罗沙替丁临床研究综述

注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯申报生产资料2828.国内外相关临床研究资料综述盐酸罗沙替丁醋酸酯是由日本帝国脏器公司开发的胃溃疡治疗药，1986年首先获日本厚生省批准上市，到目前为止已经在德国等九个国家上市。适应证为：上消化道出血（消化性溃疡，应激性溃疡或出血性胃炎引起），也用于麻醉前给药。上消化道出血是内科常见的急症之一，上消化道出血的原因很多，消化性溃疡为首位原因，文献报道它在上消化道出血中占50%64% 1,2。正常的胃内酸性环境对消化性溃疡出血的止血是不利的，在有酸的情况下血小板聚集和凝血块的形成就会受到抑制，同时胃蛋白酶及溶纤酶可以对血凝块产生溶解作用。有研究指出胃液pH值保持在4.5以上时止血效果好，pH值为7时最为理想，因此安全有效的药物治疗可以降低溃疡再出血率、手术率和死亡率。临床上常用的H2受体拮抗剂分四代：第一代西咪替丁（又名甲氰咪胍）、第二代雷尼替丁、第三代法莫替丁，罗沙替丁为第四代组胺H2受体拮抗剂，其生物利用度为该类药物中最高，是一种选择性组胺H2受体拮抗剂，为脂溶性药物，它在小肠、血浆和肝脏内经酶化作用后，迅速转换成有活性的代谢物罗沙替丁，它一方面能抑制基础胃酸和刺激所致的胃酸分泌，作用强而持久；另一方面还可抑制胃蛋白酶的分泌。其抗胃酸分泌效力约为西咪替丁的6倍、雷尼替丁的2倍，且对血清胃泌素和泌乳素等无明显影响，显著及呈剂量依赖性地抑制胃酸分泌，还具有粘膜保护作用。罗沙替丁没有抗雄性激素的作用，并且不影响肝脏药物代谢酶，不干扰其他药物在肝脏内的代谢现将国内外相关的临床研究资料综述如下：国外有研究报道，健康自愿者或消化性溃疡病人单剂口服50mg盐酸罗沙替丁醋酸酯3h后基础胃酸分泌量减少大于90%。与安慰剂比较，早晚服用盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg可显著减少健康自愿者白天和夜间胃酸分泌量（超过75%）。单剂给予150mg或者75mg，2次/天的盐酸罗沙替丁醋酸酯可显著减少24h和夜间的平均胃酸度。此外，当健康自愿者晚上服用150mg或300mg盐酸罗沙替丁醋酸酯后， 24h和夜间平均酸度下降的程度相当于服用300mg雷尼替丁的下降水平4。国内曾对西咪替丁（甲氰咪胍）治疗上消化道出血进行临床研究，在给药方式上，采用四种方式：镜注、镜注+静注、静注及口服。通过研究结果对比表明，显效依次为镜注+静注镜注静注口服3。参照国内外研究资料，综合考虑各种因素，将注射用盐酸罗沙替丁酯的规格拟定为75mg/安瓿或75 mg /20ml曲颈易折安瓿，1日2次，静脉注射给药。28.1临床药代动力学研究结果研究表明健康自愿者服用盐酸罗沙替丁醋酸酯3小时，血药浓度达峰值，给药47天血药浓度达稳态，并且罗沙替丁没有显著的蓄积，达稳态后，单次服用盐酸罗沙替丁醋酸酯，表观分布容积为1.73.2L/kg。药物半衰期（T1/2）为48小时，血浆清除率为2129L/h4。肾功能异常患者或者是尿毒症患者，对盐酸罗沙替丁醋酸酯的吸收和健康受试者相比无差别，但是前者半衰期、达峰浓度和表观分布容积显著下降，因此对于肾功能异常的患者来说须调整给药剂量和间隔4。28.2北京四环制药有限公司对开发的注射用罗沙替丁醋酸酯临床药代动力学研究结果北京四环制药有限公司对开发的注射用罗沙替丁醋酸酯，在健康志愿者中进行了低和高（37.5 mg 和75 mg）两个剂量组单次给药的人体药物动力学研究,获得如下结果：健康受试者20人，分为两组，每组分别静脉推注给予37.5 mg（将75 mg 注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于40 ml 生理盐水注射液中，缓慢静脉推注20 ml）和75 mg（将75 mg 注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于20 ml 生理盐水注射液中，缓慢静脉推注20 ml）盐酸罗沙替丁醋酸酯后，测得其活性代谢物罗沙替丁的t1/2 分别为3.430.37 h（均值标准差，下同）和3.610.23 h，AUC0-t 分别为982165 ngh/ml 和1714259 ngh/ml，AUC0-分别为989169ngh/ml 和1728259ngh/ml，平均滞留时间MRT 分别为4.350.56 h 和4.410.25 h，总清除率CLtot 分别为38.85.95 L/h 和44.36.85 L/h，表观分布容积Vz 分别为19127.5 L 和23245.3 L，稳态分布容积Vss 分别为16822.9 L 和19635.2L。根据国外上市药物的说明书5，静脉给予75 mg 盐酸罗沙替丁醋酸酯后，5 min 时血药浓度为773 ng/ml，t1/2 为3.36 h，本试验经静脉注射75 mg盐酸罗沙替丁醋酸酯，5min 时血药浓度为692150ng/ml，t1/2 为3.610.23 h，与上述结果基本一致。试验前后对每位志愿者在医院进行了全面的身体检查，结果均属正常,未见不良反应。