药物化学第七章_作用于肾上腺素能受体药物

第七章作用于肾上腺素能受体的药物 第七章作用于肾上腺素能受体的药物DrugsAffectingAdrenergicReceptor 抗肾上腺素药AdrenergicAntagonists 拟肾上腺素药AdrenergicAgents 传入神经外周神经传出神经 植物神经系统 自主神经系统 运动神经系统 交感神经 副交感神经 Ach 乙酰胆碱NA 去甲肾腺素 第一节拟肾上腺素药AdrenergicAgents 拟肾上腺素药 通过兴奋交感神经发挥作用的药物 拟交感神经药 肾上腺素拟交感胺儿茶酚胺交感神经节后神经元的化学递质 根据生理效应的不同 肾上腺素能受体可分为 受体 受体 1 2 心脏效应细胞血管平滑肌扩瞳肌毛发运动平滑肌 激动剂 拟似 升压抗休克 拮抗剂 肾上腺素作用的反转adrenalineneversal 降压改善微循环 突触前膜和后膜血管平滑肌血小板 脂肪细胞 降血压 1 心脏 肾脏 脑干 强心和抗休克 心率失常高血压 心绞痛 2 子宫肌 气管胃肠道 血管璧 平喘和改善微循环 可抑制组胺和慢反应物质的释放 防止早产 3 脂肪组织 激动时分解脂肪 增加氧耗 减肥和糖尿病 肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋 产生肾上腺素样作用的药物 Norepinephrine Epinephrine Dopamine Ephedrine 按化学结构分类 1 儿茶酚胺类2 非儿茶酚胺类按作用的受体分类1 肾上腺素能激动剂2 肾上腺素能激动 肾上腺素受体对下列肾上腺素的反应性 去甲肾上腺素Norepinephrine 肾上腺素Adrenaline 异丙肾上腺素Isoproterenol 受体 去甲肾上腺素 肾上腺素 异丙肾上腺素 受体 异丙肾上腺素 肾上腺素 去甲肾上腺素 拟肾上腺素药按其是否与 受体或 受体作用分为三类 直接作用药 即肾上腺素激动剂 间接作用药 混合作用药 拟肾上腺素药物分类 直接作用药直接与肾上腺素受体结合 兴奋受体产生 型作用和 或 型作用的药物肾上腺素受体激动剂 AdrenergicAgonists 间接作用药药物不与肾上腺素受体结合发挥作用 因 能促进肾上腺素能神经末梢释放递质 增加受体周围去甲肾上腺素浓度混合作用药兼有直接和间接作用的药物 直接作用药 激动剂 兴奋 1 受体 升血压抗休克 如甲氧明兴奋 2 受体 降血压 如去甲肾上腺素兴奋 1 受体 强心抗休克 如多巴酚丁胺兴奋 2 受体 平喘防止早产 如沙丁胺醇 药物肾上腺素 Adrenaline 副肾碱 化学名 R 4 1 Hydroxy 2 methylamine ethyl 1 2 benzendiol 肾上腺素的结构特点 生物合成 理化性质 还原性酸碱性消旋化 理化性质1 白色或类白色结晶性粉末 无臭 味苦 2 在水中极微溶 在乙醇 氯仿 乙醚 脂肪油和挥发油中不溶3 酸碱性 在矿酸和氢氧化钠溶液中易溶 在氨溶液和碳酸钠溶液中不溶在中性和碱性水溶液中不稳定饱和水溶液显弱碱性反应4 还原性 易氧化 水溶液露置空气及日光中 氧化变色 可加入抗氧化剂 避光密闭保存 5 消旋化 水溶液加热或室温放置后 可发生消旋化 速度与pH有关 在pH4以下 速度较快 水溶液应注意控制pHR构型Adrenaline为左旋体 活性比右旋体 12倍 消旋体活性为左旋体的1 2 注射剂应注意控制pH 体内代谢 同时兴奋 受体和 受体用于过敏性休克 心脏骤停 支气管哮喘的急救 制止鼻粘膜和牙龈出血 与局麻药合用 可减少其毒副作用 减少手术部位的出血 临床用途 合成 ClCH2COOH POCl3 CH3NH2 HCl H2 Pd C NH3 D CHOHCOOH 2 构效关系 结构改造 结构改造在X R1 R2 R3处进行目标 激动 受体为主使血管收缩 血压升高用于治疗休克和低血压 相似的拟肾上腺素药物 间羟胺 去甲肾上腺素 去氧肾上腺素 甲氧明 天然的肾上腺素受体激动剂的 碳为R构型 合成药物的活性构型也应是R构型 去甲肾上腺素 Norepinephrine 兴奋 受体用于治疗休克和低血压 甲氧明 Methoxamine 多巴胺 dopamine 兴奋 1 受体 用于低血压和抗休克 为去甲肾上腺素和肾上腺素的生物前体兴奋 受体和 受体 尤其是对心脏的 1 受体的激动作用较强 异丙肾上腺素 Isoprenaline 兴奋 受体抗休克 强心 平喘 肾上腺素 R epinephrine 酒石酸去甲肾上腺素 norepinephrine R 查比旋度应为 10 12 盐酸异丙肾上腺素 临床 isoprenaline 盐酸多巴胺 无手性dopamine 盐酸多巴酚丁胺 dobutamine pH4以下易消旋 肾上腺素 对 和 受体均有较强的激动作用 主要用于治疗过敏性休克 心脏骤停的急救 支气管哮喘等 去甲肾上腺素用于各种休克 