第四章注射剂与滴眼剂(03)

第四章注射剂与滴眼剂 第一节概述第二节热原 复习思考 一 浸出过程有哪几个阶段 二 常用的浸出方法有哪几种 操作有何区别 三 简述酊剂与酒剂的异同点 四 完成以下填空除另有规定外 流浸膏剂每1ml相当于原药材 g 浸膏剂每1g相当于原药材g 浸润渗透 解吸溶解 扩散 置换 煎煮 浸渍 渗漉区别 加热 动态浸出 溶剂 制备 浓度 1 2 5 含有乙醇 含有乙醇 无规定 一定浓度 无规定 100ml相当于原药材20g 浸渍渗漉 浸渍 2006年7月24日 青海省西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 即 欣弗 注射液 后 出现胸闷 心悸 心慌 寒战 高热 腹泻 恶心 呕吐 休克 肝肾功能损害等临床症状 对相关样品进行检验 结果表明无菌检查和热原检查不符合规定 原因是未按批准的工艺参数灭菌 降低灭菌温度 缩短灭菌时间 增加灭菌柜装载量 影响了灭菌效果 第四章注射剂与滴眼剂 第一节概述第二节热原 1 掌握注射剂的概念 分类 给药途径 质量要求 2 掌握热原的定义 组成 性质 除去方法 检查方法 3 学会分析注射剂的特点 4 了解热原的污染途径 学习目标 一 注射剂定义 第一节概述 注射剂系指制成的供入人体内的及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的的无菌制剂 药物与适宜溶剂或分散介质 注 入人体内 溶液 乳浊液或混悬液 粉末或浓溶液 药物 分散介质或溶剂 附加剂 维生素C注射液处方维生素C104g依地酸二钠0 05g焦亚硫酸钠3g碳酸氢钠49g注射用水加至1000ml 肌内静脉皮下皮内关节动脉等 溶液乳浊液混悬液粉末浓溶液 溶液型 水溶液 油溶液 肌肉注射 缓释 乳剂型 1 10 m 静脉注射 1 m混悬型 缓释 肌肉注射 15 m 静脉注射 3 m无菌粉末 注射用水或静脉输液配制 无 相等 1 无菌注射剂成品中不应含有任何活的微生物 须达到 中国药典 无菌检查的要求 2 无热原注射剂的重要质量指标 1 5ng kg 2006年7月24日 青海省西宁市部分患者使用安徽华源生物药业有限公司生产的克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液 即 欣弗 注射液 后 出现胸闷 心悸 心慌 寒战 高热 腹泻 恶心 呕吐 休克 肝肾功能损害等临床症状 对相关样品进行检验 结果表明无菌检查和热原检查不符合规定 原因是未按批准的工艺参数灭菌 降低灭菌温度 缩短灭菌时间 增加灭菌柜装载量 影响了灭菌效果 3 无可见异物在规定条件下目视可以观察到的不溶性物质 溶液型 浓溶液 不得检出 混悬型 不得检出色块 纤毛等 4 安全性 无毒无刺激 对组织不刺激 不发生毒性反应 5 等渗与血浆渗透压相等或相近 6 等pH尽量与血液pH相等或相近 4 9 小结 作业 收集两张以上注射液处方 并进行分析 下列注射剂的优点正确的是 A药效迅速B适于不宜口服的药物C可产生局部定位作用D适于不能口服给药与禁食病人E使用方便 ABCD 二 注射剂的特点 一 热原的性质和除去方法 一 水溶性 二 不挥发性本身不具挥发性 但是可随蒸汽中的雾滴带入注射用水 第二节热原 一 热原的性质和除去方法 三 耐热性180 2h 250 0 5h 650 1min 四 