细菌耐药机制与抗菌药物合理应用3

细菌耐药机制及抗菌药物的合理应用 目录 细菌耐药概况 细菌耐药机制 耐药对策及合理选用抗菌素 点击添加标题 目录 细菌耐药概况 点击添加标题 抗菌治疗的附加损害 附加损害 一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应 选择出耐药菌株筛选出致病性增加的菌株出现不希望的发展 如耐药菌的定殖或感染 PatersonDLetalClinInfectDis2004 38 Suppl4 S341 S345 有关 附加损害 的文献报道 由于附加损害 三代头孢菌素和喹诺酮类都不适合作为医院感染的经验首选 Dr DavidLPaterson CID2004 38 Suppl4 S341 尽管头孢他啶和头孢噻肟的使用量降低了 万古霉素耐药肠球菌 VRE 感染率仍然增加 这可能是由于头孢吡肟使用增加所致 KerryM Empey Pharmacotherapy22 1 81 87 2002 在不同的研究中 亚安培南的使用被确定在当地是导致对碳氢霉烯耐药和beta内酰胺耐药的铜绿假单胞菌主要相关因素 Dr Lepperetal AAC Sept 2002 p 2920 2925 Collateraldamage 是指使用抗生素后出现的 生态学 副反应 即 由于抗生素的使用选择出耐药细菌 继而发展成多重耐药菌的定植和临床感染 酶抑制剂复合制剂 氨基糖苷和大环内脂类有较低的附加损害 Dr DavidLPaterson CollateralDamage fromAntibioticTherapy CID2004 38 Suppl4 S341 对抗生素耐药菌的选择作用 使用头孢菌素和喹诺酮导致的 附加损害 药物种类选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌 VRE 产超广谱 内酰胺酶的克雷伯菌耐 内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌 耐碳青霉烯的非发酵菌 包括铜绿假单 引自PatersonDLClinInfectDis2004 38 Suppl4 S341 S345 耐药是选择出来的 敏感菌落中存在着自发的突变菌株 SandersCC SandersWE JInfectDis1986 154 792 800 什么是抗菌素耐药性 抗菌素耐药性 AMR 系指微生物对原本有效的抗菌药物产生耐性 耐药生物 包括细菌 病毒和某些寄生虫 能够承受住抗生素 抗病毒药和抗疟药等抗菌药物的攻击 这样一来标准的治疗就失去了效果 感染持续存在并可传染他人 抗菌素耐药性是由使用抗菌素药物 特别是对抗菌素药物的不当使用造成的 当微生物发生突变或获得耐药基因时 就产生了耐药性 G 球菌金黄色葡萄球菌MRSA 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSE 耐甲氧西林表皮葡萄球菌 MRCNS 耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 GISA株 VISA 万古霉素中度敏感的金葡菌 GRSP株 VRSA 完全耐万古霉素的金黄色葡萄球菌 目前国内尚未发现VRSA或VISA肺炎链球菌PRSP 青霉素耐药肺炎链球菌 肠球菌VRE 耐万古霉素肠球菌 前言 全球细菌耐药面临的难题 一 全球细菌耐药面临的难题 二 G 杆菌肠杆菌科 ESBL超广谱 内酰胺酶 肺炎克雷伯杆菌 大肠杆菌等 AmpC染色体介导I型 内酰胺酶 阴沟肠杆菌等 弗劳地枸橼酸杆菌等 非发酵菌属 多重耐药菌 MDR 对3种以上不同类抗菌药物耐药铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌 细菌耐药现状特点 1 耐药性形成越来越快2 细菌耐药谱越来越广3 细菌耐药性传播速度越来越快4 耐药强度越来越高 细菌耐药的危害 Cosgrove etal ClinicalInfectiousDiseases2006 42 S82 9 产与不产ESBL大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比较 细菌耐药的危害 肖永红等 抗生素类药物滥用公共问题研究 2008 细菌耐药概念 多重耐药 multipledrugresistance MDR 指细菌同时对三种以上结构不同 作用机制不同 抗菌药物耐药 如头孢菌素 喹诺酮类 氨基糖苷类 