药事管理第十一章生产(药2013年秋)

第十一章药品生产监督管理 Chapter11Supervisionandadministrationofdrugsproduction 第十一章药品生产监督管理 我国制药企业发展与现状 在全球2000余种原料药产品中 中国可生产1500种 生产量达80万吨 位居世界第二位 我国制药企业发展与现状 50家西药领先企业产值只占行业总产值的39 我国制药企业发展与现状 药品产业的价值链 我国制药企业发展与现状 建国以来生产的3000多种西药中 99 是仿制药837种新药中 97 4 是仿制的 医药企业缺乏自主知识产权的药品 世界制药工业概况 总量约10 000家25家最大跨国公司销售额占41 1 25家最大跨国公司处方药销售额占59 3 普遍推行GMP GLP创新开发不遗余力药品市场份额中处方药大约占85 OTC占15 左右 处方药中以专利期中的新药比例最大 第一节药品生产与药品生产企业 Section1Drugproductionandtheenterpriseofdrugproduction 第十一章药品生产监督管理 狭义的生产 材料的加工和处理 有产生 开发的意思 也可以使用制造或加工这些概念 广义的生产 生产是为了形成其他的物品和服务而有控制地投入物品和服务 一 生产 一 生产管理 第十一章药品生产监督管理 生产管理是指以工厂生产系统为对象的管理 即从生产要素准备和输入开始 经过设计 制造 检验 包装等生产转换系统 直至产品 服务输出 收集产品信息等一系列管理工作 一 生产管理 二 生产管理 第十一章药品生产监督管理 质量 quality 一组固有特性满足要求的程度 二 质量管理的概念 原则 一 质量管理相关概念 qualitymanagement 在质量方面指挥和控制组织的协调活动 明示的通常隐含的必须履行的 第十一章药品生产监督管理 XX胶囊 销售合同 甲方 成都XX有限公司乙方 深圳XX有限公司一 产品名称 乙方向甲方购买 XX胶囊二 产品质量 1 甲方应对供给乙方的产品质量负完全责任 如生产质量问题引起消费者索赔 由甲方负责赔偿 2 甲方在供货前应提前提供完整的产品资料文件 证照及乙方认为有必要的相关资料 并在所有文字材料上加盖公章 以备乙方存档 发货时 应配备相关的销售资料 三证三 产品验收 退 换货 1 乙方在收到货物时 如发现货物短少 破损 甲方必须如数补足乙方 甲方每批发货先预发3 的损耗 质量 quality 一组固有特性满足要求的程度 二 质量管理的概念 原则 一 质量管理相关概念 qualitymanagement 在质量方面指挥和控制组织的协调活动 明示的通常隐含的必须履行的 第十一章药品生产监督管理 质量控制 qualitycontrol 质量管理的一部分 致力于满足质量要求 二 质量管理的概念 原则 一 质量管理相关概念 quantityassurance 质量管理的一部分 致力于提供质量要求会得到满足的信任 第十一章药品生产监督管理 按判断标准进行监督和评价 实施规范或控制计划 编制作业规范或控制计划以及判断标准 明确质量要求 二 质量管理的概念 原则 药品生产过程的质量控制 通常采用对原材料 中间品 产品的检验 质量控制的一般顺序 第十一章药品生产监督管理 二 质量管理的概念 原则 质量保证的方法 质量保证计划 产品的质量审核 质量管理体系认证 由国家认可的检测机构提供产品合格的证据 质量控制活动的验证等 第十一章药品生产监督管理 质量管理的发展历程 质量检验阶段统计质量管理阶段全面质量管理阶段ISO9000族国际标准 第十一章药品生产监督管理 以顾客为关注焦点领导作用全员参与过程方法管理的系统方法持续改进基于事实的决策方法与供方互利的关系 质量管理原则 第十一章药品生产监督管理 producedrug将原料加工制备成能供医疗用的药品的过程 原料药生产制剂生产 三 药品生产与药品生产企业 一 药品生产 第十一章药品生产监督管理 第二节药品生产监督管理 Section2Supervisionandadministrationofdrugsproduction 第十一章药品生产监督管理 药品管理法 开办药品生产企业 必须具备以下条件 一 人员 二 厂房 设施和卫生环境 三 质量管理和质量检验 