌TNM分期期：T1NoMo期：T2NoMoa期：T3NoMob期：T1NoMo，T2N1Mo，T3N1Moa期：T4，任何N，Mob期：T1-4No或N1，M1肝癌治疗的新技术方法较多，1.肝动脉栓塞化疗(TACE)2.经皮肝穿刺无水酒精瘤体注射(PEI)3.射频消融(RFA)4.超声聚焦治疗5.肝移植6.手术切除仍是根治肝癌的主要方法7.生物细胞免疫治疗是肝癌新的综合治疗方法，推荐与化疗交替一起治疗，或常规化放疗结束后一周给予2-3个疗程的DC-CIK治疗胃癌TNM分期0期：TisNoMoa期：T1NoMob期：T1N1Mo；T2a/b N1Mo期：T1N2Mo；T2a/b N1Mo，T3NoMoa期：T2a/b N2Mo；T3N1Mo；T4NoMob期：T3N2Mo期：T4，N1-3Mo；T1-3N3Mo；任何T任何N1M手术治疗是胃癌的主要治疗手段，综合治疗能提高癌症患者的生存率1.早期胃癌如已有淋巴转移，则须辅以化疗2.对临床估计为期进展的胃癌，在条件许可的情况下，争取做术前化疗，并加上1-2个疗程生物免疫治疗(DC-CIK)，或单独使用1-2个疗程生物免疫治疗(DC-CIK)。3.所有进展胃癌术后除部份无高危因素的T0NoMo患者，均应做辅助化疗，如条件许可，可对以做根治切除的，期胃癌施以术中放疗。在做辅助化疗时，可加入生物免疫治疗(DC-CIK)，与化疗交替一起使用。肺癌TNM分期0期：TisNoMo期：T1NoMo，T2NoMo期：T1N1Mo，T2N1Moa期：T1N2Mo；T2N2Mo；T3N0-2Mo；b期：任何T，N3，Mo；T4N0-2Mo期：任何T，任何N，M1小细胞肺癌局限型广泛型1.完全切除的Ia期肺癌，无须辅助化疗或辅助治疗，仅加入2-3个疗程的生物免疫治疗，Ia期推为辅助化疗与生物免疫治疗一起使用。 2.完全性切除的N期肺癌，除了临床实验之外，无须辅助放疗，推荐辅助化疗与生物免疫治疗一起使用。3.完全性切除的侵犯胸壁期肺癌，除了临床实验之外，推荐辅助化疗与生物免疫治疗一起交替使用，无须辅助放疗。4.切缘阳性的手术为不完全切除，如果再次手术能切除干净的，应考虑再次手术切除，以使手术不完全切除变为完全性切除，否则给予放疗治疗，在放疗结束后，辅助生物免疫治疗使用2-3疗程。5.可行化疗的病例，治疗期间应随时评价手术切除的可能性，并原则上，辅助生物免疫治疗一起使用。6.对于肺上沟瘤，如果术前评为可切除的病例，首选治疗方法为同期化放疗后的手术切除；如果术前评价为不可切除的病例，首选治疗方式为同时性的化放疗，2-3周期化疗和40Gy放疗后重新进行手术切除性的评价，如果可切除病例则进行手术切除，如果不可切除则继续放化疗，在治疗期间，推荐与生物免疫治疗一起使用。7.可切除的N2局部晚期NSCLC，目前建议的治疗模式为新辅助化疗+手术切除或手术切除+辅助化疗，标准术式为肺叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术，条件许可时，生物免疫治疗中的回输细胞悬浮液在手术中局部淋巴结部位注射，效果更佳。 8.完全性切除后的局部晚期NSCLC，推荐第三代含铂方案的术后辅助化疗(辅助化疗建议以四个周期为宜) ，与生物免疫治疗一起交替使用。9.不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗，化放疗后，进行2-3疗程的生物免疫治疗。10.如采用诱导化疗2-3周期出现分期下调，病变转化为技术上可切除的，建议手术治疗，术后进行2-3疗程的生物免疫治疗。11.