第八章医用高分子材料

第八章医用高分子材料 1 研究内容 2 一 生物医用材料的分类 按材料的来源分类 1 天然医用高分子材料如胶原 明胶 丝蛋白 角质蛋白 纤维素 多糖 甲壳素及其衍生物等 2 人工合成医用高分子材料如聚氨酯 硅橡胶 聚酯等 3 天然生物组织与器官 取自患者自体的组织 例如采用自身隐静脉作为冠状动脉搭桥术的血管替代物 取自其他人的同种异体组织 例如利用他人角膜治疗患者的角膜疾病 来自其他动物的异种同类组织 例如采用猪的心脏瓣膜代替人的心脏瓣膜 治疗心脏病等 3 按材料与活体组织的相互作用关系分类 一 生物医用材料的分类 1 生物惰性高分子材料在体内不降解 不变性 不会引起长期组织反应的高分子材料 适合长期植入体内 2 生物活性高分子材料指植入生物体内能与周围组织发生相互作用 促进肌体组织 细胞等生长的材料 3 生物吸收高分子材料这类材料又称生物降解高分子材料 这类材料在体内逐渐降解 其降解产物能被肌体吸收代谢 获通过排泄系统排出体外 对人体健康没有影响 如用聚乳酸制成的体内手术缝合线 体内粘合剂等 4 二 对医用高分子材料的特殊要求 1 血液相容性 当高分子材料用于人工脏器植入人体后 必然要长时间与体内的血液接触 因此 医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的 至今尚未制得一种能完全抗血栓的高分子材料 2 组织相容性 组织相容性是指材料在与肌体组织接触过程中不发生不利的刺激性 不发生炎症 不发生排斥反应 没有致癌作用 不发生钙沉着 5 3 生物惰性 二 对医用高分子材料的特殊要求 对于那些需要在人体中长期使用功能的材料必须具备生物惰性 这样才能保证使用寿命 所谓生物惰性是指材料在生物内部环境下自身不发生有害的化学反应和物理破坏 也不对生物体产生不利影响 即具有生物相容性 4 可生物降解性 与生物惰性的要求相反 在某些场合需要医用高分子材料具有生物降解性 即材料仅有有限的使用寿命 使用期过后材料可以被生物体分解和吸收 如手术用的缝合线 6 嵌段聚醚氨酯 SPEU 弹性体 硅橡胶 PMMA PP PE PC 纤维素 醋酸 铜氨再生 硝酸 PHEMA 聚砜 聚硅酮 聚酯 FTFE 聚乙烯吡咯烷酮 尼龙及某些共聚物 非生物降解材料 7 1 有机硅材料 有机氯硅烷 RnSiCl4 n n 1 2 3 经水解缩聚生成有机环氧烷中间体 在催化剂存在下进一步聚合而成聚硅氧烷即硅橡胶生胶 将生胶加入补强填料SiO2及其它助剂后经硫化而成弹性硅橡胶 弹性硅橡胶具有很多医学材料的性能 良好的生物惰性 很高的透气性和对透气的选择性 极佳的耐生物老化性 无味无毒无致癌性 有较好的抗血栓性能 易于消毒灭菌 8 2 聚丙烯酸树脂类材料 聚甲基丙烯酸羟乙酯 PHEMA 不含水时和有机玻璃一样 是一种透明无色的固体 可进行机械加工 吸水后变成柔软而富有弹性的水凝较 该材料亲水 透氧 并具有良好的生物相容性 可煮沸消毒 但湿强度较差 通常采用交联 共聚 与大分子反应或共混等方法对水凝较进行改性 实验与临床应用中未见有毒性 对创面无刺激性 创面可在膜下愈合 聚氧化乙烯 聚氧化丙烯 聚氧化乙烯 Pluronic 智能水凝胶等 低温下可溶于水 