UGT1A1检测指导下的肠癌个体化治疗.ppt

开普拓 UGT1A1检测指导下的个体化治疗 目录 开普拓 UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗开普拓 UGT1A1在小细胞肺癌中的应用 UGT1A1的定义 尿苷二磷酸葡糖醛酰转移酶 UGTs 是一大类能催化葡萄糖醛酸与亲核底物结合的膜结合酶 主要存在于肝脏人类的UGTs被分为UGT1 UGT2两个家族UGT1的基因至少包括13个亚型 UGT1A1 UGT1A2直到UGT1A12UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶 UGT1A1在伊立替康的代谢中扮演重要角色 4 11 KRISTINEK etal AmJHealth SystPharm2006 63 2211 2217 UGT1A1在伊立替康代谢中的作用 UGT1A1位于肝细胞中 参与多种物质的葡萄糖醛基化 这一结合反应的目的在于增加底物的水溶性 增加从胆汁和尿液中的排泄量 达到物质代谢 解毒的目的伊立替康主要在肝脏内由羧酸酯酶代谢转化成活性代谢产物SN 38 然后SN 38被UGT1A1结合而形成一种葡萄糖醛酸代谢产物 SN 38葡萄糖醛酸 SN 38G 羧酸酯酶 UGT1A1基因型对预测伊立替康治疗后不良反应具有重要价值 10 Federico etal JOURNALOFCLINICALONCOLOGY2004 22 8 1382 1388 UGT1A1基因型与酶活性的关系 UGT1A1启动子不同基因型对人肝脏中微粒体中E3G 葡萄糖醛酸雌二醇 的影响 Iyer等发现SN 38葡萄糖醛酸化效率在基因型为纯合子7 7和杂合子6 7时比野生的基因型6 6明显降低 各种亚型的活性最大与最小的相差17倍 oestradiol 3 glucuronide E3G Pharmacogenetics 2000Nov 10 8 727 39 UGT1A1启动子的不同变异型来自先天遗传 并非患有结直肠癌后所产生的突变 UGT1A1基因型与伊立替康副反应的关系 突变型UGT1A1 28的杂合子 6 7 比野生型 6 6 对SN 38的葡萄糖醛苷化代谢活性稍低 而UGT1A1 28的突变纯合子 7 7 对SN 38的代谢活性则仅是野生型的35 从而更容易产生毒副作用 野生型UGT1A1 6 6 在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低 但也有可能 而UGT1A1 28突变型杂合子 6 7 产生毒副作用的几率约为12 5 突变型纯合子 7 7 则有50 产生毒副作用的可能性1 1 InnocentiFetal JClinOncol 2004 22 1382 8 2 Zhe YiHuetal EurJCancer 2010Mar22 Epubaheadofprint 荟萃分析 UGT1A1与不同剂量伊立替康治疗的副反应 UGT1A1 28与腹泻的发生率的关系在高加索及亚洲人群中都有相关性在中高剂量组相关性明显 125mg m2 Zhe YiHuetal EurJCancer 2010Mar22 Epubaheadofprint UGT1A1基因型的检测对野生型患者用药有何优化作用 2011年在JCO杂志上发表了一篇根据UGT1A1基因型研究伊立替康耐受剂量的文章 提出完全野生型的患者 6 6 其常规的180mg m2的剂量可能不够 需要加量 这也属于肿瘤的个体化治疗的部分 因此 从长远来看UGT1A1基因型的检测还可以在野生型患者中进一步优化开普拓的使用剂量 GiuseppeToffoli JClinOncol 2010 2 866 871 FDA已推荐检测该基因型 但非强制检测 目前的开普拓中文说明书没有谈到是否推荐检测 但是今年下半年度新版说明书即将添加有关UGT1A1酶的注意事项 根据基因型调整剂量的表述为 具有UGT1A1 28纯合子的患者在伊立替康初次给药时应给予常规剂量并监测血液毒性 之前治疗时发生较严重血液毒性的患者应该考虑降低伊立替康的初次给药剂量 但是 在这一患者群中具体应该使用多少的初始剂量并未明确 后续剂量的调整应当基于具体患者对治疗的耐受情况 相关的临床研究正在进行中 以上表述说明 即便基因型为7 7的患者也并非开普拓的绝对禁忌 而且首剂不需减量 是否减量应在临床耐受性的基础上进行考量 UGT1A1基因型的检测在说明书的说明 在中国人群检测UGT1A1的意义 回答以下问题中国人群中6 7 7 7的基因多态性分布实际发生率如何 中国人群中伊立体康剂量与副反应之间确定的关系 6 6或6 7患者的剂量是否足够 如何优化 中国南方及北方人群在基因上是否存在差异 中国少数民族人群中的基因型如何分布 探索方向疗效观察个体化vs 标准化 基因检测指导下的个体化治疗 联合靶向后的药物剂量副作用处理个体化vs标准化预防 