中药不良反应的药学特点与成因.doc

中药不良反应的药学特点与成因2012年全省药品经营企业质量管理员继续教育教材药品不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。卫生部和国家食品药品监督管理局于2004年颁布的药品不良反应报告和监测管理办法对其有明确的定义和说明。 中药不良反应是指中药在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。该有害反应与医疗事故、药品质量问题和用药不当引起的不良反应有区别，应予以分别对待。中药不良反应在临床上主要体现在副作用和毒性反应两方面，其中毒性反应会引起生理生化机能异常、病理改变和危及生命，应特别关注。中医中药在临床上应用了几千年，为人类健康做出了卓越的贡献。如何科学合理地发展我国中医药事业，是每个药物工作者的责任。随着人们对健康和生活质量的重视，中药已成为我国及全世界医药工业的新经济增长点和药用新资源。近年来，中药新剂型的开发、应用及多样化，中药材种植及环境的改变等问题带来了中药临床应用的诸多不稳定因素。例如：中药注射剂是新时代中医药科技创新的新产物，在临床上应用广泛，起效快，治疗效果好，在国民经济和中药产业中发挥重要的作用。但近几年有关中药注射剂安全性问题出现多起，中药用药安全问题已成为人们重要的关注点。 2001年6月美国食品和药品管理局宣布禁用含马兜铃酸的13种中药产品。国家食品药品监督管理局于2004年4月在第六期药品不良反应信息通报上明确指出含马兜铃酸中药的安全性问题，随后宣布取消含马兜铃酸的广防己和青木香等的药用标准。一直以来，对中药是否存在不良反应问题有许多看法，从“中药没有不良反应”到“中药不良反应”被扩大化均普遍存在。发生这种情况的主要原因之一是对中药不良反应概念的认识和理解不够。例如，一些人将误用中药、滥用中药和使用假冒伪劣中药所造成的有害反应认为是中药的不良反应；一些人将由中药产品质量问题引起的不良反应事件认为是中药不良反应；一些人认为中药毒性小或无毒性，没有副作用，不会产生不良反应等等。 上述观点的出现与中药临床应用的复杂性有关。目前临床使用的中药有中药饮片、中成药等多种中药制剂，组成上十分复杂，有单方药、复方药、含中药单体成分药品或由有效部位构成的药品等等。如此多的中药品种，如此复杂的药物构成体系增加了人们科学认识中药的难度，也造成了人们对中药不良反应的误解。例如，从中药质量方面看，原材料质量保障问题，中药质量监管是否到位等都会影响中药质量，由中药质量问题带来的不良反应事件混淆人们对中药不良反应的认识；从另一个角度看，中药质量标准起草过程中，原材料及制剂质量标准的评价体系、药效成分的确定合理与否，直接影响中药临床的使用效果，由此带来的不良反应事件更应引起人们足够的重视。从临床应用方面看，正常用法用量的不规范使用、病人的个体因素、中药造成的有害反应的发现与确认等问题一定程度上加大了对中药不良反应监测的难度。 随着我国中药产业的快速发展，日益频发的中药不良反应事件已经成为医药界和公众十分关注的问题。提高对现有中药的科学认识，了解中药不良反应产生的机制，研究中药不良反应产生的原因及防范措施，进而保证中药的用药安全是保障人民健康，提高人类生活质量的前提，也会使我国具有几千年悠久历史的中药得到进一步的发展，创造人类健康的新纪元。本文就中药不良反应的药学特点和成因进行初步解析。一、 中药不良反应现状与分类（一） 我国中药不良反应现状近年来，中药不良反应报告的数量和涉及的品种均有增多的趋势。