第三十章抗微生物药

第三十章抗微生物药 学习目标 1 掌握青霉素的抗菌谱 抗菌作用及抗菌作用机制 临床应用 不良反应及防治措施 克林霉素 异烟肼的抗菌作用特点 临床应用和不良反应 喹诺酮类抗菌药的抗菌谱 抗菌机制 临床应用及不良反应 2 熟悉抗菌药的基本概念及常用术语 抗菌药的抗菌机制及合理用药原则 抗结核病药的合理应用原则 半合成青霉素 头孢菌素类 大环内酯类 氨基糖苷类药物的抗菌作用特点 临床用途及不良反应 四环素类 氯霉素的抗菌谱 临床应用及主要不良反应 3 了解新型的 内酰氨类 万古霉素 多粘菌素类抗生素 其他人工合成抗菌药的抗菌作用及临床应用 消毒防腐药的概念 作用 用途 应用方法及注意事项 学习内容 一 抗微生物药概述 二 内酰胺类抗生素 三 大环内酯类抗生素 八 抗结核病药和抗麻风病药 五 四环素类及氯霉素类 六 林可霉素类及多肽类 九 抗真菌药和抗病毒药 七 人工合成抗菌药 四 氨基糖苷类抗生素 第一节抗微生物药概述 基本概念 常用术语 作用机制 合理应用原则 学习内容及要求 抗微生物药概述 抗微生物药 对病原微生物具有抑制或杀灭作用 用于防治感染疾病的药物 包括抗菌药 抗病毒药和抗真菌药 化学治疗药 用于体内抗微生物 寄生虫感染及恶性肿瘤等的药物 一 基本概念 应用化学治疗药物时 需注意机体 病原体和药物三者间的相互关系 图13 1 抗菌药物 指对细菌有抑制或杀灭作用的药物 包括抗生素 化学合成抗菌药物 抗生素 某些微生物在代谢过程中产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的化学物质 抗菌谱 是指药物的抗菌范围 窄谱 仅对某一或某类致病微生物有效广谱 对多种致病微生物有效 二 常用术语 耐药性或抗药性 是指经长期或反复用药 特别是滥用药物后 使化学治疗药物的抗菌作用减弱或消失的现象 交叉耐药性 病原微生物对某种化学治疗药物产生耐药性后 对其他同类或不同类化学治疗药物也同样耐药的现象 抗菌后效应 抗微生物药对病原微生物的抑制作用持续到药物与病原微生物脱离接触之后的作用 细菌细胞结构 三 抗菌药作用机制 抗微生物药通过不同方式干扰病原微生物的生化代谢过程 抑制细菌细胞壁合成影响胞浆膜的通透性抑制蛋白质合成抑制核酸代谢抗叶酸代谢 细胞壁 图13 2细菌结构与抗微生物药作用部位示意图 严格根据适应证选药治疗方案个体化选择适当的剂量和疗程 四 抗菌药合理应用原则 注意联合用药的指征 病因未明并危及患者生命的严重感染 单一抗菌药不能控制的混合感染或严重感染 须长期用药 易产生耐药性的感染 抗菌药物不易渗入部位的感染 联合可减少毒性反应或增强疗效等 树立综合治疗观念 四 抗菌药合理应用原则 小结 单项选择题1 下列有关药物 机体 病原体三者之间关系的叙述 错误的是 A 药物对机体有防治作用和不良反应B 机体对病原体有抵抗能力C 机体对药物有耐药性D 药物对病原体有抑制或杀灭作用E 病原体对机体有致病作用 测试题 2 抑制细菌细胞壁的合成药物是A 四环素B 多粘菌素C 青霉素D 红霉素E 磺咹嘧啶3 影响细菌胞浆膜通透性的药物是A 两性霉素B 磺胺C 头孢菌素D 红霉素E 利福霉素4 抑制细菌二氢叶酸合成酶的药物是A 青霉素GB 磺胺甲噁唑C 头孢他定D 环丙沙星E 灰黄霉素5 影响细菌蛋白质合成的药物是A 阿莫西林B 红霉素C 多粘菌素D 氨苄西林E 头孢唑啉 第二节 内酰胺类抗生素 内酰胺类是指化学结构中具有 内酰胺环的一大类抗生素 包括青霉素类头孢菌素类其他 内酰胺类 