受热后不溶于水形成凝胶 9 1 骨固化剂2 牙科材料3 眼科角膜接触镜片4 人体组织粘合剂5 烧伤敷料6 介入疗法栓塞材料 用途 2 聚丙烯酸树脂类材料 10 3 聚氨酯 医用聚氨酯具有优异的力学强度 高弹性 耐磨性 润滑性 耐疲劳性 生物相容性 可加工性等性能 因此被广泛用于生物材料 尤其是血液接触材料如血管 心脏瓣膜 封堵器 介入诊疗的导管等 以及组织工程中的支架材料 以促进细胞和组织的再生 如长期植入的医用装置及人工器官等 结构特征 热塑性弹性体 软段和硬段微相分离结构物理交联点 11 4 聚四氟乙烯 化学和生物惰性化学 无臭无毒 耐酸耐碱 不吸不粘 绝缘热稳定 不溶 生物 表面能低 相容性好 易成型加工 12 二 生物惰性高分子材料的应用 13 生物吸收性高分子材料在体液的作用下完成两个步骤 即降解和吸收 前者往往涉及高分子主链的断裂 使分子量降低 作为医用高分子要求降解产物 单体 低聚体或碎片 无毒 14 高分子材料在体内最常见的降解反应为水解反应 包括酶催化水解和非酶催化水解 能够通过酶专一性反应降解的高分子称为酶催化降解高分子 而通过与水或体液接触发生水解的高分子称为非酶催化降解高分子 从严格意义上讲 只有酶催化降解才称得上生物降解 但在实际应用中将这两种降解统称为生物降解 15 吸收过程是生物体为了摄取营养或通过肾脏 汗腺或消化道排泄废物所进行的正常生理过程 高分子材料一旦在体内降解以后 即进入生物体的代谢循环 这就要求生物吸收性高分子应当是正常代谢物或其衍生物通过可水解键连接起来的 在一般情况下 由C C键形成的聚烯烃材料在体内难以降解 只有某些具有特殊结构的高分子材料才能够被某些酶所降解 16 生物吸收性高分子材料的分解吸收速度用于人体组织治疗的生物吸收性高分子材料 其分解和吸收速度必须与组织愈合速度同步 人体中不同组织不同器官的愈合速度是不同的 例如表皮愈合一般需要3 10天 膜组织的痊愈要需15 30天 内脏器官的恢复需要1 2个月 而硬组织如骨骼的痊愈则需要2 3个月等等 17 因此 对植入人体内的生物吸收性高分子材料在组织或器官完全愈合之前 必须保持适当的机械性能和功能 而在肌体组织痊愈之后 植入的高分子材料应尽快降解并被吸收 以减少材料长期存在所产生的副作用 18 酶催化降解和非酶催化降解的结构 降解速度关系不同 对非酶催化降解高分子而言 降解速度主要由主链结构 键型 决定 主链上含有易水解基团如酸酐 酯基 碳酸酯的高分子 通常有较快的降解速度 对于酶催化降解高分子 如聚酰胺 聚酯 糖苷等 降解速度主要与酶和待裂解键的亲和性有关 酶与待裂解键的亲和性越好 则降解越容易发生 而与化学键类型关系不大 19 此外 由于低分子量聚合物的溶解或溶胀性能优于高分子量聚合物 因此对于同种高分子材料 分子量越大 降解速度越慢 亲水性强的高分子能够吸收水 催化剂或酶 一般有较快的降解速度 含有羟基 羧基的生物吸收性高分子 不仅因为其较强的亲水性 而且由于其本身的自催化作用 所以比较容易降解 相反 在主链或侧链含有疏水长链烷基或芳基的高分子 降解性能往往较差 20 在固态下高分子链的聚集态可分为结晶态 玻璃态 橡胶态 如果高分子材料的化学结构相同 那么不同聚集态的降解速度有如下顺序 橡胶态 玻璃态 