银屑病治疗的研究新进展

银屑病治疗的研究新进展和现状 近10余年来对银屑病的发病机制的深入研究取得了较大的进展 尤其是免疫学机制和基因分子学方面的研究 为新型治疗方法提供了策略 并显示出良好的前景 现将这方面的研究新进展和现状进行一祥述 一 免疫学治疗 银屑病具有明显的免疫学异常 包括免疫细胞活化 异常免疫表型表达 细胞因子释放和免疫球蛋白异常 针对这些免疫学异常 利用特异性抗体进行中和 封闭或免疫调节已成为一条有希望的治疗策略 CD4 LCCD8 LC APCDC 共同信号 Ag Th1反应 如银屑病 Th2反应 如AD SLE 银屑病的抗体治疗 根据银屑病免疫学异常的不同环节 可以采用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进行治疗 目前开发批准上市的或正在研制处于I III期临床试验阶段的单克隆抗体 在银屑病的治疗中显出了良好的临床疗效并蕴藏这巨大的市场效应 1 抗CD4抗体 CD4分子主要分布T细胞表面 通过与MHCII类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈功能 在银屑病早期皮损中主要有CD4 T细胞浸润 用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的效果 治疗4周后患者的PASI平分平均下降46 未见明显副作用 2 抗CD25抗体 CD25抗体通过封闭CD25分子 阻断白介素 2的作用而抑制T细胞活性 CD25于银屑病发展和持续有相关性 Krueger等使用一种人源化抗CD25的嵌合单克隆抗体daclizumab对19例银屑病患者进行治疗16周 输住首次剂量2mg kg 以后第2 4 8 和12周剂量为1mg kg 第8周PASI评分平均下降30 抗体注射后1小时外周T细胞表面的CD25即被封闭 第16周表达下降44 8 3 抗肿瘤坏死因子 TNF 抗体 目前已经上市的抗TNF抗体有2个 即抗TNF IgG单克隆抗体的嵌合体 infliximab IFB 和包括2个重组P75TNF受体的细胞外部分和IgG1的Fc段的融合蛋白 Etanercept ENT 已广泛用于炎症性肠病和类风湿关节炎 33例中 重度银屑病患者随机分为各11例的安慰剂组 IFB5mg kg组和IFB10mg kg组 于0 2和6周静脉给药 第10周进行医生综合评价 IFB两组的有效中位时间是4周 无严重副作用 对中 重度银屑病患者有较高疗效且显效时间较短 另一项对ENT的研究发现 其在治疗银屑病皮损的同时可有效改善银屑病关节炎的症状 且无明显副作用 4 抗CD11抗体 CD11是组成组成淋巴细胞功能相关抗原 1 LFA 1 的 亚单位 是参与T细胞活化的重要的T细胞表面分子 具有使T细胞游走进入皮肤的功能 Efalizumab hu1124 是CD11的单克隆抗体 Papp等用hu1124进行了一项双盲 安慰剂对照 多中心II期临床试验 共 例银屑病患者 PASI值 12 皮损面积 10 分低剂量组 1mg kg n 22 高剂量组0 3mg kg n 75 和安慰剂组 n 48 每周静脉给药一次 共 周 第 天进行医生综合评价 高剂量组和安慰剂组改善50 以上的患者分别达48 和15 低剂量组和安慰剂组疗效差异无显著性 治疗期间有轻度流感样症状 白细胞和淋巴细胞计数短暂升高 循环淋巴计数未见下降 Alefacept 活的记忆T细胞表达CD2 可占银屑病皮损T细胞总数的75 以上 是银屑病发病机理的重要环节 Alefacept是人淋巴细胞功能相关抗原 LFA 3 和I