可滤过性体积1 5nm 可通过微孔滤膜 超滤可用 0 001 0 02微米的微孔过滤膜 五 其他可吸附 被强酸强碱强氧化剂破坏 第二节热原 热原的性质 除热原的方法 1 水溶性2 不挥发性3 耐热性4 滤过性5 吸附性6 不耐强酸 强碱 强氧化剂和超声波 1 高温法2 酸碱法3 吸附法 0 1 0 5 4 离子交换法5 凝胶滤过法6 超滤法7 反渗透法 第二节热原 第二节热原 第二节热原 二 污染热原的途径 一 溶剂 二 原辅料 三 容器 用具 装置 四 制备过程 五 储存 第二节热原 三 热原的检查方法 第二节热原 学习目标 第三节注射剂的溶剂和附加剂 注射用水注射用油其他注射用溶媒 注射剂的组成 主药 溶剂 分散介质 pH调节剂 抗氧剂 等渗调节剂 抑菌剂 稳定剂 局部止痛剂等 一 注射剂的溶剂 一 注射用水制药用水 包括饮用水 纯化水 注射用水和灭菌注射用水 1 饮用水 制药用水的原水 为天然水 井水 河水 经净化处理所得的水 符合国家饮用标准 用途 可用于药材漂洗 制药用具粗洗 除另有规定外 也可作为药材的提取溶剂 一 注射用水 2 纯化水 饮用水经蒸馏法 离子交换法 反渗透法或其它适宜的方法制备的供药用的水 用途 配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水 非灭菌制剂用器具的精洗用水 可用作灭菌或非灭菌制剂所用药材的提取溶剂 不得用于注射剂的配制与稀释 1 蒸馏法 排去初始馏分 约占原水的20 因为挥发组分主要集中在初始馏分中 排去残留部分 约占原水的20 因为很多不挥发组分集中在残留水中 添加某些物质以利于蒸馏 例如 添加NaOH 使水中的CO2变成难挥发组分 添加KMnO4可氧化水中的有机物 一 注射用水 2 电渗析法 除去原水中带电荷的某些离子或杂质 常与离子交换法连用 提高净化处理原水的效率 一 注射用水 阳离子交换膜 阴离子交换膜 3 离子交换法 利用离子交换树脂除去阴 阳离子 离子交换树脂需要经常再生或定期更换 一 注射用水 4 反渗透法 耗能低 水质好 设备使用方便 5 超滤法 利用超滤膜除去原水中的杂质 能除去热原 一 注射用水 一 注射用水 3 注射用水 蒸馏纯化水 1 多效蒸馏水器 节能效果显著 热效率高 2 气压式蒸馏水器 利用外界能量 机械能 电能 生产 用途 作为配制注射剂的溶剂或稀释剂 注射用容器的精洗 配制滴眼剂 4 灭菌注射用水 主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂 一 注射用水 5 储存 纯化水 储罐和输送管道所用材料应无毒 耐腐蚀等不污染纯化水的材料 定期消毒 灭菌 注射用水 80 以上保温 65 以上保温循环或4 以下保温循环 设置系统在线清洗 灭菌 二 注射用油 1 类别 主要大豆油 芝麻油 茶油等植物油 2 质量要求 无异臭 无酸败碘值 不饱和键 易氧化 126 140 酸值 KOH 游离脂肪酸 酸败 不大于0 1 皂化值 KOH 游离脂肪酸 脂肪酸酯188 195过低 脂肪酸分子量大或含有不皂化物 过高 分子量较小 亲水性强 失去油脂的性质 三 其他注射用溶媒 1 乙醇 可与水 甘油 挥发油等任意混合 如氢化可的松注射液 可供静脉或肌内注射 但浓度超过10 可能会有溶血或肌内注射有疼痛感 2 甘油 可与水 醇等任意混合 粘度和刺激性较大 不单独做注射溶剂用 