肾素-血管紧张素系统药理(2)

第二十三章肾素血管紧张素系统药理 第一节肾素血管紧张素系统renin angiotensionsystem RAS 第二节血管紧张素转化酶抑制药ACEI ACE的活性部位有两个结合点 1 含Zn2 的结合点ACE抑制药与Zn2 结合的基团有 1 含有巯基 SH 如卡托普利 2 含有羧基 COOH 如依那普利 雷米普利 培哚普利 贝那普利等 3 含有磷酸基 POO 如福辛普利 一 化学结构与分类 二 药理作用与应用 基本药理作用 1 阻止Ang 的生成及其作用 2 保存缓激肽的活性缓激肽 B2 R PLC NO合酶NO产生IP3释放细胞内Ca2 PLA2PGI2舒张血管 降血压 抗血小板聚集和抗心血管重构 3 保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用 与抗氧化有关 4 抗心肌缺血与心肌保护作用 与B2 R PKC有关 5 增加糖尿病与高血压患者对胰岛素的敏感性 6 阻止心血管病理性重构 可能与缓激肽B2 R有关 临床应用 1 治疗高血压Hypertension 轻 中度高血压单用 加用利尿药增效 对伴有心衰或糖尿病 肾病的高血压者为首选 2 治疗充血性心力衰竭CHF与心肌梗死AMI 可降低心衰者死亡率 改善预后 延长寿命 降低心梗并发心衰的死亡率 3 治疗糖尿病性肾病和其他肾病Nephropathy 能改善或阻止1型和2型糖尿病肾功能的恶化 保护肾脏与舒张肾出球小动脉和缓激肽有关 1 首剂低血压 口服吸收快 生物利用度高的多见 2 咳嗽 无痰干咳 是被迫停药的主要原因 可能是缓激肽 PG P物质在肺内蓄积的结果 3 高血钾 使依赖Ang 排钾的醛固酮减少 4 低血糖 增加对胰岛素的敏感性 三 不良反应 5 肾功能损伤 加重肾A阻塞或肾A硬化造成的双肾血管病者的肾功能损伤 6 妊娠与哺乳 7 血管神经性水肿 8 含 SH化学结构的ACE抑制药的不良反应 味觉障碍 皮疹 白细胞缺乏 青霉胺样反应 不良反应 四 常用ACE抑制药的特点 卡托普利 captopril 药理作用 含有一SH基团1 直接抑制ACE的作用 降压作用起效快 2 有自由基清除作用 可防治与自由基有关的心血管损伤 体内过程 口服吸收快 生物利用度75 宜饭前1小时服用 临床应用 1 高血压 可单用或与其他抗高血压药合用 2 充血性心力衰竭 可降低病死率 3 心肌梗死 保护缺血心肌 改善心功能和降低病死率 4 糖尿病性肾病 FDA唯一批准的用于该病治疗的ACE抑制药 不良反应 毒性小 可有咳嗽 青霉胺样反应等 禁用于双侧肾A狭窄患者 四 常用ACEI的特点 卡托普利 captopril 是第一个口服有效的含巯基ACEI 药理作用 降压作用起效快 口服后30min开始降压 1h达高峰 降压效果与患者的RAS活动状态有关 含有一SH基团 有自由基清除作用 对与自由基有关的心血管损伤如心肌缺血再灌注损伤有防治作用 体内过程 口服吸收快 生物利用度为75 食物能影响其吸收 因此宜在进餐前服用 血浆蛋白结合率约为3O 在体内分布较广 但中枢神经系统及哺乳妇女乳汁中的浓度较低 T1 2为2h 约40 50 以原形从肾脏排出 其余部分则以其代谢物形式从肾脏排泄 临床应用 1 高血压2 充血性心力衰竭3 心肌梗死4 糖尿病性肾病是FDA唯一批准的用于该疾病治疗的ACEI 卡托普利禁用于双侧肾动脉狭窄患者 依那普利 enalapril 其活性代谢物依那普利酸对ACE的抑制作用比卡托普利强约10倍 显效缓慢 作用时间长 口服吸收不受食物影响 治疗高血压和慢性心功能不全 赖诺普利 lisinopril 口服不受食物影响 作用持久 对ACE的抑制作用时间比依那普利稍强 苯那普利 benazepril 在肝脏水解为苯那普利酸起效 作用强 持效时间长 可用于高血压 心力衰竭和各种肾病 福辛普利 fosinopril 含有磷酸基 POO 是前药 对心脑ACE抑制作用强而持久 由肝肾双通道排泄在肝或肾功能减退者 一般不需减量 血管紧张素转化酶抑制药 第三节血管紧张素 受体 AT1受体 拮抗药 一 基本药理作用与应用 AT1受体被阻滞后 AngII收缩血管与刺激肾上腺释放醛固酮的作用受到抑制 导致血压降低 阻滞AngII的促心肌细胞增殖肥大作用 能防止心血管的重构 增加血浆中的AngII水平 通过激活AT2受体 产生舒张血管 降低血压 抑制心血管重构的作用 二 AT1受体拮抗药与ACE抑制药比较及合理用药1 AT1受体拮抗药作用比ACE抑制药更完全 2 缺乏缓激肽 NO途径的心血管保护作用 3 AT1受体拮抗药不产生缓激肽等引起的咳嗽 4 无增敏胰岛素和降低血浆纤维蛋白原的作用 5 在治疗高血压 心力衰竭时疗效相似 三 AT1受体拮抗药 氯沙坦 losartan 药理作用 EXP3174是其活性代谢产物 1 对肾脏血流的影响与ACE抑制药相似 对高血压 糖尿病合并肾功能不全者有保护作用 2 促进尿酸的排泄 对合用利尿药者有利 3 久用抑制左室心肌肥厚和血管壁增厚 体内过程 口服易吸收 生物利用度33 不易通过血脑屏障 临床应用 用于高血压的治疗 不良反应 较少 少数出现眩晕 禁用于孕妇 哺乳妇女及肾动脉狭窄者 避免与补钾或留钾利尿药合用 缬沙坦对AT1受体的亲和力比AT2受体强24000倍 可单用或与其他药合用治疗高血压