G1的融合蛋白 结合于激活的T细胞表面的CD2 阻断抗原呈递信号 选择性的诱导记忆效应T细胞的调亡 Krueger等通过对参加II III期临床试验的1300个银 屑病患者的分析 发现随访12周肌肉或静脉注射alefacept 的患者中 大约1 3患者PASI值下降 75 将近2 3患者PASI值下降 50 而且在一个单独疗程中或后PASI值下降 75 的患者还可以保持PASI值下降 50 大于7个月的时间 接受两个疗程的患者中PASI值下降 75 和 50 的分别可达到40 和71 并且有效性持续更长 该药副作用较少 有轻度流感症状 6 抗白介素 8 IL 8 抗体 银屑病的发病机制中IL 8既能趋化中性粒细胞和T细胞向表皮游走移行 又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用 Abgenix公司开发的抗IL 8抗体ABX IL8是一完全人源化单克隆抗体 已用于银屑病的II期临床试验 抗白介素 6受体 IL 6R 抗体 IL 6R是一种膜表面分子 与IL 6结合可以刺激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖 同时还参与炎症反应的介导 人源化的抗IL 6R单克隆抗体已经研制成功 在银屑病的治疗中初步显示出了良好的应用前景 8 CTLA4免疫球蛋白 CTLA4Ig CTLA4Ig是抗B7的嵌合抗体 通过阻断B7和CD28的结合下调Th1T细胞反应 许多研究显示CTLA4Ig在控制银屑病中有效 一项为期26周的研究 43例接受4次静脉给药 CTLA4Ig BMS 188667 46 d患者达到50 或以上的改善 疗后CTLA4Ig组患者斑块活检显示 角质形成细胞结构和成熟周期趋于正常 真皮表皮交界处T细胞群减少 趋于正常 该疗法副作用少 有轻度流感症状 9 抗CD80单抗 IDEC 114是一种抗B7 1 CD80 的单克隆抗体 它与B7 1有特殊的高亲和力 24例患者应用IDEC 1140 05 15 0mg kg单剂量静脉输注 治疗银屑病的临床疗效已初步得到验证 并显示治疗自身免疫 炎症疾病的潜力 在单一剂量治疗时耐受性较好 10 AB3891L 2 DAB3891L 2是一种IL 2受体特异性的细胞毒素 这种毒素对带有高亲和力的IL 2R的细胞有选择性破坏作用 由于银屑病中活化的T淋巴细胞表达IL 2R 故DAB3891L 2可以选择性攻击活化的T淋巴细胞 改善临床症状 银屑病细胞因子和多肽的治疗 1 肽 最早的免疫疗法之一是T肽的应用 作为一种HIV和CD4T细胞结合的拮抗剂配体 对外周血单个核细胞有多种作用 可以增加Th2细胞IL 10的产生 Faber等报告 14例银屑病患者每例选择两块皮损分别给予T肽注射和安慰剂皮下注射2周 大约疗后1周治疗区活检 组织学9例显示明显改善 3例中度改善 2例出现可消退红斑 1例发生单纯蜂窝组织炎 2 介素 10 IL 10 IL 10是一种重要的抗炎和免疫抑制细胞因子 主要影响着皮肤调节机制在内的几种免疫反应 IL 10通过抑制T细胞产生IFN 部分抑制辅助细胞产生IL 12 抑制抗原递呈细胞递呈抗原和促炎因子的产生 促进Th2型细胞因子模式的发展 Asadullah等对10例成年慢性中重度斑块型银屑病患者5例皮下注射IL 108ug kg d 5例IL 1020ug kg d 每周3次 连续49天 治疗后8例组织学明显改善 9例免疫组化显示浸润的CD3 T淋巴细胞及CD1 抗原呈递细胞减少 Ki 67阳性表皮细胞数减少 虽然治疗前后CD4 和CD8 亚细胞群并未见明显减少 但IFN