血液透析抗凝技术(定稿)

血液透析病人抗凝剂的应用 安庆市一院肾内科 抗凝的重要性 有效抗凝的影响 1 直接关系到液体滤过效果2 溶质的清除效果3 滤器的使用寿命 无效抗凝的影响 1超滤率下降2滤器凝血 抗凝目的 1减少膜接触反应2维持滤器的功能完整性3血管通路的有效性4影响膜接触的细胞因子和其他炎性介质产生和结合 理想抗凝目标 理想抗凝目标 1 最小剂量2 HD正常运行3 不影响透析膜生物相容性4 不影响全身凝血系统5 避免出血并发症抗凝剂用量须个体化 体外循环与凝血 体外循环装置 穿刺针 静脉内插管 导管 透析膜等 表面有不同的致凝血性 血小板黏附 聚集 凝血 血浆蛋白附着 产生血栓素A2 激活凝血级联反应 体外循环促进凝血的因素 低血容量高血细胞比容高超滤率透析通路再循环透析中血液或血液制品的输注透析中脂肪制剂的输注使用动静脉壶 空气暴露 气泡形成 血液振荡 理想的抗凝剂的特点 1用量小 维持体外循环有效时间长2不影响血滤器膜的生物相容性3抗血栓作用强4出血危险小 5药物作用时间短 且局限于滤器内6监测简便易行 适合床边使用7长期使用无全身副作用8可有相应的拮抗药 目前常用的抗凝剂及方法 1 普通肝素抗凝法 常用 2 低分子肝素抗凝法 常用 3 无肝素透析4 其他抗凝方法a 前列环素b 枸橼酸盐c 水蛭素 重组 d 丝氨酸蛋白酶抑制剂 甲磺酸萘莫司他 e 阿加曲班f 其他抗血小板药物 阿司匹林 非甾体类抗炎药 苯磺唑酮和噻氯匹定 1 肝素 肝素是从牛肺或猪肠粘膜中提取的一组分子量不一的多聚阴离子酸性粘多糖混合物与内皮细胞和巨噬细胞和血浆蛋白相结合 血小板因子4和vonWillebrand因子 抗凝剂的合理选择 种类 普通肝素适应症1 既往无肝素过敏史2 既往无肝素诱发的血小板减少症3 临床上没有出血性疾病的发生和风险4 临床上没有显著的脂代谢和骨代谢的异常5 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 血小板计数 60 109 血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间 国际标准化比值 D 双聚体正常或升高 抗凝剂的合理选择 种类 普通肝素药理学1 半衰期0 5 2 0小时 平均50分钟2 在体内与抗凝血酶 结合而发挥抗凝活性 可灭活凝血酶 凝血因子 a a a等3 病人个体差异 药物半衰期及生物效价较离散 抗凝作用主要取决于机体对肝素的反应性 药物的清除速率 肝素本身的活性 应用时剂量要个体化4 WBPTT ACT的延长时间与肝素剂量呈线性关系 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素常规抗凝法 血液透析 1 首剂给予首剂肝素2000 3000IU 16 24mg 或0 3 0 5mg kg一次推注2 维持给药500 2000IU h 5 10mg h 由肝素泵持续注入 推荐 使WBPTT ACT较基础值延长80 如无条件持续给药 可间隔0 5 1 0小时给维持量3 透析结束前0 5 1小时停用肝素 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素常规抗凝法 血液灌流 血浆置换 1 首剂给予首剂肝素0 5 1 0mg kg一次推注2 维持给药10 20mg h由肝素泵持续注入 推荐 如无条件持续给药 可间隔0 5 1 0小时给维持量3 透析结束前0 5小时停用肝素 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素常规抗凝法 CRRT 1 前稀释 一般首剂量15 20mg 追加剂量5 10mg h 静脉注射或持续性静脉输注 常用 2 后稀释 一般首剂量20 30mg 追加剂量8 15mg h 静脉注射或持续性静脉输注 常用 3 治疗结束前30 60min停止追加 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素边缘抗凝法 血液透析 首剂给予首剂肝素750IU 6mg 3 5分钟后重测ACT值 根据剂量 时间的线性关系追加合适剂量肝素 使ACT较基础值延长40 维持给药600IU h由肝素泵持续注入 推荐 使WBPTT ACT较基础值延长40 建议持续给药 透析结束前不需停药适用于存在中危出血倾向 