青霉素是第一个用于临床的抗生素 发现于1929年 1945年发现了头孢菌素 上世纪六十及七十年代 分别发展了半合成青霉素和头孢菌素类抗生素 青霉素类 理化性质 体内过程 抗菌作用 临床用途 不良反应 学习内容及要求 一 青霉素类 按来源分为 天然青霉素部分合成青霉素 化学结构 主核化学结构是6 氨基青霉烷酸 6 APA 主核6 APA可带有各种不同侧链 而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性 青霉素G的R是一个苄基 故又称苄青霉素 内酰胺环是关键结构 此环裂解则失去抗菌活性 来源 天然青霉素从青霉菌培养液中提取 有多个品种 以青霉素G penicillinG 性质较稳定 疗效好 青霉素 理化性质 为有机酸 其钠盐易溶于水 水溶液不稳定 遇酸 碱 醇 重金属离子 氧化剂及遇热易被破坏 20 放置24h 抗菌活性下降 且生成有抗原性的降解产物 作用特点 优点 杀菌作用强 毒性低 价格便宜缺点 不耐酸 不能口服 不耐青霉素酶 耐药 抗菌谱窄 易引起过敏性休克 体内过程 易被胃酸 消化酶破坏 口服吸收差 肌注后吸收快且完全 在各组织中广泛分布 以原形经尿排泄 消除T1 2为0 5 1h 为延长作用时间 采用长效制剂 普鲁卡因青霉素 苄星青霉素 抗菌作用 抗菌作用强 但抗菌谱窄 主要G 菌 球菌 溶血链 肺炎双 金葡 不产酶 等杆菌 白喉 炭疽 破伤风 等G 球菌 脑膜炎双 淋 其他 螺旋体 钩端螺 回归热 梅毒 放线菌 抗菌作用机制 与青霉素结合蛋白 PBPs 结合 抑制转肽酶的转肽作用 阻抑粘肽合成的交叉联结过程 造成细胞壁缺损 抗菌作用特点 1 对G 菌作用强 对G 菌作用弱细胞壁组成菌体内渗透压2 对繁殖期细菌作用强大3 对真菌无作用 临床应用 敏感的G 球菌感染 如溶血性链球菌 肺炎球菌 敏感葡萄球菌等引起的感染 咽炎 扁桃体炎 心内膜炎 肺炎 急慢性支气管炎 疖 痈 脓肿等 G 球菌感染 如流脑 与磺胺嘧啶合用 淋病 G 杆菌感染 破伤风 白喉和炭疽等 须合用抗毒血清 螺旋体感染 钩端螺旋体病 梅毒 回归热等 放线菌病 大剂量 长疗程用药 不良反应 过敏反应 轻者表现为荨麻疹 皮炎 药热 血管神经性水肿等过敏性休克少见 但发生与发展迅速 是最严重的不良反应 常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭 肾上腺素为必备的抢救药物 预防 1 用药前详细询问过敏史 2 做皮试 3 用前新鲜配制 用后留病人观察 4 做好急救准备 病例分析 余某 因感冒患扁桃体炎而采用青霉素治疗 给药后约1分钟 发现病人面色苍白 呼吸困难 烦躁不安 脉搏细弱 血压降至30kPa 20kPa 经诊断为过敏性休克 请问导致过敏的过敏原是什么 其它不良反应 青霉素脑病 鞘内注射或大剂量快速静脉给药 赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体时 肌内注射疼痛高血钾症 半合成青霉素 1 耐酸青霉素 耐酸 不耐酶 代表药 青霉素 penicillinV 特点 耐酸 不耐酶抗菌谱与青霉素G相同 抗菌活性较弱 2 耐酶青霉素 耐酸可口服 耐酶 代表药 苯唑西林 oxacillin 氯唑西林 cloxacillin 双氯西林 dicloxacillin 特点 耐酸 内酰胺环不易被青霉素酶水解 对耐青霉素的金葡菌作用强 双氯西林作用最强用途 耐药金葡菌的各种感染 3 广谱青霉素 耐酸可口服 不耐酶 代表药 