IL 4的比率由高到低 变化显著 且IL 8mRNA显著下降 说明IL 10具有抗银屑病活性 为临床治疗银屑病提供了新的途径 3 受体 TCR 模拟肽TCR的跨膜区有一个由8个氨基酸组成的序列 适当的排列组合将启动跨膜信号传导并激活T细胞 已证实这个区是TCR和CD3复合物亚单位的结合区 阻断T细胞的信号传导是治疗银屑病的措施之一 TCR模拟肽霜剂在银屑病皮损区使用后 皮损得到明显改善 新型免疫抑制剂的治疗 系统给予环孢素治疗银屑病的显著疗效引发人们对新的 低毒性 免疫调节作用强的外用替代药物研究 环孢素因表皮渗透功能差 外用治疗无效 他克莫司 tacrolimus 为大环内酯类 作用机制与环孢素相似 外用有效但仅限于小块封包的斑块 雷帕霉素 rapamycin 是第三代大环内酯类 用于防止移植排斥反应 它的作用机制是限制T细胞增殖和S6激酶活性而无环孢素的肾毒性和高血压 对于治疗慢性斑块型银屑病 小剂量雷帕霉素 3mg kg d 和小剂量环孢素 1 25mg kg d 联合用药跟单用大剂量环孢素 5mg kg d 疗效相同而副作用少 小范围研究显示外用雷帕霉素部分有效 其安全性及疗效尚代评估 其他免疫治疗 灭活的分枝杆菌疫苗可以诱导Th2细胞因子释放 一项对照研究发现分枝杆菌疫苗免疫疗法可使大部分 19 21 慢性斑块型银屑病患者的PASI值改善 P50 5例皮损完全消失并至少持续6月 所有患者的注射部位都出现无痛性硬结 48小时后达30mmm2 40mm2 72小时后最大可达400mm2 以后逐渐缩小 4周左右完全消失 无瘢痕或色素沉着 与现有的疗法相比 方便 耐受性好 无毒性 相对廉价 且产生的缓解期较长 如果实验结果在安慰剂对照组的研究中得到证实 则可以用于临床 二 抗血管生长药物 血管生成是银屑病发病过程中的一个关键部分 最近研究表明 血管内皮生长因子 VEGF 在促进斑块型银屑病的血管生成中起着关键作用 近来肿瘤学的重要突破就包括抗血管生长药物治疗肿瘤的进展 血管生成拮抗剂 VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂SU5416 SU5217已经证明对动物肿瘤模型有效 同时能明显减少过度增生疾病中的VEGF产物 破坏表皮生长因子受体功能 体外试验可限制银屑病角质形成细胞生长 从而也对银屑病有效 有可能成为新一代的抗银屑病药物 金属蛋白酶抑制剂 一种基质金属蛋白酶 包含明胶酶和胶原酶 与血管生成有密切关系 而且还能使新生血管穿过真皮基质 研究发现银屑病中金属蛋白酶活性升高 目前正在对金属蛋白酶抑制剂如Marimastat BB 2516 Batimastat BB 94 等局部和系统应用的安全性和疗效进行动物试验 它们也完全有可能成为新一代的抗银屑病药物 AE 941 psovascar neovastat AE 941是从鲨鱼软骨中提取出的活性药物 由于软骨是一种非非血管组织 所以推测其可能存在某些抑制血管生成的因子 且其具有胶原酶活性和抗炎作用 主要用于肿瘤的治疗 初步研究表明 外用AE 941对银屑病有治疗作用 目前还处于银屑病II期临床试验阶段 三 针对核受体研制的新型药物 类固醇 甲状腺激素核内受体是配体依赖转录因子的一个重要家族 其配体如维A酸 维生素D3和糖皮质类固醇已用于治疗银屑病 维A酸代谢阻滞剂 RAMBAs 系统给予维A酸治疗银屑病已经取得好的疗效 利阿唑 liarozole 是一种维A酸模拟物 为维A酸代谢阻滞剂 RAMBAs 现临床已用于慢性斑块型银屑病和掌跖脓疱病的治疗 其不是维A酸 但可以通过增加组织和血液中的维A酸量来发挥疗效 停药1 