如轻度血小板减少 活动性出血停止或术后3天以上者 抗凝剂的合理选择 剂量 普通肝素体外抗凝法 血液透析 1 透析开始后由肝素泵持续经动脉端输注肝素剂量 mg h 0 003 QB 60注 QB为血流量 ml min 2 用输液泵由静脉端持续输入中和量的鱼精蛋白 平均比例为1 1 必要时监测试管法凝血时 使维持在30分钟左右3 适用于活动性出血及高危出血倾向的患者4 透析结束后3 4小时发生肝素反跳 目前临床多用无肝素法替代之 抗凝剂的合理选择 种类 低分子肝素适应症1 既往无低分子肝素过敏史2 既往无肝素诱发的血小板减少症3 临床上没有活动性出血性疾病4 脂代谢和骨代谢的异常程度较重5 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 血小板数量基本正常 血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值轻度延长具有潜在出血风险 抗凝剂的合理选择 种类 低分子肝素药理学1 是从普通肝素中分离出来的分子量在4000 7000的肝素片断 当肝素分子量下降时 它表现为同抗凝血酶 AT 的亲和性增加 抗Xa因子 FXa 活性增强 而对抗凝血酶活性大大降低 不明显延长APTT和TT2 半衰期较长 2倍于普通肝素3 和普通肝素相比对血小板的激活减轻 肝素诱导的血小板减少症明显下降 抗凝剂的合理选择 剂量 低分子肝素抗凝法 血液透析 血液灌流 血浆吸附或血浆置换 一般给予60 80IU kg一次静脉注射 无需追加剂量低分子肝素抗凝法 CRRT 一般给予60 80IU kg一次静脉注射 每4 6小时给予30 40IU kg静脉注射 治疗时间越长 给予的追加剂量应逐渐减少 若血透时间超过4小时 应再给予较少剂量低分子 此后血透所用剂量应根据初次血透观察到的效果进行调整 在有出血危险性病人血透 低分子 用量应是常用剂量的一半 普通肝素的缺点低分子肝素优点 易引起出血并发症相对生物半衰期短可引起骨质疏松 抑制骨形成促进骨吸收 影响脂质代谢干扰血小板功能 不易引起出血并发症相对生物半衰期长引起骨质疏松的副作用较小具有良性降脂作用细胞保护作用对血小板影响小 ERA EDTA 欧洲肾脏协会 欧洲血透和移植协会 指南明确指出 LMWH安全性良好疗效可靠使用方便LMWH比普通肝素更适宜血透 低分子肝素 血液透析抗凝治疗的首选 其抗凝疗效至少与普通肝素相当出血并发症更少使用更方便 无需监测Xa因子活性 3 无肝素透析 适应症 1 活动性出血2 重度血小板减少3 其它因素无法应用肝素的病人 抗凝剂的合理选择 剂量 无抗凝剂血液净化方法1 血液净化实施前给予4mg dL的肝素生理盐水预冲 保留20min后 再给予生理盐水500ml冲洗2 血液净化治疗过程严密监视静脉压 跨膜压 每30 60min 给予100 200ml生理盐水冲洗管路和滤器 观察透析器凝血情况 防止小血凝块粘附在透析膜上3 高血流量透析 保证血流量250ml min以上4 透析过程中不应输血或输注脂肪乳等高渗 高粘性的液体 超滤率不可过大5 适用于活动性出血 重度血小板减少和其他因素无法应用肝素的病人 抗凝剂的合理选择 剂量 无抗凝剂血液净化注意事项1 尽量选用生物相容性较好的合成膜 如聚砜膜 聚丙烯晴膜 AN69 等2 低蛋白血症患者 透析过程中滴注白蛋白有助于凝血的预防3 亦有人采用吸附法无肝素透析 用25000IU L肝素盐水浸泡管路 然后进行无肝素透析 期间不用盐水冲洗4 心衰 严重水钠潴留 肺水肿等需大超滤量及血流动力学不稳定的患者不适合此法 4 其他抗凝方法 1 前列环素2 枸橼酸盐3 水蛭素 重组 4 丝氨酸蛋白酶抑制剂 甲磺酸萘莫司他 5 阿加曲班6 其他抗血小板药物 阿司匹林 非甾体类抗炎药 苯磺唑酮和噻氯匹定 抗凝剂的合理选择 种类 枸橼酸钠适应症1 临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向 或血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长2 相对使用禁忌 严重肝功能障碍 低氧血症 动脉氧分压 60mmHg 和 或组织灌注不足 代谢性碱中毒 高钠血症 抗凝剂的合理选择 剂量 枸橼酸钠 以临床常用的一般给予4 枸橼酸钠为例 1 滤器前持续注入4 枸橼酸钠180ml h 