结晶态显然 聚集态结构越有序 分子链之间排列越紧密 降解速度越低 21 一 生物吸收性天然高分子材料已经在临床医学获得应用的生物吸收性天然高分子材料包括蛋白质和多糖两类生物高分子 这些生物高分子主要在酶的作用下降解 生成的降解产物如氨基酸 糖等化合物 可参与体内代谢 并作为营养物质被肌体吸收 因此这类材料应当是最理想的生物吸收性高分子材料 22 白蛋白 葡聚糖和羟乙基淀粉在水中是可溶的 临床用作血容量扩充剂或人工血浆的增稠剂 胶原 壳聚糖等在生理条件下是不溶性的 因此可作为植入材料在临床应用 下面对一些重要的生物吸收性天然高分子材料作简单介绍 1 甲壳质衍生物 甲壳素是一种的线性多糖 昆虫壳皮 虾蟹壳中均含有丰富的甲壳素 壳聚糖为甲壳素的脱乙酰衍生物 由甲壳素在40 50 浓度的氢氧化钠水溶液中110 120 下水解2 4h得到 甲壳素能为肌体组织中的溶菌酶所分解 已用于制造吸收型手术缝合线 其抗拉强度优于其他类型的手术缝合线 在兔体内试验观察 甲壳素手术缝合线4个月可以完全吸收 23 1 甲壳质衍生物 甲壳素还具有促进伤口愈合的功能 可用作伤口包扎材料 甲壳素膜用于覆盖外伤或新鲜烧伤的皮肤创伤面时 具有减轻疼痛和促进表皮形成的作用 因此是一种良好的人造皮肤材料 甲壳素在甲磺酸 甲酸 六氟丙醇 六氟丙酮以及含有5 氯化锂的二甲基乙酰胺中是可溶的 壳聚糖能在有机酸如甲酸和乙酸的稀溶液中溶解 从溶解的甲壳素或壳聚糖 可以制备膜 纤维和凝胶等各种生物制品 24 2 胶原蛋白 来源 胶原是哺乳动物结缔组织中的主要成分 构成人体约30 的蛋白质 在皮肤中的干重达72 类型 胶原有19种类型 最常见的是 型 II型和III型 其中I型最丰富 且性能优良 被广泛用于生物材料 结构 原胶原 Procollagen 是胶原的基本组成单位 其分子基础是三条左旋的 螺旋体的多肽链相互绞合并卷曲而成一个右旋的三股螺旋体 直径大约为10 15A0 长约300nm 链的分子量为12万 每一条链有1050个氨基酸 其一级结构富含脯氨酸和羟脯氨酸 而且第三个氨基酸总是甘氨酸 仅含少量的络氨酸 不含色氨酸 D 性能 胶原的免疫原性温和 具有优异的组织相容性 25 26 3 明胶明胶是经高温加热变性的胶原 通常由动物的骨骼或皮肤经过蒸煮 过滤 蒸发干燥后获得 明胶在冷水中溶胀而不溶解 但可溶于热水中形成粘稠溶液 冷却后冻成凝胶状态 纯化的医用级明胶比胶原成本低 在机械强度要求较低时可以替代胶原用于生物医学领域 27 明胶可以制成多种医用制品 如膜 管等 由于明胶溶于热水 在60 80 水浴中可以制备浓度为5 20 的溶液 如果要得到25 35 的浓溶液 则需要加热至90 100 为了使制品具有适当的机械性能 可加入甘油或山梨糖醇作为增塑剂 用戊二醛和环氧化合物作交联剂可以延长降解吸收时间 28 4 纤维蛋白纤维蛋白是纤维蛋白原的聚合产物 纤维蛋白原是一种血浆蛋白质 存在于动物体的血液中 人和牛的纤维蛋白原分子量在330000 340000之间 二者之间的氨基酸组成差别很小 纤维蛋白原由三对肽链构成 每条肽链的分子量在47000 63500之间 除了氨基酸之外 纤维蛋白原还含有糖基 纤维蛋白原在人体内的主要功能是参与凝血过程 29 