常与乙醇 丙二醇 水等混合使用 常用浓度1 50 三 其他注射用溶媒 3 丙二醇 可与水 甘油 乙醇等任意混合 溶解范围较广 可供肌肉注射或静脉滴注给药 常用量10 60 4 聚乙二醇 可与水 乙醇相混溶 常用聚乙二醇300 400 常用浓度1 50 5 二甲基乙酰胺 可与水 乙醇相混溶 对药物溶解范围大 连续使用具有慢性毒性 四 注射剂附加剂 1 pH调节剂2 抑菌剂3 局部止痛剂4 等渗调节剂5 抗氧剂6 其他附加剂 增溶剂 润湿剂或乳化剂 助悬剂 络合剂 粉针填充剂等 一 增加主药溶解度 吐温80 二 润湿剂 乳化剂 助悬剂 卵磷脂 豆磷脂 聚山梨酯80 羧甲基纤维素钠 阿拉伯胶 聚维酮 PVA 三 防止主药氧化 1 抗氧剂 亚硫酸钠 VC 极易氧化的还原性物质 2 惰性气体 N2或CO2 水中呈酸性 驱逐氧气 3 金属离子螯合剂 依地酸二钠或依地酸钠钙 金属离子加速氧化 第四节注射剂的附加剂 四 调节pH的附加剂 维持有效成分稳定性 4 9盐酸 硫酸 枸橼酸及其盐氢氧化钠 碳酸氢钠 磷酸二氢钠 五 抑菌剂 苯酚 甲酚 苯甲醇 苯乙醇 尼泊金酯类注 供静脉注射 脊椎注射 脑池内 硬膜外的注射剂则不许加抑菌剂 除另有规定外 一次注射量超过15ml的注射液 不得加抑菌剂 六 减轻疼痛与刺激 盐酸普鲁卡因 盐酸利多卡因 三氯叔丁醇 第四节注射剂的附加剂 七 调节渗透压 1 等渗溶液 与血浆 泪液渗透压相等 2 等渗调节剂 葡萄糖 氯化钠 磷酸盐 枸橼酸盐 甘油 3 方法 冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法 第四节注射剂的附加剂 1 冰点降低数据法 一般情况下 血浆冰点值为 0 52 根据物理化学原理 任何溶液的冰点降到 0 52 即与血浆等渗 W为配制等渗溶液100ml需加入等渗调节剂的量 a为药物溶液的冰点下降度数 b为用以调节的等渗剂1 溶液的冰点下降度数 例1 配100ml等渗NaCl溶液 需NaCl多少 查表 1 NaCl冰点 0 58 血浆冰点 0 52 例2 配500ml的2 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多少使成等渗溶液 血浆 冰点 0 52 1 盐酸普鲁卡因 冰点 0 12 1 已知1 NaCl 0 58 血浆 0 52 则X 0 52 0 58 0 9g2 0 52 a b 0 52 0 12 2 0 58 4 8gW 4 8g 5 2 4g 2 氯化钠等渗当量法 氯化钠等渗当量与1g药物呈等渗效应的氯化钠质量 用E表示 1g药物 XgNaCl 配100ml的2 盐酸普鲁卡因溶液 需加NaCl多少使成等渗溶液 1g盐酸普鲁卡因 0 18gNaCl 0 9 NaCl 血浆渗透压 X 0 9 100 100 2 0 18 0 9 0 36 0 54g 例题1 盐酸普鲁卡因5g利多卡因5g氯化钠QS水加至500ml 1 盐酸普鲁卡因 冰点 0 12 C 1 利多卡因溶液的冰点 0 15 W 0 52 0 12 0 15 0 58 5 例题2配制1000ml2 盐酸普鲁卡因溶液 需加多少克氯化钠可成为等渗溶液 利用冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法计算 已知1 普鲁卡因溶液的冰点下降度为0 12 1g盐酸普鲁卡因 