第二十七章降血脂药

第二十七章调血脂药与抗动脉粥样硬化药 Lipid modulatingandAntiatheroscleroticDrugs 1 高脂蛋白血症与动脉粥样硬化血脂种类调血脂药与抗动脉粥样硬化药2 调血脂药 1 主要降低TC和LDL的药物他汀类 洛伐他汀胆汁酸结合树脂 考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺 2 主要降低TG及VLDL的药物 贝特类烟酸 3 降低LP a 的药物3 抗氧化剂4 多烯脂肪酸5 黏多糖和多糖类 内容提要 教学基本要求 掌握 他汀类和贝特类药物的药理作用 作用机制 临床应用及不良反应 熟悉 胆汁酸结合树脂 抗氧化剂和多烯脂肪酸的调血脂作用 了解 血脂与动脉粥样硬化的关系及黏多糖和多糖类药物的防治动脉粥样硬化作用 一 血脂与脂蛋白血脂 包括胆固醇 cholesterol Ch 三酰甘油 triglyceride TG 磷脂 phospholipid PL 和游离脂肪酸 freefattyacid FFA 等 脂蛋白 血脂与载脂蛋白 apoprotein apo 结合形成脂蛋白 lipoprotein LP 脂蛋白可分为乳糜微粒 chylomicron CM 极低密度脂蛋白 verylowdensitylipoprotein VLDL 低密度脂蛋白 lowdensitylipoprotein LDL 和高密度脂蛋白 highdensitylipoprotein HDL 第一节调血脂药 表27 1高脂蛋白血症的分型 第一节调血脂药 1 主要降低TC和LDL的药物他汀类 洛伐他汀胆汁酸结合树脂 考来烯胺酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药 甲亚油酰胺 2 主要降低TG及VLDL的药物 贝特类烟酸 3 降低LP a 的药物 第一节调血脂药 二 主要降低TC和LDL的药物 一 他汀类羟甲基戊二酸甲酰辅酶A 3 hydroxy 3 methylglutarylCoA HMG CoA 还原酶抑制剂洛伐他汀 lovastatin 辛伐他汀 simvastatin 普伐他汀 pravastatin 氟伐他汀 fluvastatin 阿伐他汀 atorvastatin 第一节调血脂药 第一节调血脂药 体内过程 他汀类药物一般以羟酸型者吸收较好 内酯型者吸收后在肝脏内水解成活性的羟酸型 很少进入外周组织 大部分在肝代谢 经胆汁由肠道出 少部分由肾排出 第一节调血脂药 药理作用 1 调血脂作用及作用机制他汀类与HMG CoA的化学结构相似 且和HMG CoA还原酶的亲和力高出HMG CoA数千倍 对该酶发生竞争性的抑制作用 抑制胆固醇合成 对LDL C降低最强 TC次之 千倍亲和力 内酯环结构 洛伐他汀 辛伐他汀 亲脂性强 开环羟基酸结构 普伐他汀 亲水性强 氟伐他汀介于二者中间 第一节调血脂药 2 非调血脂作用改善血管内皮功能 提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞 VSMCs 的增殖和迁移 促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成 使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小降低血浆C反应蛋白 减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞 巨噬细胞的黏附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性等清除自由基 抗氧化3 肾保护作用 临床应用 主要用于杂合子家族性和非家族性 a b和 型高脂蛋白血症 也可用于2型糖尿病和肾病综合征引起的高胆固醇血症 亦可用于肾病综合征 血管成形术后再狭窄预防心脑血管急性事件及缓解器官移植后的排异反应和治疗骨质疏松症 第一节调血脂药 不良反应及注意事项 大剂量应用时患者偶可出现胃肠反应 肌痛 皮肤潮红 头痛等暂时性反应 偶见有无症状性转氨酶升高 肌酸磷酸激酶 CPK 升高 停药后即恢复正常 偶有横纹肌溶解症 孕妇及有活动性肝病 或转氨酶持续升高 者禁用 原有肝病史者慎用 第一节调血脂药 药物相互作用 与胆汁酸结合树脂类合用 可增强降低血清TC及LDL C的效应 与贝特类或烟酸联合应用可增强降低TG的效应 与环孢素或大环内酯类抗生素等伍用 能增加肌病的危险性 与香豆素类抗凝药同时应用 使凝血酶原时间延长 第一节调血脂药 第一节调血脂药 二 胆汁酸结合树脂此类药物进入肠道后不被吸收 与胆汁酸牢固结合阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用 从而大量消耗胆固醇 使血浆TC和LDL C水平降低 常用考来烯胺和考来替泊 第一节调血脂药 二 胆汁酸结合树脂 药理作用 能降低TC和LDL C HDL几无改变对TG和VLDL的影响较小 临床应用 适用于 a及 b及家族性杂合子高脂蛋白血症 对纯合子家族性高胆固醇血症无效 二 胆汁酸结合树脂 不良反应 应用剂量较大时 考来烯胺有特殊的臭味和一定的刺激性 用后可能有便秘 腹胀 嗳气和食欲减退等 偶可出现短时的转氨酶升高 高氯酸血症或脂肪痢等 