28.2临床试验研究28.2.1国外盐酸罗沙替丁醋酸酯的小规模单盲试验给胃溃疡患者服用盐酸罗沙替丁醋酸酯150mg/d,服药8周后的治愈率为50%96%,十二指肠溃疡病人服药6周后的治愈率为63%93%。对十二指肠溃疡患者服用2575 mg盐酸罗沙替丁醋酸酯（2次/天）进行研究，证明具有量效反应关系。盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg，2次/天或每晚150mg的对比治疗已证明其对十二指肠溃疡的效果和对胃溃疡的效果相近4。28.2.2 国外盐酸罗沙替丁醋酸酯的大规模双盲试验在大规模的随机双盲临床试验中，330例十二指肠溃疡患者，随机分为两组，分别给75 mg盐酸罗沙替丁醋酸酯（2次/天）和200mg的西咪替丁（4次/天），服药6周后，二者溃疡治愈率均约为92%。预期的分析也证明治愈的十二指肠溃疡3、6、和12个月的复发率分别是18%、35%和35%；治愈的胃溃疡12个月的复发率为32%；十二指肠溃疡的复发率还与是否吸烟及酒精的消耗量有关。因此，夜间服用盐酸罗沙替丁醋酸酯75mg已用于治愈后的消化性溃疡患者的维持治疗4。28.2.3盐酸罗沙替丁醋酸酯与注射用法莫替丁的随机、双盲、多中心、阳性药物平行对照试验国外曾对注射用法莫替丁治疗消化性溃疡和应激性溃疡引起的上消化道出血临床价值进行过研究，在轻度或中度消化道出血的患者中出血可能会自发停止。因此，必须证明H2受体拮抗剂有效地停止消化道出血，评价以Nagao分类法为重度病例的治疗效果。文献数据显示，在内镜下有诸如活动出血、可见血管、凝血管或溃疡变色等特殊发现的患者中的死亡率比没有这些发现的患者的高。H2受体拮抗剂是否有效地控制重症消化道出血的标准必须依据能否减少死亡率、再出血率或急诊手术率。通过现今多中心试验收集的资料评估了20mg法莫替丁静脉每日两次给药的疗效，显示有溃疡出血的患者急诊手术率为26.7%，明显比在引入H2受体拮抗剂之前的回顾性总结数据的54.2%低。另外，在法莫替丁治疗患者中无死亡。同样，在因为应激性溃疡引起的出血患者中要求急诊手术比例，法莫替丁治疗明显比历史资料的比例低（15.8%比40.0）。法莫替丁在消化性溃疡患者中的有效率88，在应激性溃疡中的有效率为78.9%。再次出血的情况在有暴露血管的患者中发生率较高6。因此，静脉给予法莫替丁可以有效地控制因为重度消化性溃疡和应激性溃疡引起的消化道出血。28.2.4北京四环制药有限公司盐酸罗沙替丁醋酸酯II期临床试验结果在2004年11月至2005年6月北京四环制药有限公司研制的注射用盐酸罗沙替丁醋酸酯治疗消化性溃疡、应激性溃疡和出血性胃炎引起的上消化道出血的安全性和疗效进行了评价。结果如下：患者应用75mg盐酸罗沙替丁醋酸酯溶于20ml生理盐水或葡萄糖注射液缓慢静脉推注，一天两次（隔12小时），治疗7天后，对于主要疗效指标试验组在：在用药144小时呕血停止累计例数为40例，累计呕血停止率为100.000.00%，与对照组比较无差异（P=0.3594）；黑便停止累计例数92例，累积黑便停止率为98.871.13%与对照组比较无差异（P=0.7640）；根据疗效判断标准，试验组显效率为84.91%、有效率为8.49%,总有效率93.40%，与对照组疗效比较和总有效率比较均无统计学差异（P分别为0.1549、0.3362）。 对于次要疗效指标，至评价终点，呕血次数由治疗前为1.951.09（次），显著地较少为0.000.00（次）（P=0.0000），呕血量由治疗前的 419.53450.29（ml），显著地减少为0.000.00（P=0.0000）（ml）；黑便次数由治疗前的3.102.57（次），显著地减少为0.160.61（次）（P=0.0000），黑便量由治疗前的377.63380.29（ml），显著地减少为33.61153.37（ml）（P=0.0000）。无论是呕血次数、呕血量、黑便次数、黑便量与对照组比较均无显著性差异（P均0.05）。本研究中罗沙替丁组3例不良反应，不良反应发生率为2.83%，两组不良反应发生率无显著性差异（P=0.6830），具体表现为分别为皮肤搔痒、头痛、头晕、注射部位搔痒。单用西咪替丁（甲氰咪胍）治疗上消化道出血，国外报道有效率为5270%，国内为88.6%98.9%3。II期临床试验的结果与国内同类药品（H2受体拮抗剂）有效率相近。参考文献：1.黄小荣，张齐，消化性溃疡并发出血1316例分析，中华消化内镜杂志，1999，16（1）：1821912钟良，孙大裕，Rithie A S等，急性上消化道出血胃镜检查与治疗608例次分析，中华消华杂志，1998，18（6）：370237113.马桂香，王沛，孙涛等，甲氰咪胍治疗十二指肠球部溃疡出血的方法探讨，中华消化杂志，1991，11（6）：3664：Murdoch D,McTavish D.Roxatidine acetate. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and its theapeutic potential in peptic ulcer disease and related disorders. Drugs,1991, 42(2):240-2605： ALTAT Injection 75 (Ro