如果T4是由卫星结节所决定的，此类肺癌的首选治疗为手术切除，也可以选择新辅助化疗模式如为完全切除，建议术后辅助化疗，化疗以后进行2-3疗程的生物免疫治疗。12.如多次胸腔积液检查阳性，则不能定为T4，按TNM分期治疗，如为完全性切除，建议术后辅助化疗，化疗以后进行2-3疗程的生物免疫治疗。13.伴有单一脑或肾上腺转移灶而肺部病变为可切除的非小细胞肺癌，脑部或肾上腺病变可手术切除或采用立体定向放射治疗，胸部原发病变则按分期治疗原则进行，化放疗以后进行2-3疗程的生物免疫治疗。 14.孤立转移灶可考虑手术切除或照射，化放疗以后进行2-3疗程的生物免疫治疗。15.小细胞肺癌以化疗和放疗为主，对化疗后病变局限的，才酌情考虑手术治疗，此种肿瘤对生物免疫治疗敏感。化疗以后进行2-3疗程的生物免疫治疗。结直肠癌Dukes分期A期：肿瘤侵犯黏膜，黏膜下层，部分肌层，未有淋巴转移B期：穿透肌层，浆膜，未有淋巴结转移C期：已有区域淋巴结转移D期：已有远处转移结直肠癌的治疗是以外科根治手术为主，放疗、化疗为辅的综合治疗。1.Dukes A期者不考虑术后化疗，仅以3-4个疗程生物免疫治疗为主。2.Dukes B期合并有预后不良因素应考虑术后化疗，并与生物免疫治疗一起交替使用。3.Dukes C期患者应常规术后辅助化疗，广泛转移者应以化疗为主，并与生物免疫治疗一起交替使用。腺腺癌TNM分期0期：TisNoMoIa期：T1NoMoIb期：T2NoMoa期：T3NoMob期：T1N1Mo；T2N1Mo；T3N1Mo期：T4，任何N，Mo期：任何T，任何N，M1胰腺癌早期发现困难，手术切除率低，并发症多，但手术切除仍是目前最佳的治疗手段；1.手术中肝动脉插管，如剖腹探查发现胰头癌因侵犯大血管或己发生肝转移而不能切除者，可将胃十二指肠动脉解剖游离，自该动脉向肝和胰头方向分别插一根动脉化疗导管，以备术后进行区域性化疗。2.同时生物免疫治疗与化疗交替一起。恶性淋巴瘤0期：淋巴细胞增多，外周血细胞15xl0/L骨髓中淋巴细胞40%期：0期伴肿大淋巴结期：0-期伴肝肿大和/或脾脏肿大期：0-期伴Hb110g/L或红细胞比容0.33期：0-伴血小板100x109/L以化疗为主的综合治疗是恶性淋巳瘤的主要治疗模式，再辅助免疫治疗3-4疗程(以化疗结束以后进行)在免疫治疗时，应根据淋巴瘤的细胞类型选择不同的免疫细胞进行治疗鼻咽癌TNM分期期：T3NoMo期：T2No-1Mo；T02N1Mo期：T3No-2Mo；T03N2Moa期：T4No-3Mo；T04N3Mob期：任何T，任何N，M1鼻咽癌患者大部分病理类型为低分化鳞癌，对放射线敏感，放疗为其首选的治疗方法，再辅以生物免疫治疗。1. I，期患者单纯放射治疗，再辅以生物免疫治疗 (放疗结束以后再进行)。2. ，IV期患者采用放疗加化疗综合治疗，再辅以生物免疫治疗(化放疗结束以后再进行)。 3.任何T，任何N，M1患者，采用化疗+姑息放疗；再辅以生物免疫治疗(化放疗结束以后再进行)。 4.放疗后残留或复发病例可行手术挽救性治疗；术前、后进行生物免疫治疗。 5.对中晚期患者或治疗失败的鼻咽癌，可在放化疗同时配合抗体药物治疗Cetuximab(爱必妥) ，再辅以生物免疫治疗(放疗结束以后再进行)。口腔癌TNM分期0期：TisNoMo期：T1NoMo期：T2N0Mo期：T3N0Mo；T1N1Mo；T3N0-2Mo；T2N1Mo；T3Na期：T4N0Mo；T4N1Mo；任何T，N2，b期：T4N0Mo；T4N1Mo；任何T，N2，c期：任何T，任何N，M11.