盐酸异丙肾上腺素 为 受体激动剂 用于支气管哮喘 以及传导阻滞 心肌梗死后的心源性抗休克和败血性休克等 盐酸多巴胺 为 和 受体激动剂 多巴胺受体激动剂 用于各种类型休克 盐酸多巴酚丁胺 心源性抗休克 盐酸麻黄碱EphedrineHydrochloride 苯环上不带有酚羟基 不受COMT的影响 作用时间延长 化合物极性降低 易进入中枢 产生兴奋作用 碳上带有一个甲基 不受MAO的氧化 作用时间延长 但中枢毒性增加 结构特点 与肾上腺素对比 光学异构体 麻黄素 Ephedrine为 1R 2S 赤藓糖型 Erythro 碳与Norepinephrine的R构型相同活性最强为临床主要药用异构体 盐酸伪麻黄碱 PseudophedrineHydrochloride 1S 2S 2 甲氨基 苯丙烷 1 醇盐酸盐 Pseodoepherine 1S 2S 没有直接作用 只有间接作用 中枢作用较小 一些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂 来源 存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱1887年发现 1930年用于临床生产方法 从麻黄中分离提取 合成 体内代谢 Ephedrine口服后在肠内易吸收 并可进入脑脊液吸收后极少量脱胺氧化或N 去甲基化79 以原形经尿排泄作用较持久因代谢 排泄较慢t1 2为3 4小时 作用特点 混合作用型药物对 和 受体均有激动作用呈现出松弛支气管平滑肌收缩血管 兴奋心脏等作用具中枢兴奋作用 临床作用 用于支气管哮喘过敏性反应低血压鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞用量过大或长期连续使用会产生震颤 焦虑 失眠 心悸等反应 构效关系 与肾上腺素比较 麻黄素的特殊管理 选择性兴奋 2 受体 扩张支气管作用明显 作用持久 对心脏的 1 受体激动作用较弱 临床主要用于治疗支气管哮喘 哮喘型支气管炎 肺气肿患者的支气管痉挛等 沙丁胺醇 Salbutamol 叔丁氨基的作用 选择性 作用特点 选择性 2受体激动药扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上 作用持久对心脏 1受体激动作用较弱 增强心率的作用为Isoproterenol的1 7 硫酸沙丁胺醇 不易被酯酶和COMT破坏 口服有效 1 避光保存2 O 葡萄糖醛酸化和硫酸化代谢 用途 2 受体激动剂 平喘 芳伯氨基 重氮化 偶合反应3 5 二氯 不被COMT甲基化 稳定且口服有效侧链手性中心强效选择性 2 受体激动剂 心率失常 高血压病和甲亢患者慎用瘦肉精 头晕 心悸 四肢颤抖 恶心 呕吐 盐酸克仑特罗 第二节抗肾上腺素药AdrenergicAntagonists 一 受体阻断剂 非选择性 受体阻断剂主要有酚妥拉明 妥拉唑啉 酚苄明选择性 1受体阻断剂该类药物多数为2 哌嗪 4 氨基 6 7 二甲基喹唑啉的衍生物 如特拉唑嗪 多沙唑嗪等 二 受体阻滞剂 根据化学结构分类 苯乙醇胺类芳氧基丙醇胺类 受体阻滞剂分类 据两种受体亚型亲和力的差异1 非选择性 受体阻滞剂对 1和 2 受体产生相似幅度的拮抗作用2 选择性 1受体阻滞剂3 非典型的 受体阻滞剂 一 非选择性 受体阻滞剂 本世纪药学进展的里程碑之一广泛应用 心绞痛 心肌梗死 高血压 心律失常 偏头痛 青光眼 盐酸普萘洛尔PropranololHydrochloride 化学名 1 异丙氨基 3 1 萘氧基 2 丙醇盐酸盐1 Isopropylamino 3 1 naphthyloxy 2 propanolhydrochloride 结构特点 合成路线 理化性质 水溶液为弱酸性 pKa HB 9 5 对热稳定对光 酸不稳定在酸溶液中 侧链氧化分解 作用和体内代谢 用于治疗心绞痛 心律失常和高血压水解生成 萘酚 官能团反应 再成葡萄糖醛酸甙 结合反应 排出侧链氧化成羧基 同类药物 纳多洛尔 Nadolol 长效的 受体阻滞剂 血浆半衰期较长 每日口服一次水溶性较大 中枢副作用较小 艾司洛尔 Esmolol 超短效药物 t1 28min适用室性心律失常和急性心肌局部缺血几乎无副作用 结构特点 引入易代谢失活部分芳基碳链末端有一甲酯易被血浆脂酶水解水解代谢物 仅微弱活性 二 选择性 1受体阻滞剂 心房以 1为主 但同时含有1 4的 2受体降低药物的副作用较少发生支气管痉挛 适宜于哮喘病人使用不会延缓低血糖的恢复 适宜于糖尿病人 美托洛尔酒石酸盐MetoprololTartrate 选择性 1受体阻滞剂药物 无支气管收缩的副作用 因 1和 2受体亚型的分布和生理功能的不同从Practolol开始 出现了大量选择性 1受体阻滞剂药物 结构特征 4 取代苯氧丙醇胺4 胺取代 包括酰胺 脲 磺酰胺等 4 醚