氨苄西林 ampicillin 阿莫西林 amoxycillin 对G 菌及G 菌都有杀菌作用用于敏感菌所致的呼吸道感染和尿路感染等 4 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 不耐酶 不耐酸 不可口服 代表药 羧苄西林 carbenicillin 哌拉西林 piperacillin 特点 主要对G 菌 绿脓杆菌作用较强 应用 绿脓杆菌及大肠杆菌所引起的各种感染 二 头孢菌素类 与青霉素类比较母核7 氨基头孢烷酸 7 ACA 具有 内酰胺环结构抗菌机制相同抗菌谱广 抗菌作用强对 内酰胺酶稳定性高 不易产生耐药过敏反应少 与青霉素类有部分交叉过敏反应 5 10 头孢菌素类药物比较 不良反应 过敏反应肾损害大剂量应用第一代头孢菌素时避免同用氨基苷类抗生素或强效利尿药 抗菌谱广 杀菌力强对 内酰胺酶稳定 不易产生耐药性t 长 分布广 穿透力强无肾毒性 过敏反应少临床用途广泛 第三代头孢菌素类的特点 三 新型 内酰胺类 一 非典型 内酰胺类碳青霉烯类亚胺培南 imipenem 西司他丁 泰能 1 1 头霉素类头孢西丁 cefoxitin 二 内酰胺酶抑制剂克拉维酸 clavulanicacid 阿莫西林 奥格门汀舒巴坦 sulbactam 氨苄西林 舒他西林 三 单环 内酰胺类氨曲南 小结 单项选择题1 下列有关青霉素性质的描述 错误的是A 水溶液性质不稳定B 有过敏反应 甚至引起过敏性休克C 不耐酶 青霉素酶可令其失去活性D 半衰期为4 6小时E 口服可被胃酸破坏2 青霉素对下列何种疾病无效A 梅毒B 蜂窝组织炎C 流脑D 大叶性肺炎E 伤寒 测试题 3 青霉素对下列哪种病原体无效A 脑膜炎奈瑟菌B 螺旋体C 流感嗜血杆菌D 放线菌E 白喉棒状杆菌4 下列有关青霉素的叙述 错误的是A 青霉素与头孢菌素之间有交叉过敏反应B 青霉素的过敏性休克只发生在首次给药后C 对青霉素产生耐药性的金葡菌感染可用苯唑西林D 多数敏感菌不易对青霉素产生抗药性E 青霉素为繁殖期杀菌剂 5 广谱青霉素和青霉素相比 其特点不包括A 抗菌谱广B 对铜绿假单胞菌有效C 不耐酶D 耐酸E 对耐药金葡菌无效6 抗铜绿假单胞菌感染的广谱青霉素类药物是A 头孢氨苄B 青霉素GC 氨苄西林D 羧苄西林E 双氯西林7 下列对羧苄西林的叙述 错误的是A 不耐酸B 耐酶C 广谱D 对铜绿假单胞菌有效E 不耐酶 8 对耐药金葡菌有效的药物是A 氨苄西林B 青霉素VC 阿莫西林D 哌拉西林E 苯唑西林9 下列有关头孢菌素的叙述 错误的是A 与青霉素有交叉过敏反应B 耐酶 对抗药金葡菌有效C 第一代头孢菌素有肾毒性D 为抑菌剂E 主用于敏感菌引起的严重感染 10 下列对第一代头孢菌素的叙述 错误的是A 对G 菌的作用强B 对G 菌也有很强的作用C 肾毒性较第二代 第三代大D 对 内酰胺酶较稳定E 主要用于耐药金葡菌感染及敏感菌引起的呼吸道及泌尿道感染 病例分析 张某 与 流脑 病人接触几天后 突发高热 头痛 呕吐 而且很快进入昏迷状态 经诊断为流行性脑脊髓膜炎 应首选何药治疗 第三节大环内酯类抗生素 大环内酯类抗生素 抗菌作用 体内过程 作用机制 耐药性 不良反应 学习内容及要求 临床应用 一 大环内酯类抗生素共同特性 结构特点是一类具有14 16元大内酯环结构的弱碱性抗生素 常用品种有天然的红霉素 麦迪霉素等 半合成的乙酰螺旋霉素 罗红霉素 阿奇霉素等 共同特性 抗菌作用 抗菌谱较窄 在碱性环境中抗菌作用 体内过程 口服后对胃酸不稳定 血药浓度低 