羧酸与其酯类药物分析

第六章芳酸及其酯类药物的分析 羧酸 芳酸 分子结构中含有取代苯基的一类羧酸化合物 一 结构分析 1 水杨酸类 水杨酸 钠 阿司匹林 对氨基水杨酸 钠 双水杨酯 贝诺酯 2 苯甲酸类 苯甲酸 羟苯乙酯 丙磺舒 1 2 氯贝丁酯 布洛芬 3 其他芳酸类药物 氯贝丁酯 布洛芬 特点 均有苯环 羧酸或其酯 除了酸性基团外 各自具有本身的官能团 分子中苯环 羧酸和取代基的相互影响 使芳酸的酸性强度各有不同 水杨酸类和苯甲酸类结构中的羧基直接与苯环相连 二 理化性质 一 物理性质 2 溶解性游离芳酸类药物几乎不溶于水 易溶于有机溶剂 芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水 难溶于有机溶剂 1 固体具有一定的熔点 二 化学性质 1 芳酸具游离羧基 呈酸性 其pKa在3 6之间 属中等强度的酸或弱酸 邻位取代 间位 对位取代 尤其是邻位取代了酚羟基 由于形成分子内氢健 酸性大为增强 X NO2 OH等吸电子取代基存在使酸性增强 CH3 NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 2 芳酸碱金属盐易溶于水 水解 溶液呈碱性 但碱性太弱 所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法 3 芳酸酯可水解 利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别 利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质 芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量 芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质 5 紫外红外吸收 4 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定 如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别 具芳伯氨基的药物可用重氮化 偶合反应鉴别 亚硝酸钠滴定法测定含量 6 色谱法 制剂分析 一 与三氯化铁反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 水杨酸 紫堇色 阿司匹林 加热 水解 FeCl3 紫堇色 对氨基水杨酸钠 H FeCl3 紫红色 水杨酸类 苯甲酸类 布洛芬 直接 水杨酸 对氨基水杨酸钠 双水杨酯 水杨酸二乙胺 酚磺乙胺 对乙酰氨基酚 间接 阿司匹林 贝诺酯 二 水解反应 三 重氮化偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 贝诺酯 橙红色 四 分解产物的反应 苯甲酸盐 五 磺酰基反应 丙磺舒 六 UV 七 IR 1 规定一定浓度药物的 max和 min 2 规定一定浓度药物的 max及其吸光度或吸收系数 3 规定一定浓度药物的 max及在两波长处的吸光度比值 4 规定供试药物和其对照品在相同条件下测得的UV应一致 1 阿司匹林中水杨酸的检查 2 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 SA 炽灼残渣 苯酚 易碳化物 重金属 阿司匹林 阿司匹林 溶液的澄清度 阿司匹林中水杨酸的检查 杂质来源原料残存 生产过程中乙酰化不完全 水解产生 贮存过程中水解产生 其他杂质 乙酰水杨酸酐 ASAN 乙酰水杨酰水杨酸 ASSA 水杨酰水杨酸 SSA 检查方法 对照法反应原理三氯化铁反应限量原料 0 1 阿司匹林片 0 3 阿司匹林肠溶片 1 5 阿司匹林栓 1 0 HPLC法 对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1 杂质来源原料残存 脱羧产生 2 检查方法含量测定法 双相滴定法 对氨基水杨酸钠 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚 间氨基酚溶于乙醚的性质 使二者分离后 在乙醚中加水适量 用盐酸滴定 控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量 芳酸类药物的含量测定方法有 酸碱滴定法双相滴定法亚硝酸钠滴定法紫外分光光度法HPLC法等 一 酸碱滴定法 1 直接滴定法pKa3 6 0 4g 20ml 3d 0 1mol L 30 不褪粉红色 阿司匹林取本品约0 4g 精密称定 加中性乙醇 对酚酞指示液显中性 20ml 溶解后 加酚酞指示液3滴 用氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 滴定 每lml的氢氧化钠滴定液 0 1mo1 L 相当于18 02mg的C9H8O4 中性乙醇 溶解供试品防止酯水解 中性 是对中和法所用的指示剂而言目的 扣除乙醇中酸的影响 讨论 优点 简便 快速缺点 酯键水解干扰 不断搅拌 快速滴定 酸性杂质干扰 如水杨酸 适用范围 不能用于含水杨酸过高或制剂分析 只能用于合格原料药的含量测定 2 水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法 USP 24 方法 取本品约1 5g 精密称定 加入氢氧化钠滴定液 0 5mo1 L 50 0m1 混合 缓缓煮沸10min 放冷 加酚酞指示液 用硫酸滴定液 0 25mo1 L 滴定剩余的氢氧化钠 并将滴定结果用空白试验校正 每1ml的氢氧化钠滴定液 0 5mol l 相当于45 04mg的C9H8O4 阿司匹林 水解 剩余滴定 2NaOH 过量 H2SO4Na2SO4 2H2O 消除了酯键水解的干扰 3 两步滴定法 阿司匹林片 阿司匹林肠溶片氯贝丁酯 第一步中和 第二步水解后剩余滴定 水解 剩余滴定 2NaOH 过量 H2SO4 Na2SO4 2H2O反应摩尔比为1 1本法消除了酸性杂质的干扰 降低了酯键水解的干扰 片剂含量测定结果的计算 剩余滴定法 二 双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠ChP 2010 溶剂 水 乙醚 原理 乙醚相 COONa COONa COOH 注意 强力振摇 醚层水洗 Ch P2010用于苯甲酸钠的测定苯甲酸钠为芳酸碱金属盐 易溶于水 苯甲酸不溶于水 不利于终点的正确判断因此 利用苯甲酸能溶于有机溶剂的性质 采用双相滴定法 取本品1 5g 精密称定 置分液漏斗中 加水25m1 乙醚50ml及甲基指示液2滴 用盐酸滴定液 0 5mo1 L 滴定 随滴随振摇 至水层显橙红色 分取水层 置具塞锥形瓶中 乙醚层用水5ml洗涤 洗液并入锥形瓶中 加乙醚20m1 继续用盐酸滴定液 0 5mo1 L 滴定 随滴定随振摇 至水层显持续的橙红色 每1ml的盐酸滴定液 0 5mol L 相当于72 06mg的C7H5NaO2 优点 消除了反应产物的干扰 方法 三 亚硝酸钠滴定法具芳伯氨基或潜在芳伯氨基 芳酰氨基水解或硝基还原 的药物 3 丙磺舒USP 24 离子抑制色谱法外标法定量 四 HPLC1 阿司匹林栓剂ChP 2000 离子抑制色谱法内标法定量 2 对氨基水杨酸钠USP 24 离子对反相HPLC内标法定量 4 酚磺乙胺ChP 2000 正相HPLC内标法定量 1 阿司匹林制剂的含量测定方法为 2 苯巴比妥的含量测定方法为 A两步滴定法B银量法C非水溶液滴定法D气相色谱法E溴酸钾法 3 阿司匹林需检查 A游离水杨酸B对氨基苯甲酸C对氨基酚D硒 4 水杨酸类药物鉴别反应A 三氯化铁试剂呈紫色 紫堇色B 重氮化偶合反应呈橙红色C 碳酸钠试液煮沸加酸酸化成白色沉淀D A C两项反应 6 阿司匹林与碳酸钠试液加热后 放冷 加入过量的稀硫酸后 其生成的白色沉淀为A 水杨酸钠B 水杨酸C 阿司匹林D 阿司匹林钠 5 取某药物加水溶解后 加三氯化铁试液1滴 即显紫堇色 该药物应为A 肾上腺素B 水杨酸C 阿司匹林D 苯甲酸钠 利用阿司匹林分子中含有羟基酯结构 在碱性溶液中易于水解的性质 加入过量标准 加热使酯水解 剩余碱以酸回滴定 用酸碱滴定法对药品进行含量测定时 锥形瓶需要用样品溶液润洗 2 根据巴比妥类药物并二