2天即可恢复正常 使育龄期女性患者更容易接受 维生素D3类似物 局部外用维生素D3类似物治疗银屑病是安全有效的 它的临床应用被看作是近10年来银屑病治疗的一大重要突破 其可能使角质形成细胞增生分化恢复正常 也可能导致炎症细胞调亡和Th1亚群向Th2亚群转变而起到免疫调节作用 最近研究证实它也具有抗血管生成的作用 过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 脂肪酸激活转录因子家族又称为过氧化物酶体增殖物激活受体 peroxisomeproliferator activatedreceptor PPAR 是一类由配体激活的核转录因子 属 型核受体超家族成员 即属于类固醇 甲状腺激素核内受体家族 存在3种亚型 即PPAR PPAR PPAR 这三种亚型在结构上有一定的相似性 均含DNA结合区和配体结合区等 其中亚型PPAR 在未分化组织内如银屑病皮损内减少 噻唑烷二酮 thiazolidinedione 类药物曲格列酮 Troglitazone 目前知道通过激活PPAR 而起作用 在一开放性研究中显示其对慢性斑块型银屑病有可靠疗效 但此药有肝毒性 四 有关信号转导药物的治疗 酪氨酸磷酸化是多细胞机体生长相关的最基本的生化反应 催化蛋白质酪氨酸磷酸化的蛋白质酪氨酸激酶 PTK 调节着细胞的生长 增殖 分化及免疫和炎症过程 PTK包括受体PTK和胞内PTK 本身具有PTK活性的生长因子类受体被激活后 通过胞外结构域与配基结合 导致受体聚合 启动跨膜信号的传递过程 银屑病T淋巴细胞免疫异常 角质形成细胞增殖异常 炎症浸润和微血管异常的生理病理改变的共同点和核心点之一就是PTK活性异常 银屑病表皮中 生长调节信号和受体表达之间的平衡破坏 其中表皮生长因子受体 EGFR 被双调蛋白和TGF 的持续激活刺激表皮角质形成细胞的增殖 EGFR是细胞表面酪氨酸激酶受体 酪氨酸磷酸化抑制剂tyrphostins是第一类用于临床的信号转导治疗药 其中EGFR激酶阻断剂被认为是很强的抗银屑病药物 近年来发展的EGFRPTK选择性阻断剂喹唑啉衍生物AG1517 SU5271和AG1478能阻断EGF依赖的细胞增殖 对银屑病的角质形成细胞生长有显著抑制作用 五 物理疗法 UVB光疗UVB光疗通常用于中到重度银屑病和局部顽固性皮疹的治疗 可单独或与外用和内服药物联合治疗 建议每周2 3次 剂量为最小红斑量 MED 一种新的称为窄谱UVB 311 313nm 与传统的广谱UVB相比这种方法选用对银屑病更为有效的特殊段波谱治疗银屑病 注意短期应用的红斑和水疱及长期皮肤老化问题 光化学疗法 PUVA PUVA是指长波紫外线 320 400nm 照射加上服用或外用补骨脂素 psoralen 补骨脂素通过UVA活化插入DNA 在DNA链中形成交叉连接 扰乱DNA的合成 进而抑制细胞增殖 初次剂量通过预先测定的最小光毒量 MPD 来定 推荐用法每周进行2次PUVA治疗 口服PUVA的副作用有恶心 头痛 眩晕 任何形式的PUVA都能导致皮肤骚痒和发红 PUVA治疗一般在24小时后起效 高峰在48小时 PUVA的长期副作用有皮肤老化和色素沉着 单频准分子激光 单频准分子激光 是脉冲气体激光 在电流通过时被激活 释放出某一波长的单色光 气体是由惰性气体和卤素混合而成 激活的惰性气体和卤素可形成卤化物 目前应用的单频准分子激光主要有以下几种 氩氟 准分子激光 波长 氪氟 准分子激光 波长 氙氯 准分子激光 波长 氙氟 准分子激光 波长 等 单频准分子激光是连续的脉冲气体激光 释放的光波长在紫外线范围内 脉冲宽度为 频率为 种单频准分子激光的波长为气体特异性的 