美卡素“立体化”管理-2013年

高血压的 立体化 管理 目录 从高血压指南变迁看高血压的 立体化 管理ARB替米沙坦 更优化管理诊室血压 家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构 2013指南年 2013ESC ESH震撼发布 JNC8高血压指南即将出炉 2013ESH ESCGuidelinesforthemanagementofarterialhypertension 2013年6月14日 在意大利米兰举行的欧洲高血压领域规模最大的大会 ESH年会上 具有里程碑式意义的高血压临床管理指南即2013ESH ESC高血压指南正式发布 指南指引着高血压治疗的方向 1733 第一次测量血压 罗斯福死于继发于高血压的卒中 1945 与高血压的斗争仍将继续GUIDELINE在这场战斗中发挥着重要的作用经验的凝结 实践的方向 1970 2010 血压数值的控制 1990 整体心血管风险的控制 JNC WHO ESC ESH 中国高血压防治指南 2013 回顾高血压指南变迁 形成4大体系 WHO JNC ESC ESH2009再评价 2013 ESC ESH 各国 最新指南 随指南变迁 高血压管理不断细化 优化 降低血压保护靶器官减少心脑血管事件 血压本质 DBP 心血管综合征 血压分级 轻中重度 1 2 3级 血压测量 诊室血压 诊室血压家测血压动态血压 风险评估 危险因素 危险因素亚临床靶器官损害心脑血管疾病 治疗目标 降低血压 目标血压 DBP 90 根据整体心血管风险划分个体化目标血压值 降压治疗措施决定因素 血压水平 综合考虑血压水平和心血管风险 截止2010年 指南推荐的血压管理理念主要为不断优化的 平面化 二维管理 100 120 140 160 180 200 分级 70 80 90 100 110 120 舒张压 mmHg 收缩压 mmHg 分期 无血管或靶器官损害 有血管或靶器官损害 血管或靶器官并发症 既往指南在仍以诊室血压为诊断标准的基础上更强调ABPM和HBPM的监测价值 2007ESC ESH 尽管诊室血压应作为标准 但ABPM可提高对患者心血管风险的预测 家测血压较诊室血压更能预测靶器官损伤进展及心血管风险 2010中国高血压防治指南 ManciaG etal EurHeartJ 2007Jun 28 12 1462 536 中国高血压防治指南2010 中华心血管病杂志 2011 39 7 579 616 随后 NICE和加拿大指南推荐ABPM和HBPM可用作高血压诊断的依据 2010NICE指南 2011加拿大高血压指南 2011NICE指南 首次正式推荐优选ABPM诊断高血压 2010NICE 若诊室血压 140 90mmHg 须行ABPM以确诊高血压 著名心血管网站theheart org的一篇评论指出 ABPM更经济有效 其地位在最新NICE指南中得到提升 2011加拿大高血压指南推荐ABPM和HBPM均可作为高血压诊断的依据 2013年1月 Hypertension杂志发表基于结局导向的家庭血压阈值 一项国际多中心队列研究 平均随访8 3年 纳入6470例高血压患者 分别测量家庭和诊室血压 通过对患者进行多因素调整分析 测定家庭血压阈值 在此阈值下 分别与诊室测量的1级 120 80mmHg 2级 130 85mmHg 高血压前期 1级高血压 140 90mmHg 或2级高血压 160 100mmHg 的10年心血管风险相似 结局导向的家庭血压阈值分别为1级高血压前期 120 75mmHg2级高血压前期 125 80mmHg1级高血压 130 85mmHg2级高血压 145 90mmHg 现有高血压指南对家庭血压目标值的推荐仅限于1级高血压 为135 85mmHg NiiranenTJ etal Hypertension 2013Jan 61 1 27 34 基于上述新进展 目前已经形成高血压分级 分类 分期的 立体化 三维管理理念 100 120 140 160 180 200 诊室血压 家测血压 动态血压 分级 70 80 90 100 110 120 舒张压 mmHg 收缩压 mmHg 分期 分类 无血管或靶器官损害 有血管或靶器官损害 血管或靶器官并发症 目录 从高血压指南变迁看高血压的 立体化 管理ARB替米沙坦 更优化管理诊室血压 家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构 100 