0 21gNaCl 解 1 冰点降低数据法 100ml该溶液需氯化钠量X 0 52 a b 0 52 0 12 2 0 58 0 48g故配制1000ml该溶液需加氯化钠4 8g 2 氯化钠等渗当量法 X 0 009V EW 0 009 1000 0 21 1000 2 4 8g 例题3 等渗无水葡萄糖溶液的浓度是多少 解1 W 0 52 0 1 5 2g解2 0 9 0 18WW 5g 处方分析 1 醋酸氢化可的松混悬注射液醋酸氢化可的松250g氯化钠适量吐温8035g羧甲基纤维素钠45g硫柳汞0 1g注射用水加至10000ml 2 已烯雌酚注射剂已烯雌酚0 5g苯甲醇0 5g注射用油1000ml 3 盐酸普鲁卡因注射剂盐酸普鲁卡因5 0gNaCl8 0g0 1mol lHcl适量注射用水加至1000ml 第四节灭菌法 学习目标掌握常用的灭菌方法 熟悉每种灭菌方法的使用范围 灭菌系指用物理或化学手段将物品及环境中活的微生物杀灭或除去的方法 目的是使物品及环境中残存活微生物数量下降至规定的无菌状态保证水平 无菌保证水平 不高于 一 物理灭菌法1 含义 利用蛋白质与核酸具有遇热 射线不稳定的特性 采用加热 射线和过滤方法 杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法 2 分类 干热灭菌法湿热灭菌法射线灭菌法滤过除菌法 一 干热灭菌1 含义 利用火焰 干热空气进行灭菌 2 分类 1 火焰灭菌法 火焰直接灼烧 如金属 玻璃及瓷器等 不适合药品 170 180 不少1h 160 170 不少2h 250 不少于45min 2 干热空气灭菌 高温干热空气灭菌特点 穿透力弱 所需温度高 时间长 适用于玻璃 金属用具及易被湿热破坏的药物 二 湿热灭菌法1 含义 系指用饱和蒸气 沸水 流通蒸气进行进行灭菌的方法 2 分类 热压灭菌法 流通蒸气灭菌法 煮沸灭菌法 低温间歇灭菌法 1 热压灭菌 1 含义 用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物 2 特点 适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂 玻璃容器 金属容器 瓷器 橡胶塞 滤膜过滤器等 3 灭菌温度和时间 115 68kPa 30min 121 98kPa 20min 126 137kPa 15min 2 流通蒸汽灭菌 1 含义 在常压下 采用100 流通蒸气加热杀灭微生物的方法 灭菌时间通常30 60min 2 特点 适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌 但不能保证杀灭所有的芽孢 不是可靠的灭菌法 3 煮沸灭菌法 1 含义 待灭菌物品置沸水中加热灭菌 2 特点 灭菌效果较差 常用于注射剂 注射针等器皿的消毒 4 低温间歇灭菌 1 含义 系指将待灭菌物置60 80 的水或流通蒸气中加热60min 杀灭微生物繁殖体后 在室温条件下放置24h 让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体 再次加热灭菌 放置 反复多次 直至杀灭所有芽孢 2 特点 适于不耐高温 热敏感物料和制剂的灭菌 三 射线灭菌法采用辐射 微波和紫外线杀灭微生物和芽孢的方法 1 辐射灭菌法 2 