四 规章制度 一 开办药品生产企业的申请与审批 开办药品生产企业需具备的条件 第十一章药品生产监督管理 药品生产许可证 分正本和副本 均具有同等法律效力 有效期为5年 药品生产许可证 应当载明许可证编号 企业名称 法定代表人 企业负责人 企业类型 注册地址 生产地址 生产范围 发证机关 发证日期 有效期限等项目 药品监督管理部门核准的许可事项为 企业负责人 生产范围 生产地址 二 药品生产许可证 管理 一 药品生产许可证 内容 第十一章药品生产监督管理 变更 药品生产许可证 许可事项 变更 药品生产许可证 登记事项 1 2 3 变更分类 许可事项变更登记事项变更 许可事项发生变更30日前提出 药品生产许可证 变更申请 核准变更后30日内申请 药品生产许可证 变更登记 二 药品生产许可证 管理 二 药品生产许可证 变更 第十一章药品生产监督管理 换发 缴销 药品生产企业终止生产药品或关闭的 由原发证机关缴销 药品生产许可证 并通知工商行政管理部门 药品生产许可证 有效期届满 需要继续生产药品的 药品生产企业应在有效期届满前6个月 向原发证机关申请换发 药品生产许可证 二 药品生产许可证 管理 三 药品生产许可证 换发 缴销 第十一章药品生产监督管理 一 委托方和受托方的相关要求 委托方应当是取得该药品批准文号的药品生产企业 负责委托生产药品的质量和销售 1 委托方要求 受托方应是持有与生产该药品的生产条件相适应的GMP认证证书的药品生产企业 2 受托方要求 三 药品委托生产的管理 第十一章药品生产监督管理 三 药品委托生产的管理 二 药品委托生产审批要求 第十一章药品生产监督管理 第三节药品生产质量管理规范及其认证管理 Section3TheadministrationstandardandcertificationofqualityofDrugproduction 第十一章药品生产监督管理 一 GMP制度的概述 药品生产质量管理规范 又称药品GMP GMP是英文名GoodManufacturingPractice的缩写 GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范 第十一章药品生产监督管理 28 2020 4 18 欧美GMP的发展历程 美国GMP出台的背景 29 2020 4 18 21世纪GMP的最新理念 质量源于设计 Qualitybydesign QbD 质量源于设计 一种研发的系统化方法 它从预先确定的目标开始 强调基于坚实的科学和质量风险管理的产品及工艺控制 30 2020 4 18 国内外GMP对比分析 我国GMP规范与国际GMP的主要差距 我国的GMP规范过于简单 主体文件的文字数量与国际GMP指南相比存在2 3倍的差距对很多具体的操作缺少详细的指导 而美国和欧盟的GMP都有大量的附件或具体的操作指南 对GMP基本理念的理解与国际GMP有很大差距 过度强调硬件 而忽视软件 对质量保证体系概念的理解有重大偏差 31 2020 4 18 国内外GMP对比分析 中国和欧美GMP体系在管理理念上的差距 新版GMP的修订 GMP修订的背景国内制药工业技术的发展药品生产企业自身发展的需求国际经济一体化与技术壁垒药品监督管理的严峻形势 32 33 2020 4 18 新版GMP的修订 修订过程 2005年 国际GMP对比研究报告2006年 齐二药 安徽华源发生严重药害事故2006年下半年 启动新版GMP的修订工作2006 09年 发布相关法规 包括GMP飞行检查 驻厂监察员 QP制度试点 药品工艺核查 药品注册批准前检查 新的GMP检查条款和GMP内部审计模板2009年下半年 新版GMP征求意见和实质性讨论2011年2月12日 发布新版GMP通则部分 口服制剂 2011年2月24日 新版GMP5个附录发布 二 GMP的主导思想和特点 第十一章药品生产监督管理 GMP的原则 一切按科学办一切都要写下来一切都得有人签字负责 二 GMP的主导思想和特点 第十一章药品生产监督管理 1 标准化GMP以统一规定为全部内容 这些统一规定即标准 生产全过程按此标准执行 按此标准检查 即标准化 GMP通过生产全过程的标准化控制影响产品质量的因素 2 科学验证对统一规定的标准进行科学验证 