120 140 160 180 200 诊室血压 家测血压 动态血压 分级 70 80 90 100 110 120 舒张压 mmHg 收缩压 mmHg 分期 分类 无血管或靶器官损害 有血管或靶器官损害 血管或靶器官并发症 高血压分级 分类 分期的立体化管理理念 准确测量血压 使用普遍有效的降压药物 全面测量不同时间的血压 选择优化降压的药物 综合测量血管与靶器官的结构与功能 选择强适应症药物 BMJ 2003 326 1427 31 纳入354项RCT的荟萃分析显示 在5大类常用降压药物中 ARB降压疗效突出 该项Meta分析纳入354个随机 双盲 安慰剂对照研究 共56000名受试者 纳入17万加拿大高血压患者数据的真实世界研究显示以ARB为基础的联合治疗方案血压达标率更高 以ARB为基础的联合方案组 血压达标率 以非ARB为基础的联合方案组 P 0 004 0 PetrellaR etal ClinTher 2011 33 9 1190 1203 一项回顾性分析 纳入加拿大西南安大略省基层医疗数据库中17万例 18岁 且坚持降压药物治疗 9个月的高血压患者 旨在比较以ARB为基础的降压治疗方案与非ARB的降压治疗方案 在真实世界中的降压疗效 24小时动态血压结果显示 替米沙坦较缬沙坦更显著降低清晨血压 WhiteWB etal AmJHypertens 2004Apr 17 4 347 53 一项随机 双盲研究 纳入490例轻中度高血压患者 随机接受替米沙坦40 80mg d或缬沙坦80 160mg d治疗8周 比较二者对24小时动态血压的降压疗效 缬沙坦80 160mg n 246 P 0 05vs缬沙坦 收缩压 舒张压 替米沙坦40 80mg n 244 血压降幅 mmHg 最后6小时 收缩压 舒张压 血压降幅 mmHg 早上6 00 中午12 00 24小时动态血压结果显示 替米沙坦漏服后24小时的降压疗效较缬沙坦更优 Lacourci reY etal BloodPressMonit 2004Aug 9 4 203 10 一项多国 随机 双盲 强制滴定研究 纳入930例轻中度高血压患者 随机接受替米沙坦40 80mg d或缬沙坦80 160mg d治疗8周 比较二者漏服24小时的降压疗效 家测血压结果显示 替米沙坦较氯沙坦显著降低清晨和夜间血压 NishimuraT etal ClinExpHypertens 2005 27 6 477 89 纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者 分别接受替米沙坦 坎地沙坦 氯沙坦和缬沙坦治疗4周 比较四者的降压效果 氯沙坦25 100mg n 18 P 0 05vs氯沙坦 收缩压 舒张压 替米沙坦10 40mg n 18 血压降幅 mmHg 清晨 收缩压 舒张压 血压降幅 mmHg 夜间 P 0 01vs氯沙坦 24小时动态血压结果显示 替米沙坦较氯沙坦显著降低各时段血压 MallionJ etal JHumHypertens 1999 13 10 657 64 一项多国家 多中心 双盲和双模拟的随机对照研究 233名轻度至中度高血压患者分别用美卡素 和氯沙坦治疗6周 比较二者的降压效果 诊室血压结果显示 替米沙坦较氯沙坦显著提高降压有效率 MallionJetal JHumHypertens 1999Oct 13 10 657 64 一项多国 多中心 随机 双盲 双模拟 平行分组研究 纳入223例轻中度高血压患者 随机接受替米沙坦40mg d 80mg d或氯沙坦50mg d治疗6周 比较二者的降压疗效 P 0 05vs氯沙坦 替米沙坦40mg n 57 诊室SBP有效率 替米沙坦80mg n 54 氯沙坦50mg n 57 替米沙坦40mg n 57 诊室DBP有效率 替米沙坦80mg n 54 氯沙坦50mg n 57 袖带收缩压自基线下降 10mmHg 袖带舒张压 90mmHg 或袖带舒张压自基线下降 10mmHg 家测血压结果显示 替米沙坦较坎地沙坦更显著降低夜间血压 NishimuraT etal ClinExpHypertens 2005 27 6 477 89 纳入72例30岁以上的日本原发性高血压患者 分别接受替米沙坦 坎地沙坦 氯沙坦和缬沙坦治疗4周 比较四者的降压效果 坎地沙坦2 12mg n 18 P 0 05vs坎地沙坦 收缩压 舒张压 替米沙坦10 40mg n 18 血压降幅 mmHg 家测血压结果显示 