微波灭菌法 3 紫外线灭菌法 四 滤过灭菌法过滤法除去微生物的方法 该法属于机械除菌方法 该法适用于对热不稳定的药液 气体 水等物品的灭菌 除菌过滤器 0 22 m的微孔滤膜和0 3 mG6垂熔玻璃滤器 三 化学灭菌1 含义 化学药品直接作用于微生物而将其杀灭的方法 2 方法 气体灭菌法 常用气态杀菌剂 环氧乙烷 甲醛 丙二醇 甘油和过氧乙酸 药液灭菌法 常用的消毒液有 75 乙醇 1 聚维酮碘溶液 0 1 0 2 新洁尔灭溶液 酚或煤酚皂溶液等 四 无菌操作法1 含义 整个过程控制在无菌条件下进行的一种操作方法 2 方法 无菌操作室的灭菌 无菌操作 二 空气净化技术 一 空气滤过空调 二 洁净室标准GMP 注射剂的容器与处理 注射剂的配制 滤过 灌封 第五节注射剂的制备 学习目标 第五节注射剂的制备 1 掌握注射剂的配液方法 2 学会分析注射剂的处方 3 熟悉注射剂的制备工艺流程 4 熟悉注射剂灌封时的注意事项 5 了解注射剂的生产环境和质量检查 一 注射剂的工艺与管理1 注射剂的工艺流程 二 容器与处理1 注射剂容器安瓿 曲颈易折安瓿 西林小瓶 无菌粉末 输液瓶软包装 注射剂容器的玻璃种类 含锆玻璃 含钡玻璃 中性玻璃 第五节注射剂的制备 中性玻璃适于中性或弱酸性注射剂 含钡玻璃的耐碱性好 含锆的中性玻璃具有较高的化学及热稳定性 其耐酸 耐碱 耐腐蚀 内表面耐水性较高 3 安瓿的洗涤方法 甩水洗涤法灌水 蒸煮 甩水 反复三次 5ml以下 加压喷射气水洗涤法气 水 气 水 气 4 8次 最后的洗涤用水应是精滤新鲜注射用水超声波洗涤法在生产上都采用洗 灌 封联动装置 中途不需要人干预 4 安瓿的干燥 灭菌 一般干燥温度 120 140 无菌操作的安瓿180 干热灭菌1小时设备 多采用隧道式干热灭菌机 安瓿在隧道内的过程 预热 高温灭菌 降温 隧道式红外线烘箱示意简图1 红外线发生器 2 安瓿 倒置 盘 3 链轮 4 链带 5 止逆链轮 6 偏心轮 7 垂锤 8 排风罩 9 排风机 超声波洗瓶机 隧道式自动干燥灭菌烘箱 实物图 三 注射剂的配制 1 原辅料质量要求原料药 必须达到注射用规格辅料符合药典规定的药用标准 若有注射用规格 应选用注射用规格 2 投料计算 3 配液方法 浓配法 将全部原料药物加入部分溶剂中配成浓溶液 过滤 稀释至所需浓度 此法可滤除溶解度小的杂质稀配法 将全部原料加入全部溶剂中一次配成所需的浓度 适用于原料质量好 四 注射液的滤过1 操作 初滤 滤纸 脱脂棉 尼龙布 绸缎布 布氏滤器 滤棒 精滤 微孔滤膜过滤 醋酸纤维素膜 孔径0 025 14 m 2 滤过的方法 自然滤过 减压滤过 加压滤过 减压滤过装置 加压滤过装置 五 注射液的灌封 手工和机械灌封 注意 1 灌注后立即封口 以免污染 2 剂量准确 药液不沾瓶口 3 注入容器的量比标示量稍多 补偿瓶壁黏附和针头吸留4 通惰性气体 灌装前后各一次 注射液灌装时应增加的灌装量 六 注射器的灭菌与检漏 灭菌 检漏 色水检漏抽真空检漏 灭菌完毕 冷水淋洗安瓿 抽气 加入颜色溶液至盖过安瓿 颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出 遇冷形成负压检漏 灭菌后 趁热立即向灭菌锅内放入颜色水 安瓿遇冷内部压力收缩 颜色水即从漏气的毛细孔进入而被检出 安瓿倒置 热压灭菌后安瓿内气体膨胀 将药液从漏气的细孔中挤出 