有学者统计，在19801999年的20年里，“中国药学文摘”和“药物不良反应文献题录”报道的药物不良反应中，除去滥用、误用和中毒的病例报告，有关中药不良反应的个案报道有2732例，其中前10年约280例，涉及143个品种；后10年约2452例，涉及435个品种。从药物剂型统计上看，中药注射剂剂型出现不良反应的比例最高，约占总数的42%。国家药监局不良反应数据库收录的20012003年中药不良反应中，2001年涉及152个中药品种，2002年涉及320个中药品种，2003年涉及663个中药品种，其中中药注射剂的不良反应报告数占总数的77 .2% 。 另有学者对20002008年我国公开发行的主要药学学术期刊进行中药不良反应统计研究，发现20002003年，每年中药不良反应发生率较高，例数均在100例以上。之后，除2004年和2006年外，其他年份均在100例左右。国家食品药品监督管理局药品不良反应信息通报第一期至第三十四期报道的中药不良反应事件中，中药不良反应涉及很多中药品种，如，壮骨关节丸、痔血胶囊与肝损害，龙胆泻肝丸与肾损害等。中药注射剂出现的问题最多，涉及多种注射剂，如清开灵注射液，双黄连注射剂，葛根素注射液，穿琥宁注射剂，参麦注射剂，鱼腥草注射液，莪术油注射液，莲必治注射液和炎琥宁注射剂等。 国家食品药品监督管理局于2008年12月下达了关于加强中药注射剂生产管理、不良反应监测、召回和临床使用的通知，2009年一月又下达了开展中药注射剂安全性再评价的通知。由此可见，提高人们对中药不良反应的认识，探索中药不良反应产生的原因，完善中药检测及评价体系等十分重要。（二） 中药不良反应分类1中药不良反应的临床表现 中药不良反应在临床上主要表现在如下几个方面： （1）心血管（循环）系统的不良反应； （2）呼吸系统的不良反应； （3）消化系统的不良反应； （4）泌尿系统的不良反应； （5）神经系统的不良反应； （6）造血系统的不良反应； （7）变态反应性疾病； （8）药物依赖性及致癌、致畸； （9）其他方面的不良反应。2中药不良反应的病因学和病理学分类 中药不良反应从病因学分类上讲，主要是由药物剂量、中药配伍和药物依赖性引起的不良反应；从病理学分类上讲，主要是指功能性改变和器质性改变。 其中由药物剂量、中药配伍和药物依赖性引起的中药不良反应是认识和评价中药的基础。通常具有如下特点： （1）与药物剂量有关的中药不良反应由药物本身或其代谢物所引起，具有剂量依赖性和可预测性，其不良反应包括药物的副作用、毒性作用，以及继发反应、首剂效应、后遗作用等。 （2）与药物剂量无关的中药不良反应主要指药物变性和特异体质引起的不良反应，主要为变态反应，也称药物过敏反应。 （3）与中药配伍有关的中药不良反应是由发生配伍禁忌及中医药配伍发生相互作用等引起。二、 中药不良反应的药学特点 引起中药不良反应的原因有很多，主要体现在药学和临床使用两方面。 据国家食品药品监督管理局网站药品不良反应信息通报第一期至第三十四期报道统计，中药注射剂不良反应个案例数最多。其他重要的中药不良反应为马兜铃酸中药的问题，涉及的药材有关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防己、朱砂莲等，包括含上述药材的药物龙胆泻肝丸等。 除此之外，由土茯苓、白鲜皮、北豆根和拳参制备的克银丸；补骨脂、制首乌、灵芝、丹参、黄药子等制备的白蚀丸；含白鲜皮和苦参的痔血胶囊；含狗脊、淫羊霍、独活、骨碎补、续断、补骨脂、桑寄生、鸡血藤、熟地黄、木香、乳香、没药的壮骨关节丸；由蜜蜂巢制成的鼻炎宁制剂及中西药复方制剂维C银翘片均出现不同程度的不良反应事件。 