第一节调血脂药 第一节调血脂药 二 胆汁酸结合树脂 药物相互作用 肠腔内与他汀类 氯噻嗪 保泰松 苯巴比妥 洋地黄毒苷 甲状腺素 口服抗凝药 脂溶性维生素 A D E K 叶酸及铁剂等结合 影响这些药物的吸收 三 酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶抑制药甲亚油酰胺 melinamide 抑制酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶 acyl coenzymeAcholesterolacyltransferase ACAT 阻滞细胞内胆固醇向胆固醇酯的转化 减少外源性胆固醇的吸收 阻滞胆固醇在肝形成VLDL 并且阻滞外周组织胆固醇酯的蓄积和泡沫细胞的形成 有利于胆固醇的逆化转运 使血浆及组织胆固醇降低 适用于 型高脂蛋白血症 第一节调血脂药 第一节调血脂药 二 主要降低TG及VLDL的药物 一 贝特类 fibrates 苯氧芳酸衍生物 目前常用的贝特类 吉非贝齐 gemfibrazil 苯扎贝特 benzafibrate 非诺贝特 fenofibrate 等 贝特类 fibrates 体内过程 口服吸收快而完全 在血液中与血浆蛋白结合 不易分布到外周组织 最后大部在肝与葡萄糖醛酸结合 少量以原形经肾排出 第一节调血脂药 第一节调血脂药 药理作用及机制 贝特类既有调血脂作用也有非调脂作用 能降低血浆TG VLDL C TC LDL C 能升高HDL C 非调脂作用有抗凝血 抗血栓和抗炎性作用等 第一节调血脂药 贝特类调血脂作用机制 抑制乙酰辅酶A羧化酶 减少脂肪酸从脂肪组织进入肝合成TG及VLDL 增强LPL活化 加速CM和VLDL的分解代谢 增加HDL的合成 减慢HDL的清除 促进胆固醇逆化转运 促进LDL颗粒的清除 激活类固醇激素受体类的核受体 过氧化物酶体增殖激活受体 PPAR 调节LPL apoC apoAI等基因的表达 降低apoC 转录 增加LPL和apoAI的生成 第一节调血脂药 临床应用 用于原发性高TG血症 对 型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效 亦可用于2型糖尿病的高脂蛋白血症 不良反应 主要为消化道反应 如食欲不振 恶心 腹胀等其次为乏力 头痛 失眠 皮疹 阳痿等 偶有肌痛 尿素氮加 转氨酶升高 停药后可恢复 患肝胆疾病 孕妇 儿童及肾功不全者禁用 贝特类增强口服抗凝药的抗凝活性 与他汀类药合应用 可能增加肌病的发生 第一节调血脂药 烟酸 nicotinicacid 体内过程 口服吸收迅速而完全 生物利用度95 tpeak30 60分 血浆蛋白结合率低 迅速被肝 肾和脂肪组织摄取 代谢物及原形经肾排出 t1 220 45分 烟酸 nicotinicacid 药理作用 降低血浆TG和VLDL 降低LP a 作用机制 烟酸降低细胞cAMP的水平 使脂肪酶的活性降低 脂肪组织中的TG不易分解出FFA 肝合成TG的原料不足 减少VLDL的合成和放 使LDL来源减少 烟酸还抑制TXA2的生成 增加PGI2的生成 发挥抑制血小板聚集和扩张血管的作用 第一节调血脂药 烟酸 nicotinicacid 临床应用 广谱调血脂药 对 b和 型最好 适用于混合型高脂血症 高TG血症 低HDL血症及高LP a 血症 不良反应及注意事项 皮肤潮红及瘙痒 刺激胃黏膜 阿司匹林缓解 加重或引起消化道溃疡 偶有肝功异常血尿酸增多 糖耐量降低等 溃疡病 糖尿病及肝功异常者禁用 第一节调血脂药 阿西莫司 acipimox 作用类似烟酸 可使血浆TG明显降低 HDL2升高除用于 b 和 型高脂血症外 也适用高LP a 血症及2型糖尿病伴有高脂血症患者 第一节调血脂药 第一节调血脂药 三 降低LP a 的药物降低血浆LP a 水平 可防治动脉粥样硬化 烟酸 烟酸戊四醇酯 烟酸生育酚酯 阿西莫司 新霉素及多沙唑嗪等可降低血浆LP a 普罗布考 丙丁酚 probucol 体内过程 口服吸收不规则 饭后服可增加吸收 血清中浓度较低 tpeak为24小时 长期服用3 4个月达Css 第二节抗氧化剂 普罗布考 药理作用及机制 阻断脂质过氧化 减少脂质过氧化物 lipidperoxidates LPO 的产生 减缓动脉粥样硬化病变 作用机制与抗氧化作用 调血脂作用及影响动脉粥样硬化病变等有关 第二节抗氧化剂 普罗布考 临床应用 用于各型高胆固醇血症 包括纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症 对继发于肾病综合征或糖尿病的 型脂蛋白血症也有效 并可预防PTCA后的再狭窄 第二节抗氧化剂 第二节抗氧化剂 普罗布考 不良反应 不良反应少而轻 以胃肠道反应为主 如腹泻 腹胀 腹痛 恶心等 偶有嗜酸性细胞增多 肝功异常 高尿酸血症 高血糖 血小板减少 肌病 感觉异常等 第三节多烯脂肪酸 一 n 3型多烯脂肪酸二十碳五烯酸 eicosapentaenoicacid EPA 二十二碳六烯酸 docosahexaenoicacid DHA 药理作用与机制 1 调血脂作用 降低TG和VLDL TG 升高HDL2 非调血脂作用 取代花生四烯酸 第三节多烯脂肪酸 n 3型多烯脂肪酸 临床应用 适用于高TG性高脂血症 对心肌梗死患者