泛耐药 pan drugresistance PDR 细菌对本身敏感的所有药物耐药 超级细菌 superbug 并非科学概念 一般指PDR与部分MDR 没有确切定义 以下细菌属于此列 MRSA VRSA VRE MDR PA PDR AB ESBL AmpC 肠杆菌产碳青霉烯酶肠杆菌 包括产NDM 1细菌 什么是感染性疾病 传染病属于感染性疾病的特殊类型 可以通过各种方式 如接触 消化道 呼吸道 昆虫叮咬等在正常人体间传播 由各种病原体包括病毒 细菌 支原体 衣原体 螺旋体 寄生虫等引起的疾病 目录 细菌耐药机制 点击添加标题 细菌获得耐药性的条件 存在耐药机制 天然 获得 抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散 细菌耐药的基因机制 根据遗传特性 将细菌耐药性分为两类1 固有性耐药 来源于该细菌本身染色体上的耐药基因 代代相传 具有典型的种属特异性 2 获得性耐药 由于细菌在生长繁殖过程中 其DNA发生改变而使其形成或获得了耐药性表型 获得性耐药产生类型1 染色体介导的耐药性2 质粒介导的耐药性 细菌药物作用受体或靶位的改变 PBPs变异而致耐药葡萄球菌 肺炎链球菌 铜绿假单胞菌对 内酰胺类等DNA旋转酶改变而致耐药肠球菌对万古霉素 大肠埃希菌对喹诺酮类等RNA聚合酶改变而致耐药结核分枝杆菌对利福平 葡萄球菌属对大环内酯类等 产 内酰胺酶而致耐药肺炎克雷伯杆菌 大肠埃希菌对头孢他啶 氨曲南等氨基糖苷类钝化酶乙酰转移酶 磷酸转移酶 核苷转移酶氯霉素乙酰转移酶葡萄球菌 肺炎链球菌对氯霉素等红霉素酯化酶等肠杆菌属对红霉素 林可霉素 链氧菌素等 细菌产生抗菌药物灭活酶或钝化酶 细菌细胞膜渗透性改变 格兰阴性菌细胞壁的外膜上有脂多糖 孔蛋白等通透性低 是一种有效的屏障 不仅使细菌不易受到机体杀菌物质的作用 还可阻止某些抗菌药的进入 是细菌耐药的机制之一 这种耐药是非特异性的 主要见于阴性细菌 铜绿假单胞菌外膜孔蛋白OprD2为亚胺培南特异性通道 如该蛋白减少 细菌对亚胺培南产生耐药 细菌主动外排机制改变 使抗菌药物外排 降低细菌细胞内的药物浓度而耐药 是导致多重耐药的重要机制外排系统广泛存在于革兰阳性菌 如金黄色葡萄球菌 革兰阴性菌 大肠埃希菌 铜铝假单胞菌 真菌中 细菌生物被膜的屛蔽机制 细菌生物被膜是指细菌粘附于固体或有机腔道表面 形成微菌落 并分泌细胞外多糖蛋白复合物将自身包裹其中而形成的膜状物 当细菌以生物被膜形式存在时耐药性明显增强 ro一1000倍 抗生素分类及耐药机制 ESBLs介导的致病菌耐药 ESBLs是 ExtendedSpectrumBeta Lactamases 的缩写 超广谱B 内酰胺酶 革兰阴性需氧菌产生多为质粒介导灭活青霉素类 头孢菌素类 单环B 内酰胺类一般可被克拉维酸 舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不灭活碳青霉烯类和头霉素类在同一菌株中可产不同型质粒酶和AmpC酶 什么是ESBLs ESBL基因型已经发现了150多种 TEM65SHV38OXA15CTX M23其他型10 北京 CTX M 3 11上海 CTX M 3广州 CTX M 3 11杭州 CTX M 3 9 13 14 15 22 中国ESBL的主要基因型 易感ESBL阴性菌的危险因素 ICU儿科血液科使用广谱抗生素 尤其是三代头孢菌素侵入性操作长期或预防性使用抗生素史长期住院 AmpC酶介导的致病菌耐药 AmpC酶是AmpC 内酰胺酶的简称 是由肠杆菌科细菌或和绿脓假单胞菌的染色体或质粒介导产生的一类 内酰胺酶主要作用于头孢菌素 故AmpC酶又称作为头孢菌素酶可分为诱导型 结构型和质粒型不被克拉维酸所抑制 舒巴坦和他唑巴坦对AmpC酶抑制作用较弱分子量通常在32 41kD之间 个别质粒介导的AmpC酶达到42 43kD按功能特征分类属Bush J M1组按分子结构分类属AmblerC类 什么是AmpC酶 AmpC酶水解以下抗生素 青霉素类头霉素类1 2 3代头孢菌素类单环类加酶抑制剂复合药 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦 什么是AmpC酶 AmpC酶的酶动力学特性对 内酰胺类抗生素的水解能力对第一代头孢菌素具有强的水解能力对青霉素类的水解能力弱于第一代头孢菌素对氧亚氨基头孢菌素 头霉素类 单环类和碳青霉烯类抗生素的水解能力非常微弱 AmpC酶的酶动力学特性与 