组织浓度较高 不易透过血脑屏障 主要经胆汁排泄 作用机制 抑制细菌蛋白质合成 为快速抑菌药 耐药性 同类有部分交叉耐药 与 内酰胺类无交叉耐药不良反应 毒性低 胃肠反应多 临床应用 呼吸道感染 软组织感染 二 大环内酯类常用药物 红霉素Erythromycin抗菌作用抗菌谱 似青霉素 但较广 作用较弱G 菌 作用强 对耐青霉素金葡菌有效 G 菌 脑膜炎球菌 百日咳杆菌 流感杆菌 军团菌等 有效螺旋体 衣原体 支原体有效 临床应用耐青霉素的金葡菌感染对青霉素过敏者 首选 支原体肺炎 百日咳 弯曲杆菌所致肠炎 军团菌病等 不良反应刺激性强 1 胃肠反应 饭后服 2 不宜肌注 静滴可引起静脉炎肝毒性 大剂量或长期服用依托红霉素和琥乙红霉素可能引起 疗程不宜过长 定期查肝功 乙酰螺旋霉素 acetylspiramycin 口服易吸收 组织中浓度较高 主要用于G 菌引起的呼吸道和软组织感染罗红霉素 roxithromycin 口服生物利用度高 分布较广 t1 2较长 对肺炎支原体和衣原体作用较强 对胃酸稳定 阿奇霉素 azithromycin 耐酸 口服生物利用度较高 分布广泛 每日仅需给药一次 对肺炎支原体抑制作用最强 病例分析 李某 最近右肩上长一疖 穿刺检查为金葡菌感染 准备用青霉素进行治疗 但皮试结果为阳性 请问对该患者常选用何药治疗 单项选择题1 红霉素对下列哪种细菌无效A 百日咳杆菌B 流感嗜血杆菌C 支原体D 铜绿假单胞菌E 白喉杆菌2 下列有关红霉素的叙述 哪项是错误的A 对G 菌作用强B 易被胃酸破坏C 可用于耐药金葡菌感染D 易产生抗药性E 不能用于对青霉素过敏者 测试题 3 下列哪项不是红霉素的临床应用A 耐药金葡菌B 百日咳C 军团病D 伤寒E 支原体肺炎4 下列有关大环内酯类抗生素的叙述 错误的是A 作用机制为抑制菌体蛋白质合成B 属抑菌剂C 为广谱抗生素D 螺旋霉素 麦迪霉素二者抗菌谱似红霉素而作用较弱E 本类抗生素之间有部分交叉抗药性 林可霉素类及多肽类 一 林可霉素类 林可霉素类包括林可霉素 洁霉素 林肯霉素 和克林霉素 氯洁霉素 氯林可霉素 体内这程 林可霉素口服吸收差 且易受食物影响 克林霉素口服吸收完全 受食物影响小 1h达血浆峰浓度 t1 2约2h 2 5h 明显优于林可霉素 两药在体内分布较广 能透过胎盘屏障 在乳汁中的浓度约与血浓度相当 但两药物均不能透过血脑屏障 但都能渗入骨及其他组织 主要在肝代谢灭活 约90 经尿排出 克林霉素的血药浓度约为林可霉素的2倍且毒性较小 故临床较常用 一 林可霉素类 药理作用 抗菌谱 作用机制与大环内酯类相同 抑制细菌蛋白质合成 克林霉素抗菌活性比林可霉素类强4 8倍 林可霉素类对革兰阳性需氧菌有显著抗菌活性 特别是对金黄色葡萄球菌 表皮葡萄球菌 溶血性链球菌 草绿色链球菌和肺炎球菌具有极强的抗菌作用 当与庆大霉素等联合用药时 对以上诸菌的抑制活性呈协同作用 一 林可霉素类 临床应用 1 厌氧菌感染治疗敏感厌氧菌引起的严重感染特别有效 对已经确定或怀疑为厌氧菌的严重感染显效 林可霉素类对盆腔炎 吸入性肺炎 阻塞性肺炎和肺脓肿的治疗优于青霉素类 2 需氧革兰阳性球菌感染林可霉素类适用于 内酰胺类抗生素无效或者过敏的金黄色葡萄球菌 对金黄色葡萄球菌引起的急 慢性骨髓炎和关节感染可作为首选药 3 其他静脉注射林可霉素类与口服乙氨嘧啶合用可有效治疗鼠弓形体在艾滋病患者引起的脑炎 也可与伯氨喹合用治疗艾滋病患者中 轻度卡氏肺囊虫性肺炎 局部应用或口服可有效治疗普通粉刺和细菌性阴道病 一 林可霉素类 不良反应 