替米沙坦较奥美沙坦更显著降低清晨血压 SasakiT etal HypertensRes 2008 31 5 921 9 清晨SBP mmHg 替米沙坦40mg d 奥美沙坦20mg d P 0 005vs 基线 P 0 01vs 奥美沙坦 替米沙坦40mg d 清晨DBP mmHg 替米沙坦40mg d 奥美沙坦20mg d P 0 05vs 基线 P 0 05vs 奥美沙坦 0 0 基线 第3个月 第6个月 基线 第3个月 第6个月 替米沙坦40mg d 一项开放标签研究 纳入20例伴慢性心衰和代谢综合征的高血压患者 研究前接受替米沙坦40mg d治疗3个月以上 研究开始时换用奥美沙坦20mg d治疗3个月 随后再换用替米沙坦40mg d治疗3个月 比较二者的降压疗效 目录 从高血压指南变迁看高血压的 立体化 管理ARB替米沙坦 更优化管理诊室血压 家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构 心 脑血管死亡 终末期心脏病 脑损害 痴呆 终末期肾病 危险因素糖尿病高血压 内皮功能障碍 微量白蛋白尿 充血性心衰 再发卒中 肾性蛋白尿 大量蛋白尿 AdaptedfromDzau Braunwald AmHeartJ1991 121 1244 1263 心肌梗死 卒中 动脉粥样硬化和左室肥厚 心室扩大 充血性心衰 重塑 ONTARGETTRANSCEND VALUELIFECHIEFNAVIGATOR RENAALIDNTIRMAIIMARVALDROPORIENT VAL HEFTI PRESERVECHARMELITE MOSES VALIANTOPTIMAL ROADMAP 大多数ARB的心肾事件链研究的阳性结果主要集中在肾脏保护 ARB的心血管保护研究结果不一致 5 2 1 4Angiotensin convertingenzymeinhibitorsandangiotensinreceptorblockersBothclassesareamongthosemostwidelyusedinantihypertensivetherapy Somemeta analyseshavesuggestedthatACEinhibitorsmaybesomewhatinferiortootherclassesinpreventingstroke 284 395 421 andthatangiotensinreceptorblockersmaybeinferiortoACEinhibitorsinpreventingmyocardialinfarction 424 orall causemortality 393 Thehypothesisraisedbythesemeta analyseshasbeenunderminedbytheresultsofthelargeONTARGET directlycomparingoutcomesundertreatmentwiththeACEinhibitorramiprilandtheangiotensinreceptorblockertelmisartan section5 2 2 2 ONTARGEThasshowntelmisartannottobestatisticallyinferiortoramiprilasfarasincidenceofmajorcardiacoutcomes strokeandall causedeathisconcerned ONTARGEThasalsodisprovedthehypothesisthattheperoxisomeproliferator activatedreceptor PPAR activityoftelmisartanmayrenderthiscompoundmoreeffectiveinpreventingordelayingonsetofdiabetes incidenceofnewdiabeteswasnon significantlydifferentbetweentelmisartanandramiprilinONTARGET Mostrecently thehypothesishasbeenraisedofanassociationofangiotensinreceptorblockerswithcanceronset 425 Amuchlargermeta analysis