紫杉醇类抗肿瘤药物简介

紫杉醇类抗肿瘤药物简介 紫杉醇类抗肿瘤药物 紫杉醇 多西他赛 紫杉醇脂质体 白蛋白结合型紫杉醇 紫杉醇研发过程 1 陈力 黄亮 张伶俐 紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展 J 中华妇幼临床医学杂志2011 7 5 488 492 紫杉醇简介 紫杉醇 二萜类化合物 2 最早由太平洋红豆杉的树皮中分离 38000棵紫杉树中方可分离提纯得到紫杉醇约25kg 对于成树 树皮 树叶 树根 树干 种子 心材 2 WaniM TaylorH WallMetal PlantantitumoragentsVITheisolationandstructureoftaxol anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia JAmChemSoc 1971 93 2325 2327 药理作用 研究证明 3 其抗癌活性成分为紫杉烷类二萜及其生物碱新型抗微管药物 通过促进微管蛋白聚合 抑制解聚 保持微管蛋白稳定 抑制细胞有丝分裂 体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用 可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M期 3 NicolaouKC DaiWM GuyRK ChemistryandbiologyofTaxol Angew Chem Int Ed Engl 1994 33 15 44 独特作用机制 3 位与 tubulinN末端的1 31氨基酸残基结合2位与 tubulin217 233氨基酸结合7位与 tubulinArg282结合 适应症 1 与铂制剂联合应用治疗卵巢癌 2 常规治疗失败后的转移性卵巢癌和转移性乳腺癌的治疗 3 非小细胞肺癌 NSCLC 4 与阿霉素 环磷酰胺联合治疗结节阳性乳腺癌 用法用量 推荐剂量为135 175mg m2 静脉输注持续3h以上 每3周重复一次 药代动力学 双室模型 血清蛋白结合率为89 肝脏是主要代谢部位 药效问题 紫杉醇水溶性很差0 77mM L使用增溶剂 聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇 预处理 药物 聚氧乙基 35 蓖麻油引起的过敏反应 1 地塞米松20mg 输注前12h 6h口服 2 异丙嗪25 50mg 输注前30min静脉输注3 西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg 输注前30min静脉输注持续15min以上 目的 紫杉醇药液配制 稀释液的最终浓度为0 3 1 2mg ml 配制输液时 要用非聚氯乙烯塑料 PVC 装置 导管或器械 建议紫杉醇输注液 应首先通过直径不超过0 22微米的微孔滤膜过滤 不良反应 过敏反应 发生率为39 其中严重过敏反应发生率为2 多数为1型变态反应 表现为支气管痉挛性呼吸困难 荨麻疹和低血压 发生在用药后最初的10分钟 心血管系统 输注紫杉醇过程中出现低血压和心动过缓 而且这两种反应不会出现在同一治疗周期中 大多数不需要任何治疗 但严重的低血压反应与严重的过敏反应相关 并需要治疗 不良反应 神经系统 最常见的表现为轻度麻木和感觉异常 曾有文献报道在滴注时发生癫痫大发作 骨髓抑制 主要剂量限制性毒性 表现为剂量相关的中性粒细胞减少 有68 的患者出现严重的中性粒细胞减少 中性粒细胞计数最低点平均出现在第11天 90 出现贫血 血红蛋白 11g dL 24 出现严重贫血 血红蛋白 8g dL 不良反应 关节 肌肉痛 发生率为55 病人在用药后2 3天会感到关节和肌肉疼痛 与所用剂量相关 一般在几天内恢复 在给予G CSF的病人肌肉痛会加重 其他 肝脏毒性 有ALT AST和AKP升高 胃肠道反应 恶心 呕吐 53 腹泻 26 黏膜炎 26 一般为轻和中度 脱发 发生率为80 药物相互作用 1 同时给药P4503A4酶抑制剂可增加本药血药浓度 2 顺铂可使紫杉醇的清除率降低约1 3 可引起严重的骨髓抑制 紫杉醇先用 3 与阿霉素合用 紫杉醇明显降低阿霉素的清率 加重中性粒细胞减少和口腔炎 紫杉醇后用 1 适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗 2 适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗 即使是在以顺铂为主的化疗失败后 3 联合曲妥珠单抗 用于HER 2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗 多西他赛 适应症 目的为 预防过敏反应 减轻体液潴留 药物地塞米松8mgpobid d0 d1 d2 预处理 用法用量 用量 推荐剂量为75mg m2滴注1h 每3周1次 泰索帝 补充 1 