常见恶心 呕吐 腹泻等胃肠道反应 口服比注射多见 林可霉素比克林霉素的发生率为高 最严重的胃肠道反应为致死性伪膜性肠炎 临床表现为发热 腹胀 腹痛 腹泻等 用药指导 1 与大环内酯类存在交叉耐药性 2 林可霉素类与红霉素合用 会产生拮抗作用 3 大剂量静注或静滴速度过快可引起血压下降 甚至心跳 呼吸暂停 故不宜大量 快速静脉给药 二 多肽类 一 万古霉素类 常用药物 万古霉素类属糖肽类抗生素 临床应用的有万古霉素 去甲万古霉素和替考拉宁 体内过程 万古霉素口服难以吸收 绝大部分经粪便排泄 可用于消化道感染 替考拉宁则能够安全地用于肌内注射 作用机制 万古霉素类造成细胞壁缺损而杀灭细菌 尤其对正在分裂增殖的细菌呈现快速杀菌作用 抗菌谱 本类药物仅用于革兰阳性菌 特别是革兰阳性球菌产生强大杀菌活性 包括敏感葡萄球菌及耐药金黄色葡萄球菌 去甲万古霉素和替考拉宁对大多数金黄色葡萄球菌的作用强于万古霉素 二 多肽类 一 万古霉素类 临床应用 适用于耐青霉素 耐头孢菌素的革兰阳性菌严重感染 尤其在治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA 感染和耐青霉素肺炎链球菌感染方面特别有价值 包括肺炎 脓胸 心内膜炎 骨髓炎和软组织脓肿 万古霉素已成为治疗已知或怀疑耐青霉素肺炎链球菌感染的重要药物 治疗对青霉素类和头孢菌素类过敏患者的严重葡萄球菌感染 可用于对青霉素联合氨基糖苷类耐药或治疗失败的肠球菌感染 链球菌心内膜炎 万古霉素口服给药用于治疗伪膜性结肠炎有极好疗效 替考拉宁的疗效更好 二 多肽类 一 万古霉素类 不良反应 变态反应万古霉素可引起药疹和过敏性休克 寒战 高热 快速静脉输注万古霉素时 后颈部 上肢及上身出现的以极度皮肤潮红 红斑 荨麻疹 心动过速和低血压等特征性症状 称为 红人综合症 去甲万古霉素和替考拉宁很少引起 红人综合症 耳毒性大剂量使用时发生 如同服氨基糖苷类抗生素 呋塞米或依他尼酸可加重本药的耳毒性 肾毒性万古霉素较多见 合理的使用剂量 避免与氨基糖甘类等其他肾毒性的药物同服 可降低肾毒性发生机率 肾毒性主要表现为肾小管损害 轻者为蛋白尿和管型尿 重则出现少尿 血尿甚至肾功能衰褐 其他口服时可起恶心 呕吐和眩晕 静脉注射时偶见注射部位发生血栓性静脉 脉管炎和疼痛 氨基苷类抗生素 根据其来源不同可分为 1 天然的氨基苷类 从链霉菌的培养液中获得 链霉素 卡那霉素 新霉素 妥布霉素 大观霉素等从小单胞菌属获得 庆大霉素 西索米星 小诺米星 福提米星等 2 半合成氨基苷类 由某些天然氨基苷类经改造结构获得 主要有来源于卡那霉素的阿米卡星 来源于西索米星的奈替米星 还有来源于庆大霉素B的异帕米星等 一 氨基糖苷类抗生素的共性 体内过程 吸收 口服难吸收 适用于肠道感染和肠道消毒 全身感染需注射给药分布 与血浆蛋白结合率低 10 主要分布于细胞外液 不易透过血脑屏障 但在耳淋巴液和肾皮质中分布浓度高 消除 在体内不被代谢 约90 以原形经肾小球滤过排泄 尿药浓度高 适用于泌尿道感染 在碱性尿液中抗菌作用增强 抗菌作用 对多数需氧G 杆菌有强大的抗菌作用 对G 球菌效差 对耐药金葡菌有较好的抗菌活性 对其它G 球菌如链球菌无效 大多数药物对铜绿假单胞菌有良效 如庆大霉素 妥布霉素 小诺米星 西索米星 阿米卡星 部分药物对结核杆菌有效 如链霉素 卡那霉素 阿米卡星 阿米卡星对铜绿假单胞菌和结核杆菌都有效 抗菌机理 氨基苷类为静止期杀菌药与 内酰胺类具有协同作用作用机制 抑制细菌蛋白质的合成 