利用通过验证的标准来控制产品质量 GMP的方法 二 GMP的主导思想和特点 第十一章药品生产监督管理 从硬件和软件系统的角度 三 我国GMP的主要内容 第一章 总则 制定依据 规范的作用 药品生产管理和质量控制的基本要求 质量管理目标 符合预定用途和注册要求 第二章 质量管理 人员 厂房 设施和设备 足够的 符合要求的药品的质量 预定用途和注册要求 原则 第三章 机构与人员 关键人员 企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人和质量受权人 第三章 机构与人员 人员的培训培训计划 方案培训记录培训效果验证 第三章 机构与人员 人员卫生直接接触药品的生产人员 上岗前应当接受健康检查以后每年至少进行一次健康检查 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区生产区的人员工作服的选材 式样及穿戴方式 应当与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应 第四章 厂房与设施 根据厂房及生产防护措施综合考虑选址厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险 生产 行政 生活和辅助区的总体布局应当合理 不得互相妨碍最大限度地避免污染 交叉污染 混淆和差错 无锡华瑞制药企业生产基地 第四章 厂房与设施 厂房建筑要求工艺布局厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施 厂房在设计和施工时 应考虑便于清洁工作生产区和储存区应有与生产规模相适应的面积和空间 设备的设计 选型与安装 第五章 设备 1 应与生产相适应 便于彻底清洗 消毒或灭菌2 凡与药品直接接触的设备表面均应光洁 平整 耐腐蚀 不得与所加工的药品发生化学变化或吸附所生产药品3 所使用的润滑剂等应不污染物料与容器 4 与设备连接的主要固定管道应标明管内物料名称 流向管道设计与安装要避免死角 盲管 5 用于生产和检验的仪器 仪表 量具 衡器等 其适用范围和精密度应符合生产和检验要求 有明显合格标志 并定期校验 乳剂生产关键设备 原则药品生产所用的原辅料 与药品直接接触的包装材料应当符合相应的质量标准应当建立物料和产品的操作规程物料供应商的确定及变更应当进行质量评估 并经质量管理部门批准后方可采购 第六章 物料与产品 天士力滴丸包装流水线 第七章 确认与验证 确认 企业的厂房 设施 设备和检验仪器验证 生产工艺 操作规程和检验方法并保持持续的验证状态 第八章 文件 文件是质量保证系统的基本要素质量标准生产处方和工艺规程操作规程记录 第八章 文件 药品生产企业应建立文件的起草 修订 审查 批准 撤销 印制及保管的管理制度 文件管理制度 第九章 生产管理 药品的生产和包装 按照批准的工艺规程和操作规程并有相关记录生产日期不得迟于产品成型或灌装 封 前经最后混合的操作开始日期 不得以产品包装日期作为生产日期 第九章 生产管理 生产工艺规程及岗位操作规则 生产工艺规程 岗位操作法和标准操作规程不得任意更改 如需更改时 应按制定时的程序办理修订 审批手续 第十章 质量控制与质量保证 质量控制实验室的人员 设施 设备应当与产品性质和生产规模相适应 第十章 质量管理 质量管理部门的地位及作用 地位 作用 负责药品生产全过程的质量管理和检验 药品生产企业的质量管理部门受企业负责人直接领导 2010版GMP实施时间 药品生产质量管理规范 又称药品GMP GMP是英文名GoodManufacturingPractice的缩写 GMP是世界各国对药品生产全过程监督管理普遍采用的法定技术规范 第十一章药品生产监督管理 四 GMP认证管理 一 我国实行GMP认证的意义 药品GMP认证制度是国家对药品生产企业监督检验的一种手段 也是保证药品质量的一种科学 先进的管理方法 世界卫生组织指出 药品GMP认证是国际贸易中药品质量签证体制的要素之一 实施此制度是国家药品监督管理的组成部分 也是一个国家药品参与国际市场竞争的先决条件 实施GMP认证制度 能够进一步调动药品生产企业的积极性 从而加速GMP在我国规范化地实施 