很多文献对中药不良反应的起因进行分析，总结如下：药材及资源方面：涉及含有毒性成分的某些中药，如含生物碱或毒性蛋白质的中药等；中药饮片来源不规范，药材品种混杂等。制备工艺方面：药材炮制不当，制剂工艺不严格等。药物使用因素：药不对症，长期服用蓄积，剂型和给药途径改变造成使用不当等；药物间的相互作用，包括中药间和中药与西药间的相互作用等4,5。 上述四方面因素均与中药的药学研究有密切关系。药材与资源、制备工艺均属药学研究部分；药物临床使用及其相互作用的认识基础仍为药学性质的阐述，因此，中药不良反应产生的原因与中药基础研究有密切的关系：中药不良反应与中药中的毒性成分有关，特殊结构的中药成分应引起人们重视；中药不良反应与中药制剂剂型有关，注射剂剂型及改变给药途径的剂型应值得关注；中药不良反应与质量控制指标及评价体系有关，应完善和规范中药质量控制标准。（一）中药不良反应与毒性成分 中医药界对中药的毒性概念分广义上的毒性和狭义上的毒性两种。神农本草经把药物分为上中下三品，就是根据药物的无毒有毒来分类的，把攻病愈疾的药物称有毒，把久服补虚的药物看作无毒。毒也指药物的偏性，素问中“大毒治病，十去其六；常毒治病，十去其七；小毒治病，十去其八；无毒治病，十去其九”是药物“大毒”“常毒”“小毒”“无毒”分类最好的解释，现行药典在部分药物性味之下也标明“大毒”、“有毒”和“小毒”。因此，对中药毒性的认识应科学、客观。中药中的毒性成分涵盖面很广，其中生物碱、强心苷、毒性蛋白质及金属元素是其主要代表，广泛存在于植物药和动物药中。1 含马兜铃酸的中药与该类中药的不良反应 因关木通、广防己及其相关制剂引起肾衰竭的事件，引起国内外学者及公众极大的关注，英国、美国、澳大利亚及我国先后禁止和限制含有关木通、广防己等十多种中草药及中成药的进出口与使用。近年来，国内外研究证实马兜铃酸具有肾毒性，含马兜铃酸中药材的肾毒作用与其马兜铃酸含量和用药时间长短有一定关系。经过对大鼠的毒理实验和227例含马兜铃酸中药肾损害患者的临床观察，关木通和广防己提取物毒性作用靶器官是肾脏和泌尿系统，其中毒特点为慢性蓄积性，肾脏病理损害过程为急性肾功能损害肾小管功能损害肾小管间质纤维化。马兜铃酸也可通过血脑屏障在脑组织中蓄积。广防己引起的急性肾损害主要表现为急性肾小管坏死。药学研究、毒理学研究及毒代动力学研究阐明了关木通和广防己以及龙胆泻肝丸等毒性的作用机理。 马兜铃酸类物质主要存在于马兜铃科马兜铃属植物中，马兜铃属植物有350多种，在我国，含马兜铃酸的主要药材有关木通、马兜铃、青木香、寻骨风、广防己、朱砂莲、天仙藤、威灵仙、大风藤及细辛等；含马兜铃酸的中药制剂主要有龙胆泻肝丸、龙荟丸和大黄清胃丸等。 马兜铃酸为一类硝基菲类有机酸，天然存在的马兜铃酸有马兜铃酸A、B、C、D和7羟基马兜铃酸等，结构如图12l。该类化合物具有硝基结构，在天然产物中很少见。大鼠口服40mg/kg剂量的马兜铃酸，90%的大鼠出现死亡，雌、雄大鼠的LD50分别是1839mg/kg和2034mg/kg。除肾毒性之外，马兜铃酸具有致癌性，在出现慢性肾衰竭后期患者身上，易发生泌尿系统肿瘤，被认为是对啮齿类动物最强的致癌物之一。从结构上看硝基是其毒性产生原因之一，加上众所周知的亚硝酸盐的致癌性，提示我们中药化学成分中存在该类结构应十分注意，应全面系统开展安全性评价工作。 