内酰胺类抗生素的亲和力与窄谱头孢菌素的亲和力较低对氧亚氨基头孢菌素 头霉素和单环类药物的亲和力较强在氧亚氨基头孢菌素中 头孢呋辛和头孢噻肟与AmpC酶的亲和力很强 头孢他啶与AmpC酶的亲和力略低于二者 第四代头孢菌素与AmpC酶的亲和力极低氯唑西林和氨曲南对AmpC酶具有高稳定性和极高亲和力 因此体外试验中往往表现出良好的抑制AmpC酶活性的能力 如何区分ESBL和AmpC酶 从常规药敏报告中判定高产AmpC酶ESBL三代头孢耐药耐药 中敏 敏感头霉菌素耐药敏感含酶抑制剂耐药敏感马斯平敏感耐药 中敏 敏感碳青霉烯类敏感敏感 DNM 1介导的致病菌耐药 DNM 1 全球产NDM 1细菌流行情况 NDM 1的全称是 新德里金属 内酰胺酶1 是一种高效酶 能分解大多数抗生素 让抗生素失效 NDM 1基因已在大肠杆菌 肺炎克雷柏氏菌等细菌中发现 能通过人际传播或者共用物品传播 编码NDM 1酶的基因位于一个140KB的质粒上 什么是DNM 1 产NDM 1细菌种类 产NDM 1细菌感染临床特点 产NDM 1细菌主要表现为多重耐药 致病力与敏感细菌没有差别 主要引起医院感染 有社区感染报道 感染危险因素 危重患者 入住ICU 长期住院患者 使用广谱抗菌药物 或长期应用抗菌药物 插管或侵袭性操作 免疫抑制 呼吸机应用 产NDM 1细菌感染临床特点 主要感染类型 泌尿道感染 伤口感染 医院肺炎 呼吸机相关肺炎 血流感染 导管相关感染 感染表现没有特别之处 碳青霉烯治疗感染无效 提示该类细菌感染可能 需要及时进行检查 目录 耐药对策及合理应用抗菌素 点击添加标题 减少耐药对策 减少抗生素使用 优化抗生素使用 点击添加标题 抗生素干预策略 降阶梯治疗策略 耐药细菌经验性治疗策略 3R原则Righttime恰当的时机Rightpatient合适的患者RightAntibiotic正确的抗菌药物 抗菌药物应用注意事项 A 熟悉抗菌药物B 了解国家相关规定C 确定是否病原菌感染D 重视病原学诊断E 关注病原菌耐药现状F 了解感染部位 特点 经验用药 G 依患者生理 病理 免疫等状态选药H 给药方案 剂量 疗程适当I 避免违规J 注意特殊病原菌感染K 关注抗菌药物的毒副作用L 加强综合治疗措施 目标 safety安全 efficacy有效 economic经济 Convenience方便 抗生素干预策略Antibioticsintervention 定义 抗生素干预策略是针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行 以治疗耐药菌感染 控制耐药菌流行为目的 策略性选择抗感染用药方案 步骤 减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌 VRE 发生替代三代头孢菌素 如何进行抗生素干预药物选择 对主要耐药细菌有效目的不同 选用药物不同 如针对ESBLS AmpC等不同目的选择对应药物不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据 措施 用哌拉西林 舒巴坦替代头孢他啶 一年后头孢他啶的用量下降50 耐头孢他啶肺炎克雷伯杆菌下降到10 哌拉西林 舒巴坦的耐药率保持在5 15 无明显增加 ClinInfectDis1996 23 118 24 哌拉 他唑巴坦替换头孢菌素可减少MRSA的产生 一项临床干预研究显著减少头孢菌素 克林霉素和和万古霉素的用量 增加哌拉 他唑巴坦和氨苄西林 舒巴坦的用量结果 MRSA的检出率显著降低 21 9 8 1至17 2 7 2例 1 000患者 P 0 03 结论 减少头孢菌素的用量 增加 内酰胺 内酰胺酶抑制剂 哌拉 他唑巴坦 可减少MRSA的产生 LandmanD etal ClinInfectDis 1999May 28 5 1062 6 Classrestrictionofcephalosporinusetocontrolcephalosporinresistanceinnosocomial 500张床的教学医院 纽约所有的内科和外科住院患者限制头孢菌素的应用 除下列情况 使用头孢菌素需经感染科医生同意 儿科感染自发性细菌性腹膜炎急性细菌性脑膜炎淋病 JAMA1998 280 1233 1237 结果 头孢菌素的使用量下降80 1 耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的感染率和定植率下降44 所有监护病房耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的感染率和定植率下降70 