includingallmajorrandomizedtrialsinvestigatingallmajorcompoundsoftheclass hassubsequentlyfoundnoevidenceofincreasedcancerincidence 426 forwhichthereisalsonobasisfromamechanisticstandpoint 427 AmongthewellknownancillarypropertiesofACEinhibitorsandangiotensinreceptorblockers aretheirpeculiareffectivenessinreducingproteinuria seesection6 9 andimprovingoutcomesinchronicheartfailure section6 11 2 5 2 1 4血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂这两类药是应用最广泛的降压治疗 一些荟萃分析提示 血管紧张素类受体阻滞剂在预防心肌梗塞或全因死亡率方面可能不如ACE抑制剂 这些荟萃分析结果被ONTARGET削弱了 ONTARGET是直接比较ACE抑制剂雷米普利和血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦的结果 显示雷米普利和替米沙坦在主要心血管事件 中风和全因死亡率方面没有显著差异 ONTARGET也反驳了这一假设 即替米沙坦可能具有过氧化物酶体增殖物激活受体 PPAR 的活性 在预防或延缓糖尿病的发生更有效 ONTARGET替米沙坦和雷米普利之间在新发糖尿病方面无显著差异 最近 提出了一个假说 血管紧张素受体拮抗剂与癌症有关 一个更大的荟萃分析 包括所有主要的随机试验调查的所有主要的化合物 发现没有证据表明血管紧张素受体拮抗剂增加癌症的发病率 这也是没有根据的 众所周知 ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂 有其独特的降蛋白尿和改善慢性心力衰竭效果 长期单独应用替米沙坦以及联合应用替米沙坦与雷米普利多中心终点试验 全球最大的ARB临床研究 冠心病脑血管病外周动脉疾病糖尿病伴靶器官损害 既往的ARB心血管保护研究的 入组人群广泛性 存在局限 VALUE2高血压 额外危险因素对于心肌梗死 缬沙坦 氨氯地平 CHARM4心力衰竭坎地沙坦 标准治疗 CHARM增加部分 坎地沙坦 ACEI 标准治疗 ELITEII6心力衰竭氯沙坦 卡托普利 心力衰竭 新近心肌梗死 VALIANT3新近心肌梗死缬沙坦 卡托普利 Val HeFT5心力衰竭缬沙坦 标准治疗 I PRESERVE7心力衰竭厄贝沙坦 标准治疗 既往的ARB研究中 没有与ONTARGET研究类似 招募如此广泛的高危心血管风险的患者 Dahl fB etal Lancet2002 359 995 1003JuliusS etal Lancet 2004 363 2022 31PfefferMA etal NEnglJMed2003 349 1893 906PfefferMA etal Lancet2003362 759 66CohnJN etal NEnglJMed2003 345 1667 75PittB etal Lancet2000 355 1582 87MassieBM etal NEnglJMed20084 359 2456 67 心血管高危患者 ONTARGET研究背景ACEI治疗高危患者的主要临床研究 HOPE研究 雷米普利被证实的心血管保护作用 雷米普利 n 4645 安慰剂 n 4652 MI 卒中 心血管死亡 心血管死亡 MI 卒中 22 P 0 001 26 P 0 001 20 P 0 001 32 P 0 001 雷米普利治疗相比安慰剂危险性降低 10YusufS etal NEnglJMed2000 342 145 153 ACEI金标准 研究背景ACEI的心血管保护作用广为证实但是 大约15 到25 的患者不能耐受ACEI ONTARGET需要解决的问题 ARB替米沙坦是否和ACEI雷米普利有同样的心血管保护作用 2 ARB ACEI的心血管保护作用是否优于ACEI 研究终点 主要终点 心血管死亡 心梗 卒中 因心衰住院次要终点 HOPE研究的主要终点 心血管死亡 心梗 卒中 ONTARGET是迄今为止规模最大 