腹泻 调整肠道菌群 骨髓抑制 预防性G CSF 小结 UGT1A1是伊立替康代谢中的关键酶野生型UGT1A1 28 6 6 在接受伊立替康治疗时产生毒副作用风险较低 而突变型杂合子 6 7 产生毒副作用的几率约为12 5 突变型纯合子 7 7 则有50 产生毒副作用的可能性现有研究发现中国人野生型UGT1A1 28 6 6 携带率明显高于白种人 约占70 是国人迟发性腹泻发生率低耐受好的主要原因目前还缺乏大规模的国人基因多态分布数据 UGT1A1检测为临床医生提供了优化药物剂量 管理不良反应 进行个体化治疗的工具 1 随着当前CRC等肿瘤的治疗进入到以单抗和TKI类药物为代表的个体化治疗的时代 个体化治疗的概念已经深入人心 UGT1A1基因型检测第一个在化疗药物中开展个体化治疗符合时代的需要2 帮助临床医生监测管理不良反应 增强用药信心 积累合理用药经验3 在基因检测的前提下探索优化MCRC患者伊立替康的治疗剂量 开展UGT1A1基因型检测的背景及优势 目录 开普拓 UGT1A1检测指导下的晚期结直肠癌个体化治疗开普拓 UGT1A1在小细胞肺癌中的应用 肺癌治疗原则 循证医学指导下的多学科综合治疗 NCCN指南肺癌化疗方案 2005年第二版 进展期 DDP75mg m2D1 VP16 100mg m2D1 2 3 4 6个疗程CARB AUC6 VP16 100mg m2D1 2 3 4 6个疗程CPT 11 60mg m2D1 8 15 DDP 60mg m2D1二线化疗临床研究建议复发 2 3moPS0 2 异环磷酰胺 紫杉醇 多西紫杉 吉西他滨 复发 2 3mo至6mo VP16 伊立替康 CAV 吉西他滨 taxane 口服VP16 去甲长春花碱 复发 6mo 原始方案 孙燕主编 内科肿瘤学 人民卫生出版社 2001 3 663 新药对SCLC的疗效 治疗广泛性小细胞肺癌伊立替康 顺铂vs 依托泊苷 顺铂 K NODAetal 日本临床肿瘤协会 JCOG9511 NodaK etal NEngJMed 2002 346 2 85 91 CPT 11一线治疗SCLC研究 日本JCOG9511 NodaK etal NEngJMed 2002 346 2 85 91 CPT 11 DDP方案疗效显著优于VP16 DDP 012243660 CPT 11 DDP方案总生存 OS 率显著优于VP16 DDP NodaK etal NEngJMed 2002 346 2 85 91 CPT 11 DDP方案无进展生存 PFS 率显著优于VP16 DDP NodaK etal NEngJMed 2002 346 2 85 91 发病率 CPT 11 DDP方案安全性良好 NodaK etal NEngJMed 2002 346 2 85 91 Irinotecan cisplatinvsetoposide cisplatin治疗ED SCLC的比较研究 期临床试验 HannaNHetalASCO2005 LBA7004 CPT 11 PvsEP治疗ED SCLC的比较研究 试验结果 HannaNHetalASCO2005 LBA7004 ITT治疗人群 CPT 11 PvsEP治疗ED SCLC的比较研究 毒性反应 HannaNHetalASCO2005 LBA7004 随后的完全重复性方案对比了EP和IP 未能证明IP在生存期上的优势 与JCOG试验剂量比较 HannaASCOCPT 11 65mg m2 第1 8天DDP 30mg m2 第1 8天每21天一个疗程 共4个疗程合计 CPT 11 65 2 4 520mg m2CDDP 30 2 4 240mg m2VP 16 120mg m2 第1 2 3天DDP 60mg m2 第1天每21天一个疗程 共4个疗程合计 VP 16 120 3 4 1440mg m2CDDP 60 4 240mg m2 JCOG9511CPT 11 60mg m2 第1 8 15天DDP 60mg m2 第1天每4周一个疗程 共4个疗程合计 CPT 11 60 3 4 720mg m2CDDP 60 4 240mg m2VP 16 100mg m2 第1 2 3天DDP 80mg m2 第1天每4周一个疗程 共4个疗程合计 VP 16 100 3 4 1200mg m2CDDP 80 4 320mg m2 UGT1A1 UDT葡萄糖苷酸转移酶1A1 伊立替康代谢失活的催化酶 亚裔其编码区突变比白种人多 UGT1A1多态性 日本和北美人群基因组差别 疗效的差异 SWOG和JCOG共识 JCOG9511由于提前终止入组使得样本量太小 n 154 导致过高估计了疗效患者特点两组分配不均衡 如较少PS2患者 较多女性 较少脑转移者分入PI组药物遗传学种属间的差异可能造成偏差等因此 PE目前任然是标准方案 但由于PI具有相同疗效和不同副作用谱表现 也可以在某些情况下使用如血象要求或后