9 外科监护病房耐头孢菌素的肺炎克雷伯杆菌的感染率和定植率下降87 5 JAMA1998 280 1233 1237 抗生素干预 替代三代头孢 用药后的结果 Rahal etalJAMA 1998 280 1233 37 Smith etal 1999 Chest KerryM Empey etal Pharmacotherapy22 1 81 87 2002 降阶梯治疗De EscalationTherapy 降阶梯治疗 的临床应用 开展有效的抗生素治疗共识III De EscalationTherapyandthepinwheelsymbolaretrademarksofMerck Co Inc WhitehouseStation NJ USA TEN2003 W 9415SS 来自共识III医学专家组 GertH ffken UniversitatDresden Dresden GermanyGeorgeKaram LouisianaStateUniversityMedicalSchool NewOrleans LA USAMarinKollef WashingtonUniversitySchoolofMedicine St Louis MO USACarlosLuna UniversityofBuenosAires ArgentinaJohanMaertens UniversityHospitalGasthuisberg Leuven BelgiumMichaelNiederman WinthropUniversityHospital Mineola NY USADavidPaterson UniversityofPittsburghMedicalSchool PA USAJordiRello UniversityHospitalJoanXXIII Tarragona SpainJean LouisTrouillet GroupeHospitalierPITIESALPETRIERE Paris France De EscalationTherapyandthepinwheelsymbolaretrademarksofMerck Co Inc WhitehouseStation NJ USA TEN2003 W 9415SS 降阶梯治疗 指经过病情评估 即早给予广谱覆盖 强有力的经验性治疗 猛击原则 一旦获得可靠的原学诊断 即改用针对性的 相对窄谱的治疗 二者是整个治疗过程的两个阶段 是有机联系和统一的 猛击原则 hittinghard Kollef 指在重症HAP和VAP 要求抗菌素谱覆盖铜绿假单胞菌 不动杆菌 MRSA和肠杆菌科细菌如肺炎克雷白杆菌等 药物选择要参考本地 本院的耐药监测资料 什么是起始适当 经验治疗 根据病人的具体感染情况 参考以前的治疗经验以及本区域的细菌耐药监测数据 推断可能的致病菌 然后再选用合适的抗生素 起始经验性治疗的目标 提高患者的生存率降低细菌产生耐药性 Dr JordiRelloProfessorofCriticalCare UniversityRovira virgiliTarragona Spain 起始适当治疗的步骤 留取培养标本 根据临床症状 病房细菌耐药性资料以及治疗指南选择广谱抗生素 制定起始适当治疗方案 获得培养结果并分析微生物学资料根据上述资料调整治疗方案再次对患者病情进行评价 实施降阶梯治疗策略的时机 强调早期 到位而不越位强调最迅速地使用尽可能好的经验性治疗 DavidPatersonVisitingAssociateProfessorDepartmentofMedicineUniversityofPittsburghMedicalCenterPittsburgh Pennsylvania USA 降阶梯治疗方案第1阶段开始即使用广谱抗生素 要求覆盖所有可能的致病菌 不保留广谱抗生素作为最后选择 以改善预后 降低死亡率 防止器官功能障碍 缩短住院时间 第2阶段随后根据微生物学检查结果改用针对性强 相对窄谱抗生素 注重降级 减少耐药发生 提高成本 效益比 Dr LucianoGattinoniProfessorofAnesthesiology InstituteofEmergencySurgery UniversityofMilan Italy 起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低 