早期口腔癌可进行单纯手术治疗或单纯放射治疗，再辅以生物免疫治疗(手术、放疗结束以后再进行)。2.对晚期口腔癌而言，提倡术前放化疗手术术后放疗和/或化疗中药，心理治疗，术前可进行l个疗程生物免疫治疗，术后与化疗一起交替使用生物免疫治疗。喉癌TNM分期0期：TisNoMo期：T1NoMo期：T2N0Mo期：T13N1Mo；T3N0Mo；期：T4N0Mo；T4N1Mo；T14N0M1；1.原发灶：T1，T2病变可采用单纯手术或单纯放疗，在手术和放疗以后进行3-4疗程的生物免疫治疗。2.T3，T4病变可考虑术后放疗，尤其对病理分化差，切缘阳性或可疑病例，应加术后放疗；T3，T4患者采用化疗+手术后放疗的综合治疗方案，化疗方案使用DDP为基础配合同步化疗或新辅助化疗，必要时配合辅助化疗颈部：N23病变可考虑术后放疗，化放疗结束后，再辅以生物免疫治疗(以3-4疗程/1年内为主)。食管癌TNM分期0期：TisNoMo期：T1NoMoa期：T2NoMo；T3NoMob期：T1N1Mo；T2N1Mo；期：T3N1Mo；T4；任何N，Moa期：任何T，任何N，M1ab期：任何T，任何N，M1b食管癌的首选治疗是手术治疗，放疗和化疗的结合可以提高手术切除率，加强局部控制和消灭微小转移灶，以提高存活率。再辅以生物免疫治疗(以3-4疗程/1年内为主)。乳腺癌TNM分期0期：TisNoMo期：T1NoMoa期：T0N1Mo；T1N1Mo；T2NoMob期：T2N1Mo；T3N0Mo；a期：T0N2Mo；T1N2Mo；T2N2Mo；T3N1Mo；T3N2Mob期：T4；任何N，Mo；任何T，N3Mo期：任何T，任何N，M31.对乳腺原位癌及，期和部分期乳腺癌，手术是其主要的治疗手段，术前可进行1个疗程生物免疫治疗，术后再进行3-4疗程生物免疫治疗。2.对于晚期乳腺癌，手术处于辅助治疗的地位；大部分期及部分期特别是有保乳考虑的乳腺癌患者，适合行术前新辅助化疗，再在术前进行l疗程生物免疫治疗，术后再有3-4疗程的生物免疫治疗。宫颈癌0期原位癌期：严格局限于子宫颈a期：只限于间质浸润经测量的深度不超过5mm，宽度不超过7mma1期：测量的间质浸润深度不超过3mm，宽度不超过7mma2期：测量的间质浸润深度大于3mm，但不超过5 mm，宽度不超过7mmb期：临床病灶局限于宫颈或临床前期病灶大于期b1期：临床病灶不超过4mmb2期：临床病灶大于4mm期：肿瘤侵犯宫壁，但未达盆壁，阴道受侵未达下1/3a期：肿瘤侵及穹隆，但无明显宫旁侵润b期：有明显宫旁侵润期：癌瘤扩张达盆壁a期：肿瘤侵润未达盆壁，但累及阴道下1/3b期：癌侵润达盆壁，或肾孟积水，或无功能肾期：癌扩散超出真骨盆，或临床已侵犯膀胱黏膜或直肠黏膜a期：癌扩散到邻近器官b期：癌扩散到远处器官1.0期宫颈癌可行宫颈锥切术或环行电切除（LEEP）或全子宫切除术，术后进行3-4疗程生物免疫治疗。2.有生育要求的Ia1期宫颈癌可行宫颈锥切术或环行电切除，无生育要求者可施行全子宫切除术。术后进行3-4疗程生物免疫治疗。3.a2-a期宫颈癌行广泛性子宫切除术+盆腔 淋巴结清除术。术后进行3-4疗程生物免疫治疗。细胞免疫治疗的操作流程细胞采集前的评估与准备（一）对患者评估与准备1. 掌握患者心理特点。向患者及家属讲解治疗目的及基本的操作规程，让患者了解可能出现的副作用和需要配合的注意事项，使其有一定的预见性，减轻思想顾虑并签定治疗同意书。 2. 询问病史，评估生命体征，了解有无过敏史、心肺疾病史，检验肝肾功能、乙肝、梅毒及爱滋病抗体。3. 保证充足的睡眠，避免受凉，预防感冒。4. 饮食指导:（1）采集前3d宜进食清淡、