药液减少成为空安瓿 六 注射器的灭菌与检漏 检漏 质量检查 七 注射剂的质量检查项目 装量 可见异物 无菌检查 热原 其他 处方分析 醋酸氢化可的松混悬注射液醋酸氢化可的松250g氯化钠90g吐温8035g羧甲基纤维素钠45g硫柳汞0 1g注射用水加至10000ml 学习目标 第六节输液剂 1 掌握输液剂和粉针剂的概念 2 掌握输液剂的给药途径和特殊质量要求 3 熟悉粉针剂的两种生产工艺 4 了解输液剂的制备及制备中存在问题的解决办法 一 概述 一 定义静脉滴注输入人体内的大剂量 一次给药100ml以上 注射液 一 概述 二 分类1 电解质输液 水分 电解质 酸碱平衡 2 营养输液 糖 氨基酸 维生素 脂肪乳 3 胶体输液 调节渗透压 4 含药输液 一 概述 三 质量要求1 无菌 无热原 可见异物 2 pH 4 9 3 渗透压 等渗或偏高渗 4 不得添加任何抑菌剂 5 使用安全 二 输液剂的制备 工艺流程 二 输液剂的制备 一 输液容器及处理 二 输液剂的制备 二 胶塞及铝盖 塑料盖 1 橡胶塞 丁基橡胶塞 富于弹性及柔软性 针头刺入和拔出后应立即闭合 耐受多次穿刺而无碎屑脱落 耐溶性 不致增加药液中的杂质 耐受高温灭菌 高度的化学稳定性 对药物或附加剂的吸附作用应达最低限度 无毒性及溶血作用 2 清洗 全自动胶塞清洗机 注射用水 超声3 灭菌湿热灭菌 干热 2h 三 输液剂的配制原料 新鲜的注射用水 优质注射用原料 方法 1 稀配 原料质量好 药液浓度不高 配液量不大 一般不加热 2 浓配 常用方法 主药 浓溶液 活性炭加热处理 稀释优点 溶解度较小的杂质在高浓度时不溶解而除去 二 输液剂的制备 四 输液剂的滤过预滤 滤棒 精滤 微孔滤膜 或加压三级滤过 二 输液剂的制备 垂熔玻璃滤器简图砂滤棒实物图 微孔滤膜滤器实物图 五 灌封 药液密闭 防污染 灌注药液 盖胶塞 轧铝盖 六 灭菌 预热 配制到灭菌不超过4小时 常用热压灭菌 输液瓶 115 30min 121 15min塑料袋 109 45min 二 输液剂的制备 输液剂质量检查 可见异物不容性微粒 热原 含量测定 装量 无菌 pH 二 输液剂的制备 1 澄明度与微粒问题原辅料质量对澄明度有显著影响 国内已制订了输液用的原辅料质量标准 输液容器与橡胶塞质量不好 应符合有关注射用玻璃容器和塑料容器的国家标准规定 胶塞质量符合有关国家标准规定 工艺操作中的问题 加强工艺过程管理 严格按岗位SOP清洁及操作 采用层流净化空气 微孔薄膜滤过和联动化等措施 使用过程产生 使用无菌无热原的一次性全套输液器 在输液器中安置终端过滤器 0 8 m孔径的薄膜 三 输液存在的问题及解决的办法 2 染菌外观 霉团 云雾状 浑浊产气等原因 生产过程污染 灭菌不彻底 瓶塞松动 包装等3 热原反应输液器和输液管道 使用过程产生占84 使用全套或一次性输液器 三 输液存在的问题及解决的办法 输液存在的问题及解决的办法 产生原因 解决办法 尽量减少生产过程中微生物的污染 同时严格灭菌 严密包装 染菌 污染 灭菌不彻底 松动 漏气等 严格按GMP要求进行生产 严把原辅料使用质量关 提高橡胶塞及输液容器质量 合理安排工序 采取单向流净化空气 采用微孔滤膜滤过和生产联动化等措施 使用无菌无热原一次性全套输液器 在输液器中安置终端过滤器 0 8 m孔径的薄膜 热原样反应 输液器和输液管道等的污染 原辅料质量问题 橡胶塞与输液容器质量问题 