AdaptedwithpermissionfromKollefMHetal Chest1999 115 462 474 医院死亡率 不适当治疗适当治疗 p 0 001 p 0 001 在一项针对重症监护病房内感染患者 n 655 的前瞻性定群研究中 接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低 治疗影响败血症患者的死亡率 三种干预方法 是 意味着患者接受了此项干预疗法 否 意味着他们没有接受此项干预 1 BernardGRetal NEnglJMed2001 344 699 709 2 AnnaneDetal JAMA2002 288 862 871 3 VallesJetal Chest2003 123 1615 1624 死亡率 活化的蛋白C1 氢化可的松2 适当抗生素治疗3 否是 31 25 63 53 63 31 适当抗生素干预降低死亡率 单中心VAP研究结果 在获得细菌学资料前早期进行适当治疗能够改善预后 ATB 抗生素 BAL 支气管肺泡灌洗AdaptedfromLunaCMetal Chest1997 111 676 685 死亡率 70 91 38 71 p 0 01 p NS 适时开始抗生素治疗提高生存率 在一项针对107例VAP患者的前瞻性监测研究中 130 8 33 107 的患者接受了延迟的起始治疗 IDAAT 满足VAP的诊断标准后 治疗延迟 24小时 IDAAT及非IDAAT患者的医院死亡率分别为69 7 和28 4 在一项以14 069例肺炎患者为研究对象的回顾性队列研究中 2住院后8小时内给予抗生素治疗以及24小时内进行血培养可以提高生存率 1 IreguiMetal Chest2002 122 262 268 2 MeehanTPetal JAMA1997 278 2080 2084 AdaptedfromKollefMH ClinInfectDis2000 31 Suppl4 S131 S138 若干项呼吸机相关性肺炎 VAP 研究表明 大部分耐药革兰氏阴性菌与不适当抗生素治疗有关 VAP的不适当治疗 不适当治疗与抗生素耐药密切相关 病原体出现比例 病原体 起始适当治疗的重要性 强调 起始适当治疗的重要性 强调 延迟治疗也是不适当治疗 采用起始适当治疗应考虑的因素患者特点 根据感染部位 感染严重程度 医生对疾病恶化及死亡危险性的评估选择经验性治疗方案 当地细菌药敏和流行病学资料 根据药敏结果选择能够覆盖所有致病菌的经验性治疗方案 起始抗生素治疗的剂量及疗程 选择对感染部位组织穿透性较好且具有很好耐受性的抗生素进行早期经验性治疗 联合治疗和单药治疗 开始选择的抗生素应能充分覆盖所有可能的致病菌 避免耐药性的发生 必要时联合用药以起到协同作用 耐药细菌治疗策略Drug resistantbacteriatherapy 加酶抑制剂的复合药 头孢哌酮 舒巴坦哌拉西林 三唑巴坦 安奇头霉素类 头孢美唑 头孢米诺碳青霉烯类 严重感染 美罗培南 亚胺培南头孢吡肟和头孢他啶体外显示敏感 国外证明头孢吡肟临床疗效和细菌清除率 80 喹诺酮类 环丙沙星 左氧氟沙星联合氨基糖苷类 阿米卡星 ESBL 菌株的治疗策略 产AmpC酶G 杆菌感染的治疗策略 高产AmpC酶菌株感染的抗生素选择第四代头孢菌素碳青酶烯类抗生素非 内酰胺类抗菌药物注意高产AmpC酶菌株中其他耐药机制的存在 革兰阴性菌产酶耐药的经验治疗 凡能确诊为MRSA感染的患者应及时使用万古霉素 或用其它糖肽类抗生素如去甲万古霉素 或替考拉宁治疗 由于院内感染金葡菌中MRSA占着很高比例 因此多重耐药金葡菌重症院内感染一时不能确诊为MRSA 也应考虑选用万古霉素类抗生素 以便及时有效控制感染 万古霉素可与利福平 褐霉素或磷霉素等联合应用 MRSA 利福平和褐霉素对MRSA有较强抗菌活性 但细菌对两者易产生耐药性 不能单独使用 新喹诺酮类药物对耐甲氧西林葡萄球菌的耐药率高 故不宜采用 避免使用 内酰胺类抗生素 因其具有诱导形成高耐药的MRSA 尤其是单独使用 如感染菌株仅为低度对甲氧西林耐药的产酶金葡菌或表葡菌而非对各类抗生素均耐药的多重耐药菌 这类低耐药度的MRSA感染大多为社区感染 对于这类感染不主张立即使用万古霉素或其它糖肽类抗生素 只在以下治疗方案疗效不明显时才考虑使用 以免因广泛使用万古霉素导致对万古霉素耐药的MRSA发生与发展a 可选用 内酰胺类抗生素与 内酰胺酶抑制剂联合制剂并联用有一定抗MRSA作用的氨基糖苷类抗生素例如依替米星与氟氧头孢菌素联合 阿贝卡星与酶抑制剂联合