目前用于皮肤科的为 准分子激光 二聚体由惰性气体氙 最外层有 个电子 和卤素氯 最外层有 个电子 组成 卤素可通过接受 个电子与其他原子结合 该准分子仅在电流激活时以结合状态存在 单频准分子激光与窄波 疗法和 有所不同 在临床疗效和作用机制方面具有各自的特点 和窄波 的比较详见表 单频准分子激光 即靶式 与窄波 相比亦有异同之处 详见表 表 疗法与窄波 疗法的比较 表2 窄波UVB与单频准分子激光的比较 XeCL激光可在体外诱导 淋巴细胞凋亡 研究者发现窄波 和XeCL激光均可诱导 细胞凋亡 但定量分析发现XeCL激光的作用较强 改变XeCL激光的脉冲频率和强度不影响其治疗效果和诱导 细胞凋亡的能力 此外 XeCL激光的光学特性 如单色连续脉冲式光源 可方便精确定量 无 污染 波长 使其成为研究 作用模式的最理想工具 Trehan等用XeCL308nm准分子激光治疗对 例斑块型银屑病病人的 处斑块皮损进行治疗 每周 次 共 周 此后 和 个月进行 评分 结果有 例患者完成试验 无并发症 治疗后可达到 的清除率 剂量为 平均累积 照射剂量为 平均消退时间为 个月 所以 每周 次 中等剂量的照射仅照射数次后可有效清除局限型斑块型银屑病皮损 与传统光疗相比 总的累积剂量小 Campolmi用XeCL308nm准分子激光治疗掌跖脓疱病 例患者接受了治疗 最大照射面积 在为期 周的治疗结束后 所有患者均获 的改善 经 周随访未发现有复发 研究表明 准分子激光能很快消除皮损 且可单独应用而不需其他药物 成为银屑病和其他免疫性皮肤病的一种新的治疗策略 光动力学疗法 PDT 光动力学疗法 即局部或系统运用卟啉衍生物 随之通过集中的激光或非激光性可见光照射 产生光敏作用的治疗方法 Boehncke等在一开放的非随机实验中 研究20例慢性斑块型白人银屑病患者 隔周静脉注射一次光敏物质Verteporfin 一元酸苯卟啉环A 8mg m2体表面积 随后3小时波长600nm 700nm的光线 共5周 治疗2周后即可见效 皮损明显改善 不良反应为照射期治疗部位有轻度灼烧感 但各种化验均未发现用VerteporfinPDT治疗有致突变作用 初步证明该方法治疗银屑病有效 有取代PUVA治疗银屑病的潜力 六 心理干预疗法 调查发现超过40 的银屑病患者的心理紧张因素与该病的发生 持续及恶化相关 许多研究发现药物治疗的同时结合心理疏导和放松疗法的患者的疗效明显高于仅用药物治疗者 神经心理免疫学领域的诸多新进展使人们认识到心理紧张对机体的免疫功能有很大的影响 从而部分解释了紧张在银屑病发病机制中的作用 而心理因素对银屑病患者的神经内分泌和神经免疫应答的影响的研究 有望探索银屑病的发病机制和治疗方法 七 饮食疗法 Michaelsson等曾发现16 的银屑病患者具有抗谷胶抗体 AGA 1999进一步研究了谷胶与银屑病的关系 33例AGA阳性和6例AGA阴性的患者先接受3个月的无谷胶饮食 GFD 后 在接受3个月正常饮食 由同一位医生每月进行PASI评分 第一阶段 没有患者需要加强银屑病治疗 8例阳性者还减少了原来的常规治疗 3个月后阳性患者中73 PASI值下降 82 血中AGA滴度下降 病情改善 阴性患者PASI评分无变化或恶化 第二阶段 60 阳性患者皮损恶化而加强治疗 其中2例皮损严重泛发并伴关节炎和胃肠道症状 而重新开始无谷胶饮食 阴性患者无需加强治疗 结果显示银屑病患者中有AGA阳性亚群 避免食物中的谷胶可以减轻病情 食物影响银屑病的机理不清 可能在肠黏膜和皮肤上存在一些抗原与谷胶相关 也许肠道通透性增加使少数微粒成为超抗原 而在素质性个体引起银屑病恶化 这一现象有待于