并加速治理长期制约我国药业健康发展的低水平重复建设与生产的问题 实行GMP认证制度是与国际接轨的需要 能为药品生产企业参与国际竞争提供强有力的保证 实行GMP认证可有效地调整我国药品生产企业的总体结构 提高其总体水平 实行GMP认证 能够使药品质量得到切实保证 有利于国民的身体健康和医药经济的健康发展 一 我国实行GMP认证意义 四 GMP认证管理 国家食品药品监督管理局主要职责 负责药品GMP认证检查评定标准的制定 修订工作 负责注射剂 放射性药品 国家食品药品监督管理局规定的生物制品生产企业的药品GMP认证工作 负责设立国家药品GMP认证检查员库及其管理工作 负责进口药品GMP认证和国际药品GMP认证的互认工作 四 GMP认证管理 二 我国GMP认证的组织机构 国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证工作 省级药品监督管理局 负责本行政区域内生产注射剂 放射性药品 规定的生物制品的企业药品GMP认证的初审工作 负责除上述品种 剂型的其他药品生产企业的药品GMP认证工作 负责本行政区域内药品GMP认证日常监督管理及跟踪检查工作 国家食品药品监督管理局对拟颁发 药品GMP证书 企业发布审查公告 无异议的发布认证公告 国家食品药品监督管理局对检查组提交的药品GMP认证现场检查报告进行审批 由GMP认证检查员组成认证组进行现场检查 申请企业填报 药品GMP认证申请书 报送有关资料 四 GMP认证管理 三 我国GMP认证的主要程序 遵纪守法 廉洁正派 坚持原则 实事求是 掌握并正确执行国家相关法律法规 熟悉实施药品GMP有关规定 从事药品监督管理的工作人员 具药学或相关专业大学以上学历或中级以上职称 具有5年以上药品监督管理实践经验或药品生产质量管理实践经验 身体健康 能胜任检查工作 无传染性疾病 药品GMP认证检查员具备条件 四 GMP认证管理 三 我国GMP认证的主要程序 三 我国GMP认证的主要程序 国家食品药品监督管理局对拟颁发 药品GMP证书 的企业发布审查公告 10日内无异议的 发布认证公告 并由国家食品药品监督管理局或省 食品 药品监督管理部门向申请企业发放 药品GMP认证审批件 和 药品GMP证书 四 GMP认证管理 食品药品监督管理部门应组织对取得 药品GMP证书 的药品生产企业实施跟踪检查 省食品药品监督管理部门负责对本辖区内取得 药品GMP证书 的药品生产企业进行跟踪检查 跟踪检查情况应及时报国家食品药品监督管理局 四 GMP认证管理 四 我国GMP认证的监督检查 上次认证不合格项目的整改情况 重点跟踪检查的内容 生产和质量负责人是否有变动及变更的备案 变更后人员是否符合要求 技术人员队伍是否符合要求和稳定 员工培训情况 生产车间和生产设备的使用维护情况 认证以来所生产药品的批次 批量情况 空气净化系统 工艺用水系统使用维护情况 四 GMP认证管理 四 我国GMP认证的监督检查 认证以来所生产药品批次的检验情况 特别是委托检验的每个批次的检验情况 重点跟踪检查的内容 药品生产质量问题的整改情况 是否有委托生产或接受委托生产情况 省 食品 药品监督管理部门对企业违反法律法规事项的处理意见或结果 再验证情况 四 GMP认证管理 四 我国GMP认证的监督检查 第四节药品召回管理 Section4AdministrationofDrugrecalling 第十一章药品生产监督管理 一 药品召回及其分类 药品召回 药品生产企业 包括进口药品的境外制药厂商 按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品 安全隐患 指由于研发 生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险 一 药品召回的含义 第十一章药品生产监督管理 二级召回 三级召回 1 2 3 一级召回 使用该药品可能引起严重健康危害的 使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的 使用该药品一般不会引起健康危害 但由于其他原因需要收回的 一 药品召回及其分类 二 药品召回的分类 根据药品安全隐患的严重程度 药品召回分为三级 第十一章药品生产监督管理 主动召回 药品生产