第十六章-神经系统疾病临床用药(讲义)

1 临床药理学 主编李俊 2 第十六章神经系统疾病的临床用药 授课俞平 河西学院附属张掖人民医院 3 目录 3 4 第1节概述第2节缺血性脑血管疾病的药物治疗第3节出血性脑血管疾病的药物治疗第4节抗癫痫药第5节抗帕金森病药第6节抗老年痴呆药 5 分类短暂性脑缺血发作 transientischemicattacks TIA 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死脑栓塞 cerebralembolism 第2节缺血性脑血管疾病 6 transientischemicattacks TIA 发病机制 微栓子学说盗血现象其它疾病 6 一 短暂性脑缺血发作 7 临床症状和体征一般持续10 15分钟 多在1小时内症状完全消失 不超过24小时 不遗留神经功能缺损症状和体征 头颅CT和MRI检查常无责任病灶 表现为 颈内动脉系统TIA 病变侧一过性黑矇 各种失语 对侧单肢或偏身不同程度瘫痪或感觉异常 椎基底动脉系统TIA 眩晕 平衡失调 跌倒发作 短暂性全面性遗忘症 双眼视力障碍 小脑性共济失调 脑神经损害等 7 临床表现 8 8 选药原则 1 TIA患者 首选抗血小板药物 2 频繁发作的颈内动脉系统 无心房颤动TIA患者 可选择巴曲酶降解纤维蛋白 3 TIA患者经抗血小板治疗 症状仍频繁发作 可考虑加用抗凝治疗 如低分子肝素 9 9 选药原则 4 对于伴有心房颤动的TIA患者 选择华法林长期口服以预防发作 5 对于存在有危险因素的TIA者 尤其已经出现过脑梗死者应该长期应用抑制血小板聚集制剂预防性治疗 6 可加用钙离子拮抗剂或改善脑血钙离子拮抗剂和脑的供氧药物 10 常用药物 1 抗血小板药物阿司匹林 Aspirin 乙酰水杨酸 氯吡格雷 Clopidogrel 波立维 噻氯匹定 Ticlopidine 双嘧达莫 Dipyridamole 潘生丁 10 11 12 13 13 常用药物 2 抗凝药物肝素 Heparin 海普林 低分子肝素钠 Lowmolecularweightheparinsodium 华法林 Warfarin 14 15 常用药物 3 降纤药物巴曲酶 Batroxobin 东菱克栓酶 降纤酶 Defibrase 腹蛇抗栓酶 蚓激酶 Lumbrokinase 16 16 二 动脉粥样硬化性血栓性脑梗死 是指在动脉粥样硬化的基础上形成血栓 造成脑动脉管腔狭窄 闭塞 导致局部脑组织缺血 缺氧性坏死 一 发病机制动脉管壁病变血液成份改变血流动力学异常 17 二 临床表现 本病多发生于中老年人 多有高血压 动脉粥样硬化史 起病突然 但症状体征进展较缓慢 常需数小时 甚至1 2天达高峰 不少患者在睡眠中发病 清晨醒来时发现偏瘫或单瘫 以及失语等 部分患者发病前有短暂性脑缺血发作病史 大脑半球较大区域梗死 缺血 水肿影响间脑和脑干功能 可于起病后不久出现意识障碍 18 18 三 选药原则 脑梗死的治疗应实施以分型 分期为核心的个体化治疗 通常按病程可分为急性期 1个月 恢复期 2 6个月 和后遗症期 6个月以后 重点是急性期的分型治疗 腔隙性脑梗死不宜脱水 主要是改善循环 大中梗死应积极抗脑水肿降颅压 防止脑疝形成 在小于6h的时间窗内有适应证者可行溶栓治疗 19 19 四 常用药物 1 降颅压及脱水 利尿药甘露醇 Mannitol 已六醇 甘油果糖 Glycerosterilum 甘果糖 复方甘油 GlycerinCompound 甘油盐水 呋噻米 Furosemide 速尿 利尿灵 20 20 四 常用药物 2 溶栓药重组组织型纤溶酶原激活剂 recombinanttissueplasminogenactivator rt PA 尿激酶 Urokinase UK 链激酶 Streptokinase SK 21 四 常用药物 3 降纤药4 抗凝药5 抗血小板药6 脑血管扩张药 22 四 常用药物 7 