工艺操作中的问题 医院输液操作以及静脉滴注装置的问题 四 营养输液 一 定义 将患者所需一切营养完全由非胃肠道途径输入人体的疗法为胃肠外疗法 二 全静脉营养 糖 脂肪 蛋白质 三 分类 碳水化合物输液剂 静脉注射脂肪乳 复方氨基酸输液剂 五 血浆代用液作用 代替血浆 不能代替全血 要求 注射剂质量要求 不影响血型试验 不妨碍红细胞携氧功能 易吸收 不蓄积 常用 右旋糖酐 羟乙基淀粉 氟碳乳剂 举例 1 葡萄糖注射液 glucoseinjection 处方 注射用葡萄糖50g100g1 盐酸适量适量注射用水加至1000ml1000ml 制法 按处方量将葡萄糖投入煮沸的注射用水内 使成50 70 的浓溶液 加盐酸适量 同时加浓溶液量的0 1 g ml 的活性炭 混匀 加热煮沸约20分钟 趁热滤过脱炭 滤液加注射用水稀释至所需量 测定pH及含量合格后 反复滤过至澄明即可灌装封口 115 30分钟热压灭菌 2 复方氯化钠输液 1 氯化钠8 6g 氯化钾0 3g 氯化钙0 33g注射用水1000ml 2 制法 称取氯化钠 氯化钾溶于适量注射用水 总量10 中 加入0 1 活性炭 煮沸10min 加入氯化钙溶解 停止加热 过滤除炭 加新鲜注射用水至全量 再加入少量活性炭 过滤 含量及pH测定后灌封 116 热压灭菌40min即得 3 复方氨基酸输液 1000ml 一 概述1 定义 指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物 也称粉针剂 2 适用 水中不稳定性药物 特别是湿热敏感的抗生素类药物及酶或血浆等生物制品 如头孢菌素类及一些酶制剂 胰蛋白酶 辅酶A等 第七节注射用无菌粉末 3 分类 第七节注射用无菌粉末 二 注射用无菌粉末分装制品 第七节注射用无菌粉末 制备方法 注射用无菌分装产品常见问题及解决办法 装量差异 可见异物 染菌 吸潮 第七节注射用无菌粉末 三 注射用冷冻干燥制品1 冻干流程将溶液或混悬液在冰点以下温度 通常为 10 50 预先冻结成固体 然后在高真空条件下加热 使其水分不经液态直接升华成气态脱水干燥的过程 2 冻干粉末工艺流程无菌配液 过滤 分装 装入冻干箱 预冻 减压 升华干燥 加温 再干燥 第七节注射用无菌粉末 1 测定产品低共熔点 2 配液 滤过 分装 洁净度高 西林瓶预留空间 3 预冻 速冻 慢冻 低共熔点下10 20 4 升华干燥 可反复进行 减压 缓缓加热 5 再干燥 升温除去残留水分与水蒸气 6 加塞 封口 注射用冷冻干燥制品优点 污染机会少 产品中的微粉杂质少 含水量低 在真空中进行 不易氧化 所得产品质地疏松 加水后迅速溶解 可避免药品因高热而分解变质 第七节注射用无菌粉末 注射用冷冻干燥制品设备 第七节注射用无菌粉末 注射用冷冻干燥制品添加剂 第七节注射用无菌粉末 练习 1 凡是在水中不稳定的药物 均需制成用于注射 2 注射用青霉素粉针剂 临用前应加入 A 注射用水B 蒸馏水C 去离子水D 灭菌注射用水3 将青霉素钾制为粉针剂的目的是 A 免除微生物污染B 防止水解C 防止氧化分解D 携带方便 1 掌握滴眼剂的定义 质量标准 2 掌握滴眼剂的药物吸收途径 3 熟悉影响滴眼剂中药物吸收的主要因素和常用的附加剂 4 了解滴眼剂的制备方法 第八节滴眼剂 学习目标 第八节滴眼剂 一 概述1 定义 药物与适宜辅料制成的供滴眼用的无菌液体制剂 2 作用 