增加细菌细胞膜通透性 耐药性 产生钝化酶 细胞膜通透性下降 改变靶位 不良反应 1 耳毒性 损害第8对脑神经 包括前庭损害和耳蜗损害 前庭神经损害 眩晕 头昏 恶心 呕吐 眼球震颤和共济失调 耳蜗神经损害 耳鸣 听力下降 甚至永久性耳聋 预防 询问早期症状 眩晕 耳鸣 检查听力 免与有耳毒性的药物合用 如万古霉素 高效利尿药呋噻米 依他尼酸及脱水药甘露醇 H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性 避免合用 2 肾毒性 蛋白尿 管型尿 血尿等 严重者可产生氮质血症 肾功能减退甚至无尿 预防 避免与肾毒性的药物合用 如第一代头孢菌素 万古霉素 多粘菌素 两性霉素B等 3 肌毒性 阻滞运动神经 肌肉接头 原因 可能是氨基苷类与Ca2 结合 或在突触前膜与Ca2 竞争钙结合部位抢救 一旦发生可采用新斯的明和钙剂对抗 4 变态反应 表现为嗜酸性粒细胞增多 皮疹 药热 链霉素可发生过敏性休克 特点 过敏性休克少见但死亡率高 防治 1 皮试 2 葡萄糖酸钙 肾上腺素 链霉素 Streptomycin 最早用于临床的氨基糖苷类药物 也是第一个用于临床的抗结核药 抗菌谱 对结核杆菌 G 杆菌作用强大 对铜绿假单胞菌无效 耐药性 易产生耐药性 二 常用氨基糖苷类抗生素 临床应用 兔热病与鼠疫治疗的首选药 后者常与四环素联合应用 抗结核治疗 应与其他抗结核药联合应用 亦可与青霉素合用治疗细菌性心内膜炎 但常被庆大霉素替代 与四环素合用治疗布鲁菌病 不良反应 多且重 现已少用 耳毒性最常见 前庭损害为主 肌毒性 过敏性休克 肾毒性 庆大霉素 Gentamycin 为目前最常用的氨基糖苷类药物 也是临床治疗革兰阴性杆菌感染的常用药物 抗菌谱 G 杆菌包括铜绿假单胞菌作用强 对金葡菌有效 对结核杆菌无效 临床应用 G 杆菌感染所致的肺炎 脑膜炎 骨髓炎 心内膜炎及败血症等 铜绿假单胞菌所致感染 与敏感的 内酰胺类如羧苄青霉素合用 泌尿系手术前预防术后感染 口服用于肠道感染及术前肠道消毒 局部用于皮肤 粘膜及五官的感染等 不良反应 耳毒性 以前庭损害为主 可逆性肾损害也多见 偶见过敏反应及神经肌肉接头阻滞作用 二 多粘菌素类 多粘菌素类是从多粘杆菌培养液中获得的一组多肽类抗生素 含有多粘菌素A B C D E五种成分 临床仅用多粘菌素B和多粘菌素E 抗敌素 而其他几种成分因毒性大已被淘汰 药理作用 多粘菌素类主要作用于细菌细胞膜 导致膜通透性增加 使胞内重要物质外漏而杀菌 本类抗生素为慢效杀菌剂 对生长繁殖期和静止期细菌作用 多粘菌素B的抗菌谱与多粘菌素E相似 但前者的抗菌活性稍高于后者 多粘菌素类属窄谱抗生素 只对某些革兰阴性杆菌具有强大抗菌活性 如大肠埃希菌 肠杆菌属 克雷伯菌属及铜绿假单胞菌呈高度敏感 志贺菌属 沙门菌属 百日咳杆菌等其他类杆菌也较敏感 二 多粘菌素类 临床应用 铜绿假单胞菌感染对某些严重原发的铜绿假单胞菌败血症 泌尿道感染有较好疗效 注射或局部给药可清除烧伤创面的铜绿假单胞菌 其他革兰阴性杆菌感染对其他抗生素耐药的大肠埃希菌 克雷伯菌属等其他革兰阴性杆菌引起的脑膜炎 败血症有一定疗效 与利福平 磺胺类和甲氧苄啶合用 对多重耐药的革兰阴性杆菌导致的院内感染 可提高疗效 局部应用口服用作肠道手术前准备 也局部应用于创面 五官 呼吸道 泌尿道等部位的革兰阴性杆菌感染 二 多粘菌素类 不良反应 本类药在常用量下即可出现明显不良反应 总发生率可高达25 肾毒性为本类抗生素最显著的不良反应 多粘菌素B较多粘菌素E多见 