神经细胞活化剂及营养药 略 吡拉西坦 Piracetam 脑复康 胞磷胆碱 Citicoline 胞二磷胆碱 都可喜 Duxil 多奈哌齐 Donepezil 安理申 石杉碱甲 HuperzineA 双益平 脑蛋白水解物 Cerebrolysin 脑活素 23 24 吡拉西坦 Piracetam 脑复康 酰氨吡酮 抗缺氧 增加能量合成 促进蛋白质和核酸酸合成 促胆碱合成 促多巴胺释放 用于脑外伤 脑缺氧 脑血管意外 酒精 药物或CO中毒引起的记忆障碍 25 尼莫地平 Nimodipine 作用机制 阻Ca2 进入细胞 抑制平滑肌收缩 解除血管痉挛 作用特点 选择性作用于脑血管平滑肌 扩张脑血管 增加血流量 显著减少缺血性脑损伤 临床应用 蛛网膜下腔出血和急性脑血管病恢复期 缺血性神经元保护和血管性痴呆 VD 三 脑栓塞 脑栓塞 cerebralembolism 是指固体 气体或液体栓子通过血液循环进入脑动脉 阻塞管腔 形成血流中断 导致脑组织缺血 坏死 根据栓子的来源可分为心源性脑栓塞 非心源性脑栓塞及不明原因脑栓塞 其中心源性脑栓塞是最常见的原因 26 脑栓塞急性期的治疗 降颅压 脱水及利尿药常用的有20 甘露醇 10 甘油盐水或甘油果糖 溶栓药目前对脑栓塞患者进行溶栓治疗有争议 抗凝药为预防和治疗脑栓塞的首选 常用的有低分子肝素 肝素及华法林 27 28 第3节出血性脑血管病的药物治疗 一 蛛网膜下腔出血 SAH 二 脑出血 29 一 蛛网膜下腔出血 一 发病机制颅内动脉瘤最常见 脑血管畸形 主要是动静脉畸形 颅底异常血管网病 moyamoy病 其他原因包括夹层动脉瘤 血管炎 颅内静脉血栓形成 结缔组织病 血液病 颅内肿瘤 凝血障碍性疾病等 29 临床表现 起病突然 多在数秒或数分钟内发生剧烈头痛 剧烈运动或情绪激动是常见的诱因 临床表现主要是突发的剧烈头痛 呈胀痛或爆裂样疼痛 难以忍受 疼痛持续不能缓解或进行性加重 多伴有恶心 呕吐 可有意识障碍或烦躁 幻觉等精神症状 少数出现部分性或全面性癫痫发作 30 31 选药原则 6 氨基己酸 EACA 出血急性期使用 使用1 2周 氨甲苯酸 PAMBA 出血急性期使用 可与EACA联用 使用1 2周 维生素K1注射液可用于新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏以及凝血因子合成障碍或异常引起的脑出血及蛛网膜下腔出血 31 32 选药原则 酚磺乙胺可用于血小板减少性紫癜或过敏性紫癜以及其他原因引起的出血 可与其他止血药如氨甲苯酸 维生素K并用 凝血酶原用于各种出血 凝血酶缺乏血小板或凝血因子 如纤维蛋白原等 的出血患者宜在补充疗法的基础上应用本品 32 33 尼莫地平用于预防和治疗动脉瘤性蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛引起的缺血性神经损伤 苯巴比妥用于蛛网膜下腔出血合并镇静催眠及癫痫大发作及局限性发作 四氢巴马丁用于蛛网膜下腔出血合并头痛程度较轻的患者 布桂嗪用于蛛网膜下腔出血合并头痛程度剧烈的患者 33 选药原则 34 34 二 脑出血 脑出血是最常见的脑血管病之一 是指原发20 30 脑实质内出血 即自发性脑出血 占急性脑血管病的20 30 年发病率为 60 80 10万 常见于中老年人群 35 35 一 发病机制 主要原因为高血压 动静脉畸形 动脉瘤 血液病 淀粉样血管病 梗死后出血 溶栓治疗后出血 抗凝后出血 脑肿瘤出血 其他少见的原因还有脑动脉炎和moyamoya病等 36 36 二 临床表现 脑出血对脑组织的损伤主要是血肿压迫脑组织引起不同程度的神经损伤造成相应的症状 严重出血压迫重要生命中枢可导致呼吸及心脏功能异常或停止 出血量较大者应及时采取手术或微创清除血肿 如果生命体征平稳及无意识障碍者需药物保守治疗 37 37 三 选药原则 脱水降颅压 减轻脑水肿 调整血压 防止继续出血 减轻血肿造成的继发性损害 