2含生物碱的中药与该类中药中毒反应 含生物碱类中药中毒是中药不良反应产生的原因之一。近年来，中药毒理学研究结果表明，乌头碱、雷公藤碱、士的宁、莨菪碱、苦楝碱和秋水仙碱等生物碱毒理作用主要是损害神经系统、外周迷走神经和感觉神经，通常先呈异常兴奋后抑制，能直接影响心脏功能，并引发其它脏器的变性坏死，中枢神经中毒，可引起视丘、中脑、延脑、脊髓的病理改变等。1996年中药不良反应个案报道文献有283篇，937例，其中乌头碱中毒有157例。 乌头碱毒性很高，乌头碱、新乌头碱和次乌头碱的小鼠口服LD50分别为18mg/kg、19mg/kg和58mg/kg，乌头碱主要损害循环系统和中枢神经系统，毒性作用为箭毒样作用和乌头碱样作用，成人服用乌头碱结晶0.2mg中毒，24mg致死。乌头碱主要使迷走神经兴奋，对周围神经损害临床主要表现为口舌及四肢麻木，全身紧束感等，易出现胸闷、心悸、血压下降、休克、甚至心脏骤停等症状。 川乌、草乌、附子、天雄、雪上一枝蒿等药材中均含乌头碱。川乌为毛茛科乌头属植物乌头（Aconitum carmichaeli）的干燥母根，附子则为乌头的子根加工品，同属植物北乌头（A.kusnezoffii）的块极为草乌，均是临床常用的重要中药。乌头味辛、苦，性热，有大毒，具有祛风除湿、温经止痛功效；附子味辛、甘，性大热，有毒，具有回阳救逆、补火助阳、逐风寒湿邪的功效。据报道，从各种乌头中分离出的生物碱已达400多种。乌头生物碱的结构复杂、结构类型多。其重要和含量较高的有乌头碱、次乌头碱和新乌头碱。 乌头和附子主要含二萜类生物碱，属于四环或五环二萜类衍生物，通常称二萜双酯型生物碱。乌头碱、次乌头碱、新乌头碱等为双酯型生物碱，具麻辣味，毒性极强，是乌头的主要毒性成分，结构如图122 若将双酯型生物碱在碱水中加热，可水解生成单酯型生物碱或无酯键的醇胺型生物碱。如乌头碱水解后生成的单酯型生物碱为乌头次碱，无酯键的醇胺型生物碱为乌头原碱。单酯型生物碱的毒性小于双酯型生物碱，而醇胺型生物碱几乎无毒性，但它们均不减低原双酯型生物碱的疗效。实验证明，乌头类药材炮制前后的毒性变化与双酯型乌头碱的含量有密切关系，炮制是降低乌头碱毒性，保证用药安全的主要措施之一。 N 上述实例表明，阐明中药中主要的化学成分，甚至是微量成分，研究这些成分的药理和毒理作用，对控制中药质量和减少药物不良反应具有重要的意义。2 含强心苷类中药与该类药物的不良反应 强心苷是存在于生物界中的一类对心脏有显著生理活性的甾体苷类。 含有强心苷类化合物的植物有一百多种，常见的有毛花洋地黄、紫花洋地黄、黄花夹竹桃、毒毛旋花子苷、铃兰、海葱和羊角拗等。洋地黄类应用已有200多年历史，其中，异羟基洋地黄毒苷（地高辛）和乙酸毛花苷（西地兰）仍是目前临床应用的强心苷药物。通常强心苷类化合物有一定的毒性，它能兴奋延髓极后区催吐化学感受区而致恶心、呕吐等胃肠道反应，能影响中枢神经系统产生眩晕、头痛等症。例如，洋地黄中毒可导致心律失常等。 强心苷是治疗心力衰竭的重要药物，用于治疗充血性心力衰竭，它能加强心肌收缩性，减慢窦性频率，影响心肌电生理特性，对于高血压、瓣膜病、先天性心脏病引起的充血性心力衰竭疗效良好。 临床上存在的主要问题是安全范围小，有效剂量与中毒剂量接近，对药物的敏感性个体差异大，中毒症状不易被确定，因此毒性反应发生率高，约有20%用药者会发生不同程度的毒性反应。强心苷的毒性反应与药物抑制Na+K+ATP酶的程度有关，当Na+K+ATP酶的活性抑制30%，即可出现毒性反应；当达到或超过60%80%，则产生明显的毒性反应。