肾毒性一般发生在用药后4天内 主要表现为蛋白尿 血尿和管型尿 毒性进一步加重时可出现血清肌酐及尿素氮升高 甚至急性肾小管坏死 但停药常可恢复 有时停药后肾损害仍能继续加重 同服其他肾毒性药物可加重损伤 神经毒性轻者表现为头晕 面部麻木和周围神经炎 严重时出现意识混乱 昏迷 共济失调等 停药可消失 不能用新斯的明治疗 只能进行人工呼吸抢救 过敏反应包括瘙痒 皮疹 药热等 其他偶发白细胞减少和肝毒性 肌肉注射可致长时间局部疼痛 静脉注射可引起静脉炎 二 多粘菌素类 用药指导 与氨基糖苷类 万古霉素 甲氧西林等合用时 可增加肾毒性 与筒箭毒碱等肌肉松弛药 麻醉药合用时 可增强其神经肌肉阻滞作用 与能酸化尿液的药物合用时 可增强其抗菌活性 为减少不良反应 多粘菌素类一般不做首选药物 不宜与其他肾毒性药物合用 静脉滴注速度不宜过快 注射剂量不宜过大 用药疗程也不宜超过10 14天 肾功能减退患者慎用 四环素和氯霉素 一 四环素类 天然品 四环素 土霉素等半合成品 多西环素 米诺环素 抗菌机制 抑制蛋白质合成 为主 1 抑制蛋白质合成 2 细胞膜通透性增加四环素类为快速抑菌药 抗菌作用 广谱 G 菌 链球菌 肺炎球菌 部分葡萄球 炭疽 破伤风 产气杆菌G 菌 脑膜炎球 大肠杆 痢疾杆 肺炎杆 流感杆 布氏杆四体 支 衣 立克次体 螺旋体某些原虫 阿米巴无效 绿脓杆菌 伤寒 结核 真菌 病毒 耐药性 天然四环素耐药株较多 特别是G 葡球 肠道菌 1 天然四环素有完全交叉耐药性 2 天然与半合成四环素有部分交叉 如四环素耐药株对米诺环素 美他环素仍敏感 药动学 吸收 天然四环素类吸收好 但不完全与金属离子Ca2 Mg2 Fe2 Al3 等络合 减少其吸收 不与抗酸药 奶制品及铁制剂合用 分布 广泛分布于各组织内 易与骨及牙结合 不易透过脑脊液代谢 排泄 主要以原型经肾排泄 部分经胆汁排泄 胆汁中浓度高 临床应用 1 四体感染 1 立克次体 斑疹伤寒 恙虫病 2 衣原体 鹦鹉热 衣原体肺炎 沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎 子宫颈炎 性病淋巴肉芽肿 沙眼 3 支原体 支原体肺炎 盆腔炎 4 螺旋体 回归热 2 细菌性感染 次选药 G 菌 霍乱 痢疾 百日咳 急性前列腺炎 大肠杆 衣原体 胆道混合感染G 菌 不及青霉素 痤疮有效 0 25 0 5 d 一月阿米巴 肠内 土霉素 抑共生菌 不良反应 1 胃肠道反应2 二重感染敏感菌株受抑 不敏感菌株大量繁殖引起 1 真菌病 念珠菌所致鹅口疮 呼吸道炎 肠炎 阴道炎 尿路感染等 2 假膜性肠炎 脱水 肠壁坏死 休克 可致死处理 停药 抗菌真菌病 制霉菌素 二性霉素等假膜性肠炎 万古霉素 替考拉宁 甲硝唑等 3 对骨 牙齿生长的影响发育不全 畸形 龋齿 沉积于骨 牙 与Ca2 结合 是骨骼发育障碍及牙齿黄染禁用于妊娠 月以上的妇女及8岁以内的儿童 4 其他 肝 肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致 可致肝脂肪性坏死 加重肾功能不全 易发生于孕妇过敏反应药热 皮疹 光敏性皮炎等 偶可致剥脱性皮炎 二 氯霉素类氯霉素 抗菌机制 抑制蛋白质合成 抗菌谱 广谱 G 菌 G 菌G 菌 不及青霉素 头孢菌素G 菌 大多肠杆菌科高度敏感 伤寒 副伤寒其他G 菌 百日咳 肺炎 变形 布氏 痢疾杆菌等 脑膜炎球菌 淋球菌均敏感 但不首选四体 立克次体 衣原体作用强 支原体 螺旋体有效 临床应用 1 