纤维蛋白具有良好的生物相容性 具有止血 促进组织愈合等功能 在医学领域有着重要用途 纤维蛋白的降解包括酶降解和细胞吞噬两种过程 降解产物可以被肌体完全吸收 降解速度随产品不同从几天到几个月不等 通过交联和改变其聚集状态是控制其降解速度的重要手段 二 人工合成可生物降解高分子材料 1 聚乳酸类 羟基丙酸 30 31 手术缝合线骨固定材料组织修补材料药物控制释放材料 聚乳酸在医疗上的应用 32 33 一 采用功能高分子材料的人造脏器 1 人造心脏 34 1 心脏的功能 心脏是人体循环系统的动力器官 每天搏动十万次以上 每分钟有4 5升的血液流经心脏 他人心脏移植到患者身上存在的问题 人工心脏 1 人造心脏 35 具有微相分离结构的聚氨酯嵌段共聚物 具有微相分离结构的亲疏水型嵌段共聚物 商品化人工心脏用材料 1 人造心脏 1957年 美国的Kolff和Akutsu就开始进行人工心脏的实验研究 生物膜的组成和结构 脂质和蛋白质 得到启发 36 2 人造肾脏 维持体液的酸碱平衡和渗透压平衡 肾脏主要生理功能 过滤和排泄新陈代谢产物及有毒物质 调节体内水份和电解质平衡 慢性尿毒症患者每天需排除的物质和量 37 1 血液透析 使血液流过透析膜的一侧 膜的另一侧流过透析液 由于膜两侧各种离子的浓度不同 则血液中的废物 过剩的电解质 过剩的水可透过膜而进入透析液而达到净化血液的目的 膜的含水机械强度要大 人工肾透析膜的要求 良好的血液相容性 对分子量在500 5000之间的尿毒性物质透过性优良 2 人造肾脏 38 人工肾透析膜的高分子材料 铜氨纤维素 纤维素溶于氧化铜的氨溶液得到的再生纤维素 约占所有透析膜材料的87 醋酸纤维素 丙烯腈 间烯丙基苯磺酸钠共聚物 聚碳酸酯 聚甲基丙烯酸甲酯 乙烯一乙烯醇共聚物 EVA 具有好的血液相容性 透析性 机械强度和安全性 人工肾透析膜的不足 净化血液时传质面积大 血液与高分子材料的接触机会较多 血球损伤的机会较多 易造成细胞液的组成和渗透压发生变化 39 2 血液过滤法 在膜二边有压力差的情况下使血液中的废物透过滤膜而被除去 特点 血液过滤法的原理类似于人体肾小球 有效过滤面积比透析型半透膜大得多 去除水份及代谢物性能好 但由于过滤时除去的水份过多 须进行水分补偿 作为过滤膜的高分子材料 丙烯腈 氯乙烯共聚物 聚砜 三醋酸纤维素 聚甲基丙烯酸甲酯 丙烯腈 甲基丙烯醋酸钠共聚物等 40 3 血液灌流 利用吸附剂把血液中代谢物吸附的方法 特点 最为快速简便的解毒力法 这对急性中毒的解救 肝昏迷及严重肝障碍病患者尤为有效 血液灌流法吸附剂 活性炭吸附剂 表面包覆聚合物 合成高分子吸附树脂 如苯乙烯 二乙烯苯球形大孔径树脂 机械强度 吸附能力 吸附选择性更好 41 人工肾脏 42 3 人工肺 肺主要功能 人体的呼吸器官 吸人氧气排出二氧化碳 薄膜型 富氧膜 人工肺 气泡型 富氧膜高分子材料 聚硅氧烷 聚四氟乙烯 聚烷基砜 硅酮聚碳酸酯等 除气体透过性外 还要求材料有好的机械强度 血液相容性好及耐灭菌消毒等 43 硅酮聚碳酸酯 氧富集能力较强 可达40 聚烷基砜 PAS 对气体的透过系数略小于聚硅氧烷 但血液适应性更好 44 4 人工肝 肝脏是机体储藏肝糖元 合成蛋白质以及解毒等多种功能的脏器 