主要是心肌细胞内钙超载和心肌细胞低钾造成。 强心苷结构由强心苷元与糖缩合而成。天然存在的强心苷元是C17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物。3位连接洋地黄毒糖，地高辛和西地兰均为该结构类型，结构如图123、124。 另一类具有强心作用的中药是蟾酥。因摄食含蟾皮、蟾肉或服用过量赡酥制剂导致中毒甚至死亡的病例也屡见报道，一般食后约30minlh发病，出现剧烈呕吐、腹痛、腹泻等消化道症状，神经系统有头痛、头昏、嗜睡，口唇及四肢麻木、出汗，膝反射消失，并可出现各种心律失常，心电图酷似洋地黄中毒，异位心律，房颤及ST段压低和T波改变，重者可出现心源性脑缺血综合征，血压下降，休克死亡。其中毒症状与机制类似洋地黄中毒：通过兴奋迷走神经，影响心肌，引起心律失常，并刺激胃肠道和皮肤黏膜，局部产生麻醉作用。儿茶酚胺类化合物促使血管收缩，血压升高。吲哚烷基化合物可引起幻觉，同时对周围神经有类似烟碱样作用。 蟾酥的化学成分复杂，主要成分有蟾蜍甾二烯类、强心甾烯蟾毒类、吲哚碱类、甾醇类以及肾上腺素、多糖、蛋白质、氨基酸和有机酸等，前两类成分具有强心作用。蟾蜍甾二烯类、强心甾烯蟾毒类的结构特点为C17侧链为不饱和内酯环的甾体化合物（图125、126）。3位R为脂肪酸氨基酸酯类或脂肪酸酯类等结构。 强心苷类药物结构上C17侧链的不饱和内酯环和3位糖链或脂肪酸链是其活性结构片断之一，具有重要的作用，同时也是产生毒性的因素之一。提示我们，中药成分中具有类似结构的药物的安全性评价是中药不良反应研究的重点之一。 4有毒矿物药与安全用药 重金属类腐蚀及刺激作用使体内失去平衡，如含汞的水银、轻粉、朱砂，含铅的密陀僧，含砷的砒霜等。该类中药的特点之一是这些药物本身具有较大的毒性，用药剂量应严格控制。一些含汞、砷的中成药长期服用易引起蓄积中毒，从而引起恶心、呕吐、发热、心悸乃至肝肾功能损害。例如，长期服用含朱砂的中成药活络丸、冰硼散、安宫牛黄丸和朱砂安神丸等会造成慢性汞中毒，出现食欲不振、恶心、蛋白尿、口腔炎、药源性肠炎等疾病。因此，该类药物的临床使用剂量及时间都有严格的限制，其安全性评价工作应深入细致，质量控制标准及生产管理应科学化。（三） 中药不良反应与中药注射剂 中药剂型具有丰富多样的特点，从传统的丸、散、膏、丹到各种现代化剂型，经历了千百年的转变。有学者报道，19871995年卫生部批准的507个成药中，传统剂型只有73个，占146%，其中口服液114个占225%，胶囊106个占209%，颗粒剂86个占168%，片剂81个占160%，而微丸、滴丸、膜剂、气雾剂、注射液较少。 近年来，随着中药新剂型、新品种、新配方的发展，一些传统的给药途径随着剂型的改变而变化，如，注射剂、缓释及控释技术、靶向释药系统的出现，带来起效快、作用持久、靶向性强的同时，也带来了新的问题，如质量标准、制剂稳定性、辅料影响及用药安全等问题。新的问题，带来新的挑战，需要新的思维、新的技术及新的评价体系。 中药不良反应与药物剂型有很大的关系。有学者对623例中药不良反应报告进行统计，发现不同剂型引起的不良反应有较大的不同，其中注射剂最高，占523%，胶囊剂占128%，片剂、颗粒剂、液体药剂、丸剂占5%7%左右，粉针剂占449%，外用膏剂、中药饮片、散剂、滴眼剂、糖浆剂等均小于2%。另外，不同给药途径引起的不良反应例数也会不同，静脉滴注出现的不良反应占总数的549%，口服也有较大的比例，占382%，局部外用、阴道用药、静脉注射、肌肉注射、眼内用药均小于3% 。