控制滤器后的游离钙离子浓度0 25 0 35mmol L2 静脉端持续注入0 056mmol L氯化钙生理盐水 10 氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中 40ml h 控制患者体内游离钙离子浓度1 0 1 35mmol L3 也可采用枸橼酸置换液实施4 根据实际血流量 并依据游离钙离子的检测相应调整枸橼酸钠 或枸橼酸置换液 和氯化钙的输入速度5 透析液钙浓度6 大约1 3枸橼酸盐被透析 2 3被迅速代谢 抗凝剂的合理选择 枸橼酸盐抗凝注意事项1 严重肝功损害的病人要慎重对待2 低氧血症时其代谢速度减慢3 每1mmol枸橼酸经代谢可产生3mmol碳酸氢根 如此大量的碱基有可能导致代谢性碱中毒4 唇周 四肢麻木或心电监护监测心率减慢及QT间期延长 应减慢或暂停枸橼酸输液泵 可推注10 葡萄糖酸钙或5 氯化钙10 20ml 抗凝剂的合理选择 种类 阿加曲班适应症1 临床上存在明确的活动性出血性疾病或明显的出血倾向 或血浆部分凝血活酶时间 凝血酶原时间和国际标准化比值明显延长2 相对使用禁忌 严重肝功能障碍 抗凝剂的合理选择 剂量 阿加曲班 血液透析 血液滤过 一般首剂量250 g kg 追加剂量2 g kg min 或2 g kg min 持续滤器前输注阿加曲班 CRRT 给予1 2 g kg min 持续滤器前输注血液净化治疗结束前20 30分钟停止追加 抗凝剂的合理选择 阿加曲班药理学1 阿加曲班是化学合成药物 是精氨酸的衍生物 分子量527道尔顿 是一种直接凝血酶抑制剂2 起效快 半衰期段 停药后抗凝效果可以快速逆转 阿加曲班特点1 直接灭活凝血酶 因子IIa 的活性 对凝血酶的产没有直接作用 其作用不依赖于抗凝血酶2 不但灭活液相凝血酶 还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶3 阻断凝血瀑布的正反馈 间接抑制凝血酶的产生4 治疗剂量对血小板功能无影响 不导致血小板减少症5 具有良好的剂量 反应关系 效果和安全性可以预测6 与APTT 小剂量 或ACT 大剂量 相关性良好 抗凝剂的合理选择 种类 前列环素抗凝法1 具有抑制血小板聚集 粘附的作用 对体内凝血系统影响较小 半衰期仅2分钟 可用于高危出血倾向及肝素不耐受的透析患者2 起始剂量5ng kg min 根据需要每20分钟增加剂量1ng kg min3 部分病人会出现血管扩张 剂量依赖性低血压 心动过缓等不良反应 且无中和制剂 限制了临床应用 抗凝剂的合理选择 种类 甲磺奈莫司他抗凝法1 是一种人工合成的小分子丝氨酸蛋白酶抑制剂 分子量539 可抑制胰蛋白酶 凝血酶 补体C3a C4a C5a等 并具有抗血小板聚集的作用2 体内半衰期仅23分钟 对血脂无影响 且不易引起出血3 一种很有希望的抗凝剂4 给药速度为0 5mg kg h5 不良反应为高钾和低血压 抗凝剂的合理选择 种类 基础抗凝1 对于以糖尿病肾病 高血压性肾损害等疾病为原发疾病 临床上心血管事件发生风险较大 而血小板数量正常或升高 血小板功能正常或亢进的患者 推荐每天给予抗血小板药物作为基础抗凝治疗 2 对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病发生的风险 国际标准化比值较低 血浆D 双聚体水平升高 血浆抗凝血酶 活性在50 以上 推荐每天给予低分子肝素作为基础抗凝治疗 抗凝剂的合理选择 种类 欧洲透析抗凝指南指南5 2 无出血倾向患者的透析抗凝可采用普通肝素或低分子量肝素 证据水平 A级 与普通肝素比较 低分子肝素更安全 证据水平 A级 便于使用 证据水平 C级 且治疗效果相当 证据水平 A级 指南5 3 出血倾向患者的透析抗凝应避免全身肝素化抗凝 可使用无肝素治疗并定时生理盐水冲洗管路 滤器或采用局部枸橼酸抗凝 因增加透析后出血危险 不推荐局部肝素化抗凝 证据水平 A级 检测凝血状态 血液净化前和结束后凝血状态的监测1 血液净化前凝血状态的监测主要是为了评估患者基础凝血状态 指导血液净化过程中抗凝剂的种类和剂量选择2 血液净化结束后凝血状态的监测主要是了解患者血液净化结束后体内凝血状态是否恢复正常以及是否具有出血倾向3 评估全身凝血状态4 从血液净化管路动脉端采集样本 检测凝血状态 血液净化过程中凝血状态的监测1 