历时最长的ARB类药物的临床试验 也是全球最大的有关心血管保护的临床研究 堪称里程碑式研究 被 新英格兰医学杂志 称为 非劣效临床研究的典范 参与的国家和地区共40个 是全球最大的一项探讨心血管保护的国际多中心研究 ArgentinaFranceTheNetherlandsSpainAustraliaGermanyNewZealandSwedenAustriaGreeceNorwaySwitzerlandBelgiumHongKongPhilippinesTaiwanBrazilHungaryPolandThailandCanadaIrelandPortugalTurkeyChinaItalyRussiaUKCzechRepublicKoreaSingaporeUkraineDenmarkMalaysiaSlovakiaUnitedArabEmiratesFinlandMexicoSouthAfricaUSA NEnglJMed2008 358 1547 59 TRANSCEND 在不能耐受血管紧张素转换酶抑制的心血管病患者中随机评价替米沙坦的试验 ONTARGET 研究设计 TheONTARGETInvestigators NEnglJMed2008 358 1547 59 9TheTRANSCENDInvestigators Lancet2008 372 1 10 0 00 0 05 0 10 0 15 0 20 ONTARGET研究显示 替米沙坦减少高危患者心血管死亡 心肌梗死 卒中和因心力衰竭住院的疗效与雷米普利相当 NEnglJMed2008 358 1547 59 8542 8177 7778 7420 7051 8576 8214 7832 7473 7095 替米沙坦 雷米普利 1687 1703 二者联合 8502 8133 7738 7375 7022 1718 替米沙坦 雷米普利 替米沙坦 雷米普利 患者例数 随访时间 年 累积危害发生比例 0 1 2 3 4 5 ONTARGET中国亚组分析显示 替米沙坦减少高危患者心血管风险与雷米普利相当 YuLi tianetal ChinMedJ 2011 124 12 1763 1768 PublishedonlineAugust31 2008DOI 10 1016 S0140 6736 08 61242 8 TRANSCEND研究显示 替米沙坦降低心血管死亡 心梗 卒中发生率达13 替米沙坦成为中国首个获得降低新血管风险适应症的ARB类药物 1 氯沙坦钾片说明书2 厄贝沙坦说明书3 奥美沙坦说明书4 缬沙坦说明书5 坎地沙坦说明书6 替米沙坦说明书 基于上述循证 替米沙坦在中国目前唯一获降低心血管风险适应症 目录 从高血压指南变迁看高血压的 立体化 管理ARB替米沙坦 更优化管理诊室血压 家测血压及动态血压ARB替米沙坦在中国首获降低心血管风险适应症替米沙坦卓越的24小时强效降压与心血管保护作用源于独特分子结构 替米沙坦新型双苯并咪唑结构确保独特药代学特点 Riesetal JMedChem1993 36 4040 4051 BiochemicalandBiophysicalResearchCommunicationsxxx 2010 xxx xxx TheodoreW KurtzandMichalPravenec JournalofHypertension2004 22 2253 2261 替米沙坦 三角型大芳香结构保证独特药代学特点 受体解离半衰期最长血浆半衰期最长高脂溶性 表观分布容积最大 替米沙坦是受体解离半衰期最长的ARB可持久 平稳降压 Kakutaetal IntJClinPharmacolRes2005 25 41 46 活性代谢物EXP3174 0 50 100 150 200 250 替米沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 氯沙坦 缬沙坦 受体解离半衰期 分钟 替米沙坦与AT1受体解离半衰期最长 结合能力最强 强效 持久 平稳降压的基础 替米沙坦是血浆半衰期最长的ARB可有效控制24小时血压 Burnier Brunner Lancet2000 355 637 645Brunner JHumHypertens2002 16 Suppl2 S13 S16 0 6 12 18 24 替米沙坦 厄贝沙坦 奥美沙坦 坎地沙坦 缬沙坦 氯沙坦 依普罗沙坦 血浆半衰期 小时 替米沙坦血浆半衰期长达24小时 有效控制24小时血