促进神经功能恢复 防治并发症 38 癫痫 epilepsy 一类慢性 反复性 突然发作性大脑机能失调 其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散 表现为突发性短暂的运动 感觉 意识和自主神经功能异常 可伴有脑电图改变 38 第4节抗癫痫药 39 慢性疾病反复发作突然发生突然终止症状多样刻板重复 发病机制 慢性 反复性 突然发作性大脑机能失调 其特征为脑神经元突发性异常高频率放电并向周围扩散 40 40 41 42 常用抗癫痫药 苯妥英钠 苯妥英钠 phenytoinsodium 二苯乙内酰脲的钠盐 常用抗癫痫药 通过抑制病灶神经元的异常放电及其放电的扩散发挥抗癫痫的作用 42 43 药理作用 膜稳定作用阻滞Na 通道 Na 内流 胞膜的兴奋性阻滞T型Ca2 通道 抑制Ca2 内流抑制K 外流 较高浓度 抑制神经末梢对GABA的摄取 诱导GABAAA受体增多间接增强GABA介导的突触后抑制作用 43 44 体内过程 口服吸收慢而不规则 明显的个体差异 用药需个体化 被肝药酶代谢 又为肝药酶诱导剂 饱和代谢动力学 44 45 临床应用 抗癫痫 治疗大发作和部分性发作的首选药 治疗疼痛综合征 对三叉神经 舌咽神经和坐骨神经等神经痛疗效好 与癫痫有相似发作机制 抗心率失常 有专节 第十八章第3节 讨论 45 46 不良反应 轻症 眩晕 共济失调 头痛和眼球震颤长期用药 牙龈增生 巨幼细胞性贫血 粒细胞缺乏 血小板减少 再障 偶见肝损害 定期血常规和肝功能检查 46 47 卡马西平 carbamazepine CBZ 广谱抗癫痫药 是精神运动性发作 大发作和单纯部分性发作的首选药之一 阻滞Na 通道 抑制癫痫病灶及其周围神经元放电 增高GABAA的抑制功能治疗神经痛 尿崩症和抑郁症 47 卡马西平 酰胺咪嗪 48 作用与应用对边缘系统的癫痫发放有选择性作用 故对复杂部分发作特别有效 首选 单纯部分性发作 大发作 强直性发作 阵挛性发作 继发全身性发作 对癫痫并发的精神症状 以及锂盐无效的躁狂 抑郁症也有效 适用于育龄妇女及儿童 致畸 加重肌阵挛性发作 失神发作 非典型失神发作及失张力性发作 49 体内过程1 达峰时间差异大 2 4h 4 8h 24h 个体差异大 2 代谢产物10 11 环氧卡马西平有活性3 药酶诱导剂 自身诱导 药物相互作用苯妥英 苯巴比妥或扑米酮诱导卡马西平的代谢 浓度 丙戊酸抑制卡马西平环氧化物 代谢物浓度 卡马西平抑制苯妥英的代谢 中毒 卡马西平使氟哌啶醇 口服避孕药 茶碱 类固醇及华法林浓度 50 不良反应 多药治疗约5 需停药 1 最常见精神神经反应 嗜睡及协调障碍 眼球运动障碍 小剂量开始可避免 2 少见而严重 骨髓抑制 剂量无关 3 皮疹 早期 剂量过大 苯巴比妥 激动突触后膜上的GABAAA受体及阻断突触前膜Ca2 的摄取主要治疗癫痫大发作及癫痫持续状态中枢抑制作用明显 均不作为首选 51 52 乙琥胺 为防治小发作的首选药 对其他类型无效作用机制与抑制T型Ca2 通道 sodiumvalproate 丙戊酸钠 广谱抗癫痫药 各种类型都有效 对失神小发作疗效优于乙琥胺 但肝毒性 严重致肝衰竭 死亡 临床人仍选用乙琥胺 与增强GABAA的作用有关 苯二氮卓类 地西泮 控制癫痫持续状态的首选药 53 苯二氮卓类作用机制 GABAA受体由5个亚单位构成 GABAA与 和 亚单位相互作用 使Cl 通道开放 BDZ结合部位在 和 结合后易化G 作用 增加Cl 通道开放频率 药物与BDZ受体 GABAA受体 结合 使GABAA 氨基丁酸 与GABAA受体亲合力增强 增强GABAA介导的神经抑制作用 CNS中神经递质GABAA GABAA受体 Cl 通道 促进Cl 进入细胞内 引起超极化 抑制效果 55 抗癫痫药的合理应用 对症选药剂量渐增先加后辙久用慢停 56 第5节抗帕金森病药 帕金森病 Parkinson sdisease