多西他赛单一用药的推荐剂量为100mg m22 与曲妥珠单抗联合用药时多西他赛推荐剂量为100mg m2 每3周1次 曲妥珠单抗每周1次 药代动力学 1 三室模型 半衰期分别为4min 36min 11 1h2 多西他赛及其代谢产物主要从粪便排泄 经粪便和尿排出的量分别约占所给剂量的75 和6 仅少部分以原型排出 3 与血浆蛋白结合率为94 97 4 多西他赛CYP3A4同工酶代谢 来源不同 紫杉醇来源于美国西部紫杉树皮中分离得到多西紫杉醇来源于欧洲针叶为原料的半合成品紫杉醇分子量 853 9多西紫杉醇分子量 807 89 规格与辅料不同 紫杉醇规格 30mg 瓶 辅料 聚氧乙基蓖麻油 无水乙醇 多西他赛规格 20mg 瓶 辅料 吐温 聚山梨酯 80 不良反应 1 体液潴留 患者可能发生重度体液潴留 应密切注意如胸膜积液 心包积液及腹水的发生 2 骨髓抑制 中性粒细胞减少是最常见的不良反应而且通常较严重 最低点的中位时间为7天 3 过敏反应 其特征为低血压与支气管痉挛 需要中断治疗 多西他赛特有不良反应 多西他赛所致水肿特点如下 多见周围性水肿和体重增加 少见体腔积液 具有可逆性 预后较好 多疗程用药 累积剂量达400 500mg m2以上 糖皮质激素可降低水肿发生率或使其缓解 为了预防液体潴留 一般在使用多西他赛前ld开始口服糖皮质激素 如地塞米松8mg 2次 d 与紫杉醇不同的骨髓抑制 致白细胞的减少呈剂量依赖性而非时间依赖性 且可逆转不蓄积 一般给药后7d达到最低点 12 15d可基本恢复 多西他赛特点 多西他赛的亲和性为紫杉醇的2倍 4 体外试验 多西他赛抗癌活性紫杉醇的10倍 多西他赛还具有较好的生物利用度 更高的细胞内浓度 更好的水溶性及优异的抗癌广谱性 4 MathewAE MejillanoMR NathJP etal SynthesisandEvaluationofSomeWater solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor activity JournalofMedicinalChemistry 1992 35 1 145 151 紫杉醇脂质体 规格 30mg 商品名称 力扑素 通用名称 注射用紫杉醇脂质体 预处理 地塞米松 5 10mgiv 前30分钟 苯海拉明 50mg肌肉注射 前30分钟 西米替丁 300mg静脉注射 前30分钟 常用剂量 135 175mg m2溶媒 5 葡萄糖溶液250 500ml给药时间 静脉滴注3小时 紫杉醇脂质体只能用5 葡萄糖注射液溶解和稀释 不可用生理盐水或其他溶液溶解 稀释 以免发生脂质体聚集 用法用量 注意事项 紫杉醇脂质体特点 将紫杉醇的药物包裹在由磷脂 胆固醇等组成的直径为微米至纳米级的脂质微粒中 抗肿瘤的作用机理和适应症与普通紫杉醇相同 但扩大治疗窗口 紫杉醇脂质体特点 5 靶向剂型 增加疗效 降低药物毒性 减少药物的消除速度 延长药物的作用时间 改变药物的药动学性质和组织分布 5 温志强 桂双英 王均 等 脂质体作为抗癌药载体的应用进展 J 中国新药杂志 2009 18 9 788 792 紫杉醇100mg人血白蛋白900mg人血白蛋白作为辅料起分散 稳定颗粒 运载主药作用 白蛋白结合型紫杉醇 成分 用法用量 预处理 无需预处理 推荐剂量为260mg m2 静脉滴注30min 每3周给药1次 白蛋白结合型紫杉醇特点 1 采用纳米技术将紫杉醇与人血清白蛋白结合制成纳米微粒的新剂型 2 白蛋白结合纳米紫杉醇能更快离开血循环 分布到组织中 并且在组织中的药物浓度较传统紫杉醇注射液高 白蛋白结合型紫杉醇特点 3 与白蛋白和细胞膜上的白蛋白受体 Gp60 结合 激活细胞膜上窖蛋白1 将紫杉醇以细胞转运形式通过血管内皮细胞转运到组织中 并从组织间液中转运到肿瘤细胞内 4 与红细胞结合量比紫杉醇更高 红细胞结合的白蛋白结合型紫杉醇可以增加紫杉醇向组织的转运 5 临床多项研究 6 提示 白蛋白结合型紫杉醇疗效优于溶剂型紫杉醇 6 刘东璐 紫杉醇不同剂型的特点及临床应用 J 临床合理用药 2014 7 3 168 169 1 陈力 黄亮 张伶俐 紫杉类药物的研发现状及治疗卵巢癌的研究进展 J 中华妇幼临床医学杂志2011 7 5 488 492 2 WaniM TaylorH WallMetal PlantantitumoragentsVITheisolationandstructureoftaxol anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia JAmChemSoc 1971 93 2325 2327 3 NicolaouKC DaiWM GuyRK ChemistryandbiologyofTaxol Angew Chem Int Ed Engl 1994 33 15 44 4 MathewAE MejillanoMR NathJP etal SynthesisandEvaluationofSomeWater soluble