局部 收敛 止痒 止痛 局部麻醉 杀菌 消炎 缩瞳 和全身作用 3 其他眼用制剂 洗眼剂 眼用膜剂 眼用凝胶等 二 滴眼剂的质量要求1 pH值正常眼可耐受的pH为5 0 9 0 pH6 8时无不舒适感觉 小于5 0和大于11 4有明显的刺激性 导致药物流失或损伤角膜 2 渗透压眼球能适应的渗透压范围相当于浓度为0 6 1 5 的氯化钠溶液 超过2 就有明显的不适 第八节滴眼剂 3 无菌用于眼外伤或术后的制剂绝对无菌 单计量包装 不得加入抑菌剂 一般的滴眼剂要求不得检出致病菌 抑菌剂要在1 2小时内达到无菌 4 澄明度 可见异物与粒度不应有玻璃屑 粒度 混悬液滴眼剂应检查 取适量 相当于主药10 g 于载玻片上检查 15 m以下的颗粒不得少于90 大于50 m颗粒不得超过10 颗粒应易摇匀 不得结块 第八节滴眼剂 5 黏度黏度适当增大可使药物在眼内停留时间延长 从而增强药物的作用 同时黏度增加后减少刺激作用 第八节滴眼剂 三 药物的吸收 一 药物的吸收途径1 眼的结构 1 眼球 2 眼内容物 房水 晶状体 玻璃体 3 眼的附属器 眼睑 结膜 泪器 眼外肌2 药物吸收途径 两条 1 角膜途径 角膜 前房 虹膜 2 结膜吸收 结膜 巩膜 眼球后部也可将药物直接注射于结膜下 眼角后巩膜或眼球后 第八节滴眼剂 第八节滴眼剂 第八节滴眼剂 1 角膜吸收 药物 角膜 房水 前房 虹膜与睫状体 局部作用 亲脂性药物主要吸收途径 2 结膜吸收 药物 结膜 巩膜 眼球后部 血循环 全身作用 亲水性药物主要吸收途径 二 影响滴眼剂吸收的因素1 药物从眼睑缝隙的流失 滴后70 90 流失措施 增加给药次数 增加药液粘度和浓度 2 药物经外周血管消除 入血循环全身吸收 可能致全身副作用 3 药物的脂溶性与解离度 pH与pKa 角膜外层脂性 中间水性 最内为脂性层 具有既有脂溶性又有亲水性的药物容易透过角膜 药物分子型易于吸收 碱性药于弱碱性环境吸收较好 第八节滴眼剂 二 影响滴眼剂吸收的因素4 滴眼剂的刺激性 刺激性较大 泪液增多 药物稀释 流失 降低药效 5 滴眼剂的表面张力 表面张力愈小 愈有利于与泪液混合及药物与角膜内皮层的接触 使药物容易渗入 6 滴眼剂的粘度 增加粘度可延长药物与角膜的接触时间 减少刺激性 第八节滴眼剂 四 滴眼剂的附加剂1 pH调整剂 常选用适当的缓冲液作溶剂 1 磷酸盐缓冲液 以无水磷酸二氢钠与无水磷酸氢二钠配成溶液 pH6 82 硼酸缓冲液 以1 9 硼酸制成 pH值为5 3 硼酸盐缓冲液 以1 24 硼酸与1 91 硼砂配成溶液 pH6 7 9 1 2 渗透压调整剂 相当于0 8 1 2 氯化钠 常用氯化钠 硼酸 葡萄糖 硼砂等 3 抑菌剂 多剂量剂型必须添加适当的抑菌剂 品种 氯化苯甲烃胺 硫柳汞 硝酸苯汞等4 粘度调整剂 MC PVA PEG PVP HPEC等 5 其他附加剂 抗氧剂 增溶剂 助溶剂等 五 滴眼剂的制备 一 工艺流程1 性质稳定的药品 主药 溶解 滤过 灭菌 无菌分装2 性质不稳定药品 无菌操作法3 手术或眼外伤制剂 单剂量包装 灭菌 五 滴眼剂的制备 二 制备工艺1 容器 玻璃瓶 配有滴管 塑料瓶塑料瓶会使抑菌剂或药物浓度降低 具有透气性 不易盛装对氧敏感的药液 增塑剂会融入药液 使药液不纯 2 配制 同注射剂 3 灌封 减压灌装4 质检 包装 六 举例例1氯霉索滴眼液 本品用于治疗砂眼 急慢性结膜炎 眼险缘