血液净化过程中凝血状态的监测主要是为了评估患者血液净化过程中体外循环是否达到充分抗凝 患者体内凝血状态受到抗凝剂影响的程度以及是否易于出血 2 评估体外循环管路中的凝血状态和患者全身的凝血状态 3 血液净化过程中凝血状态的监测 需要同时采集血液净化管路动 静脉端血样进行凝血指标的检测 两者结合才能全面地判断血液透析过程中的凝血状态 检测凝血状态 循环血路眼观检查若出现血液呈深暗色 透析器出现黑色线条 滴壶和静脉空气捕捉器有泡沫及透析器动脉端出现血块等情况 均提示体外循环可能发生凝血循环血路压力测定透析机动脉压和静脉压变化可反映体外循环凝血部位 泵后动脉压增高 静脉压降低 说明两测压口之间的血路有凝血 泵后动脉压和静脉压均增高 说明静脉测压口回心血路有凝血 泵后压急剧升高 静脉压轻度升高 说明循环血路广泛凝血 检测凝血状态 透析器凝血程度0级无凝血或数条纤维凝血 级部分凝血或成束纤维凝血 级严重凝血或半数以上纤维凝血 级透析器静脉压明显增高或需要更换透析器 检测凝血状态 不同抗凝剂的检测指标1 以肝素作为抗凝剂时 推荐采用活化凝血时间 ACT 进行监测 也可采用部份凝血活酶时间 APTT 进行监测 理想的状态应为血液净化过程中 从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT APTT维持于治疗前的1 5 2 5倍 治疗结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT APTT基本恢复治疗前水平 2 以低分子肝素作为抗凝剂时 可采用抗凝血因子 a活性进行监测 建议无出血倾向的患者抗凝血因子 a活性维持在500 1000U L 伴有出血倾向的血液透析患者维持在200 400U L 但抗凝血因子 a活性不能即时检测 临床指导作用有限 检测凝血状态 不同抗凝剂的检测指标3 以枸橼酸钠作为抗凝剂时 应监测滤器后和患者体内游离钙离子浓度 也可监测活化凝血时间 ACT 或部份凝血活酶时间 APTT 从血液净化管路静脉端采集的样本的ACT或APTT维持于治疗前的1 5 2 5倍 而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本ACT或APTT应与治疗前无明显变化 4 以阿加曲班作为抗凝剂时 可采用部份凝血活酶时间 APTT 进行监测 从血液净化管路静脉端采集的样本的APTT维持于治疗前的1 5 2 5倍 而治疗过程中和结束后从血液净化管路动脉端采集的样本APTT应与治疗前无明显变化 检测凝血状态 监测时机1 对于第一次进行血液净化的患者 推荐进行血液净化治疗前 治疗过程中和结束后的全面凝血状态监测 以确立合适的抗凝剂种类和剂量 2 对于某个患者来说 每次血液净化过程的凝血状态差别不大 因此一旦确定患者的抗凝药物种类和剂量 则无需每次血液净化过程都监测凝血状态 仅需要定期 1 3个月 评估 抗凝治疗并发症处理 抗凝不足引起的并发症 透析器和管路凝血 透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病1 常见原因 1 因患者存在出血倾向而没有应用抗凝剂 2 透析过程中抗凝剂剂量不足 3 患者先天性或因大量蛋白尿引起的抗凝血酶 不足或缺乏 而选择普通肝素或低分子肝素作为抗凝药物 抗凝治疗并发症处理 抗凝不足引起的并发症 透析器和管路凝血 透析过程中或结束后发生血栓栓塞性疾病2 预防与处理 1 对于合并出血或出血高危风险的患者 尽可能选择枸橼酸钠或阿加曲班作为抗凝药物 采用无抗凝剂时应加强滤器和管路的监测 加强生理盐水的冲洗 2 应在血液净化实施前对患者的凝血状态充分评估 检测血浆抗凝血酶 的活性等 并在监测血液净化治疗过程中的凝血状态变化的基础上 确立个体化的抗凝治疗方案 3 发生滤器凝血后应及时更换滤器 出现血栓栓塞性并发症的患者应给予适当的抗凝 促纤溶治疗 抗凝治疗并发症处理 抗凝不当引起的并发症 出血1 常见原因 1 抗凝剂剂量使用过大 2 合并出血性疾病 抗凝治疗并发症处理 抗凝不当引起的并发症 出血2 预防与处理 1 血液净化实施前应评估患者的出血风险 2 在对患者血液透析前和过程中凝血状态检测和评估基础上 确立个体化抗凝治疗方案 3 对于发生出血的患者 应重新评估患者的凝血状态 停止或减少抗凝药物剂量 重新选择抗凝药物及剂量 4 针对不同出血的病因给予相应处理 并针对不同的抗凝