目前临床使用的人工肝主要作用是解毒 类似于人工肾 杂化 型人工肝 微胶囊肝细胞 用聚甲基丙烯酸羟乙酯等作为包膜材料 将肝细胞包埋起来使之微囊化 固相肝细胞 将肝细胞固定在聚乙烯或聚氨酯表面 肝细胞透析 将肝细胞制成悬浮液 置于高分子材料如再生纤维素膜等 透析器中 进行血液透析 45 用于人工脏器的部分高分子材料 46 用于人工脏器的部分高分子材料 47 48 一 药用高分子的由来与发展 我国是医药文明古国 中草药用于治疗生物体疾病的历史十分悠久 天然药用高分子的使用要比西方国家早得多 东汉张仲景 公元142 219 在 伤寒论 和 金匮要略 中记载的栓剂 洗剂 软膏剂 糖浆剂及脏器制剂等十余种制剂中 首次记载了采用动物胶汁 炼蜜和淀粉糊等天然高分子为多种制剂的赋形剂 并且至今仍然沿用 49 药物制剂的发展经历了四个时代 第一代 简单加工口服与外用的膏丹丸散第二代 片 颗粒剂 胶囊 注射剂第三代 药物传递系统第四代 靶向制剂 第一代 普通丸剂 第二代 普通胶囊 第三代 缓释制剂 第四代 脂质体 50 区别 高分子材料与高分子药物高分子药物即把生理活性物质用化学的方法挂接到高分子上 使其达到持续释放和定位释放药物的目的 或本身具有强烈活性的高分子化合物 51 二 药用高分子的类型和基本性能 药用高分子按其应用目的不同分为药用辅助材料和高分子药物两类 药用辅助材料是指在药剂制品加工时所用的和为改善药物使用性能而采用的高分子材料 例如稀释剂 润滑剂 粘合剂 崩解剂 糖包衣 胶囊壳等 药用辅助材料本身并不具有药理作用 只是在药品的制造和使用中起从属或辅助的作用 因此这类高分子从严格意义上讲不属于功能高分子 但显然属于特种高分子的范畴 52 高分子药物则不同 它依靠连接在聚合物分子链上的药理活性基团或高分子本身的药理作用 进入人体后 能与肌体组织发生生理反应 从而产生医疗效果或预防性效果 53 高分子药物一些水溶性高分子材料本身具有药理作用 可直接作药物使用 这就是高分子药物 按分子结构和制剂的形式 高分子药物可分为三大类 a 高分子化的低分子药物这类高分子药物亦称高分子载体药物 其药效部分是低分子药物 以某种化学方式连接在高分子链上 54 b 本身具有药理活性的高分子药物这类药物只有整个高分子链才显示出医药活性 它们相应的低分子模型化合物一般并无药理作用 c 物理包埋的低分子药物这类药物中 起药理活性作用的是低分子药物 它们以物理的方式被包裹在高分子膜中 并通过高分子材料逐渐释放 典型代表为药物微胶囊 55 药用高分子应具备的基本性能由于药用高分子的使用对象是生物体 通过口服或注射等方式进入消化系统 血液或体液循环系统 因此必须具备一些基本的特性 对高分子药物的要求包括 1 高分子药物本身以及它们的分解产物都应是无毒的 不会引起炎症和组织变异反应 没有致癌性 2 进入血液系统的药物 不会引起血栓 56 3 具有水溶性或亲水性 能在生物体内水解下有药理活性的基团 4 能有效地到达病灶处 并在病灶处积累 保持一定浓度 5 对于口服的药剂 聚合物主链应不会水解 以便高分子残骸能通过排泄系统被排出体外 如果药物是导入循环系统的 为避免其在体内积累 聚合物主链必须是易分解的 才能排出人体或被人体所吸收 57 三