数据表明，中药注射剂在中药不良反应的构成中所占比例最高，虽然上述剂型和给药途径对不良反应的影响研究用的不是同一种药，但也能部分说明剂型和给药途径的不同影响用药安全。 在中药不良反应统计中，注射剂引起的不良反应个案例数最多。清开灵注射液，双黄连注射剂，葛根素注射液，穿琥宁注射剂，参麦注射剂，鱼腥草注射液，莪术油注射液，莲必治注射液和炎琥宁注射剂等都存在着不同程度的不良反应事件。 下面以双黄连制剂为例，来阐述中药注射剂对不良反应的影响。 双黄连注射剂是由金银花、黄芩、连翘提取物制成的中药制剂，包括双黄连注射剂、双黄连注射液、注射用双黄连灭菌粉末等剂型。双黄连口服制剂有双黄连口服液、双黄连胶囊、双黄连颗粒、双黄连软胶囊、双黄连片等。此外还有双黄连栓、双黄连膜剂和气雾剂等外用制剂。 双黄连口服制剂和外用制剂很少有不良反应报道，而其水针及粉针剂的不良反应报道较多。文献报道在使用双黄连注射剂的4382份病历中，不良反应报告发生率约46%。统计显示，不良反应的主要类型是变态反应，其中以皮疹最为常见。另有报道，患者使用双黄连水针，不良反应报告发生率约42%，患者使用双黄连粉针，不良反应报告发生率约19%，统计显示，粉针的不良反应发生率低于水针，两者不良反应的类型没有显著性差异。文献报道，将双黄连注射液改口服给药治疗上呼吸道感染，经 286例患者对比分析，口服给药组与静脉给药组疗效无显著性差异，不良反应发生率明显下降（静脉给药组902%，口服给药组327%）。实验结果表明不良反应发生与静脉给药方式有关。 药学研究表明，双黄连注射剂的主要成分为绿原酸、连翘酚、连翘苷、黄酮苷、黄芩苷等，其质量控制指标也是以这些主要成分为主，方法选择高效液相色谱法。 综上所述，双黄连注射剂引起的不良反应与药物剂型有关，不良反应发生率，静脉给药大于口服给药，注射剂型大于其他剂型，水针大于粉针。这些研究提示我们，中药不良反应与剂型有关，与制剂稳定性有关，与给药途径有关。 不同学者对中药注射剂发生的不良反应给予不同的解释，总结如下： 1中药所含成分复杂和某些药物有效成分溶解度小，所以经加效灭菌或放置一段时间后，药液容易出现变色、浑浊和沉淀，从而影响了注射剂的生产、贮藏和使用。 2中药注射剂提纯工艺中，提取制备过程中可能存留某些大分子杂质，包括蛋白质、淀粉、鞣质、色素、挥发油等，这些物质进入机体后，可成为抗原或半抗原，刺激机体产生相应抗体，从而引起过敏反应。 3制备过程中混杂的微量不纯成分、存放过程中质量发生变化、使用过程中与常用输液配伍致不溶性微粒增加等因素可能导致不良反应的发生。 4中药注射剂缺乏严格的质量控制标准。 5中药注射剂中吐温80的含量可能与其引起的过敏反应有关。 6引起药物致敏性的化学结构片段称为该药物过敏反应的化学决定簇，可能是不良反应产生的原因之一。 很多学者从中药注射剂处方选择优化、注射剂的临床试验、注射剂的质量标准控制和临床使用规范等方面阐述中药注射剂与不良反应之间的关联，本文不做过多介绍。 值得注意的是中药注射剂成分复杂，若是复方制剂成分就更加复杂；其次，中药有效成分是否明确，是否合理，未知结构及其安全性如何，给中药质量管理和监测带来困难。中药不良反应的产生原因既有药物本身的原因，也有临床使用的原因。同时中药具有多成分、多途径、多靶点的特点，目前的质量控制标准还无法完全对其进行准确全面的分析，这就需要加强药品上市后的再评价过程，从多渠道保障药物的安全和有效。三、中药不良反应的中药基础研究 国内外化学药品的不良反应研究已经开