PD 又称震颤麻痹 paralysisagitants 是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病 该病典型临床症状为静止震颤 肌肉僵直 运动迟缓和姿势反射受损 严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状 如不进行及时有效的治疗 病情呈慢性进行性加重 晚期往往全身僵硬 活动受限 严重影响生活质量 生理状态下 PD时 药物作用 兴奋性递质 抑制性递质 DA Ach Ach DA 58 抗帕金森病药分类 拟多巴胺类药 1 多巴胺的前体药 左旋多巴2 左旋多巴的增效药 卡比多巴促进多巴胺的释放及激动多巴胺受体药1 多巴胺受体激动药 溴隐亭2 促多巴胺释放药 金刚烷胺中枢抗胆碱药苯海索 安坦 苯扎托品 59 一 多巴胺前体药 左旋多巴 多巴胺的前体物质 由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成 拟多巴胺类药 60 体内过程 口服迅速吸收 t1 2为1 3小时 左旋多巴绝大部分被肠粘膜等外周组织的L 芳香族氨基酸脱羧酶脱羧成多巴胺 再加上首过消除效应 因而仅有1 的左旋多巴能进入中枢神经系统 其主要代谢物为3 4 二羟基苯乙酸和高香草酸 并迅速经尿排泄 由于95 以上的左旋多巴在外周被多巴脱羧酶所脱羧 再加上肝的首过消除 外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内 因此 提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效 减少不良反应 还可减少左旋多巴的用量 61 药理作用及应用 1 抗帕金森病机制 易通过血 脑屏障 在脱羧酶作用下生成DA 从而补充纹状体中DA的不足 发挥治疗作用 62 药理作用及应用 抗帕金森病作用特点 治疗各型PD患者 轻症及年轻患者疗效好 对肌肉僵直 及运动困难疗效好 作用慢 持久 随用药时间延长 疗效渐降 对抗精神病药引起的无效 缓解症状 不能阻止病情 63 药理作用及应用 2 治疗肝昏迷正常情况下 机体蛋白质的代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒 肝脏功能受损 苯乙胺 酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺 羟苯乙醇胺 CNS功能紊乱 肝昏迷L dopa在中枢转化为NA 对抗伪递质的作用 64 2 治疗肝昏迷机理 食物中芳香族氨基酸 脱羧酶 酪胺和苯乙胺 肝中MAO 清除 肠菌 肝功能 血浓度 脑组织 羟化酶 苯乙醇胺羟苯乙胺 拟去甲肾上腺素等递质 神经传导障碍 肝昏迷 左旋多巴 去甲肾上腺素 改善神经传导 脑内转变 64 65 不良反应 胃肠道反应 恶心 呕吐 偶见溃疡出血或穿孔心血管反应 体位低压 心动过速 心律失常不自主运动 开 关 现象 长期用药引起 适当减量 开关现象 即病人突然多动不安 开 而后又出现肌强直 运动不能 关 两种现象可交替出现 严重妨碍患者的日常活动 66 1 维生素B6多巴脱羧酶辅基 药物相互作用 外周副作用 2 抗精神病药对抗左旋多巴作用 外周DA 3 卡比多巴外周脱羧酶抑制剂 外周脱羧酶 67 多巴丝肼 68 胆碱受体阻断药 疗效不如左旋多巴 用于 1 轻症患者2 不能耐受左旋多巴或禁用的患者3 与左旋多巴合用 50 进一步改善症状4 抗精神病药引起帕金森病 69 胆碱受体阻断药 常用中枢性胆碱受体阻断药 苯海索 trihexyphenidyl 又名安坦 artane 丙环定 procyclidine 70 第6节 抗老年痴呆药 一种由器质性脑损伤导致的智能障碍表现为记忆力 判断力 抽象思维能力等的丧失可分为阿尔茨海默痴呆 AD 血管性痴呆 VD 和二者混合性痴呆 71 发病机制不清楚 临床