伤寒 副伤寒 已不作为首选 多用氟喹诺酮活第三代头孢菌素类 2 G 耐药菌诱发的严重感染 细菌性脑膜炎 脑脓肿 泌尿道感染 沙门菌肠炎合并败血症 脆弱类杆菌所致腹 盆腔感染 3 严重的立克次体感染 4 局部用于眼内炎及全眼球炎 穿透力强 不良反应 本品毒性大 严格控制使用1 抑制骨髓造血机能 1 可逆性血细胞减少 粒细胞 血小板 网织红细胞 与剂量和疗程有关 2 再障 与剂量和疗程无关 少见 但死亡率高 2 灰婴综合征新生儿 早产儿其肝代谢及肾排泄功能不完善 氯霉素蓄积症状 呼吸 循环衰竭 BP下降 苍白 出现症状后约40 患者在2 3天内死亡 新生儿 早产儿禁用 小结 咳 痰 喘是呼吸系统常见症状 在对因治疗的同时 因及时进行对症治疗 合理使用镇咳药 祛痰药及平喘药 哮喘发病机制复杂 临床表现不同 应在医生的指导下正确选药 用药 1 氯霉素主要的严重不良反应是A 抑制骨髓造血功能B 灰婴综合征C 胃肠道反应D 二重感染E 精神病2 四环素首选用于哪一项感染A 肺炎支原体B 大肠杆菌C 伤寒杆菌D 肺炎球菌E 立克次体 测试题 3 氨基苷类抗菌机制是A 四氢叶酸合成B 抑制细菌胞壁合成C 抑制蛋白质合成D 抑制DNA复制E 影响胞浆通透性 4 以下对氨基甙类共性的叙述中错误的是 A 对革兰氏阴性杆菌作用强B 属静止期杀菌剂C 全身感染注射给药D 对耳及肾脏有一定毒性E 本类各药间无交叉耐药性 一 单选题1 对金葡菌引起的急 慢性骨髓炎和关节感染可首选A 四环素B 林可霉素C 青霉素D 红霉素E 头孢拉定2 可导致 红人综合征 的抗生素是A 林可霉素B 万古霉素C 青霉素D 替考拉宁E 四环素3 对厌氧菌感染疗效较好的抗生素是哪一类A 林可霉素类B 万古霉素类C 青霉素类D 多粘菌素类E 四环素类4 可用来治疗铜绿假单胞菌感染的药物是A 万古霉素B 林可霉素C 青霉素D 多粘菌素BE 红霉素 测试题 人工合成抗菌药 学习目标 掌握 喹诺酮类及磺胺类药物的抗菌谱 临床应用和不良反应 熟悉 甲氧苄啶的作用机制和用途 了解 其他人工合成抗菌药物临床应用 以4 喹诺酮为基本结构的合成类抗菌药 一 喹诺酮类药物概述 分类第一代萘啶酸现已很少使用第二代吡哌酸仅限于治疗泌尿道和肠道感染第三代氟喹诺酮类常用抗菌药 喹诺酮类药物 喹诺酮类药物共性1 体内过程2 抗菌机制 喹诺酮类药物 喹诺酮类药物共性3 临床应用4 不良反应5 相互作用 氟喹酮类药物的共同特性 1 抗菌谱氟喹诺酮属广谱杀菌药 对革兰阴性菌 阳性菌 结核分枝杆菌 军团菌 厌氧菌 支原体及衣原体有杀灭作用 2 耐药性与其他类别的抗菌药之间无交叉耐药 3 体内过程口服吸收良好 体内分布广 组织中药物浓度高 氧氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星和加替沙星70 以上以原形经肾脏排出 4 临床应用主要用于敏感菌所致呼吸道 泌尿生殖道 肠道 骨 关节 皮肤 软组织感染 5 不良反应胃肠道反应 中枢神经系统毒性 光敏反应 软骨损害 心脏毒性 跟腱炎 肝毒性 替马沙星综合征 过敏反应 喹诺酮类药物 常用氟喹诺酮类药物的特点及应用 诺氟沙星临床用于革兰阴性菌所致胃肠道 泌尿道感染 也可外用治疗皮肤和眼部的感染 多数厌氧菌对其耐药 对支原体 衣原体 嗜肺军团菌 分枝杆菌 布鲁菌属感染无临床价值 喹诺酮类药物 对铜绿假单胞菌 流感嗜血杆菌 大肠埃希菌等革兰阴性菌的抗菌活性高于多数氟喹诺酮类药物 临床用于兰阴性菌所致各种感染 有适应症的感染患儿亦可使用 多数厌氧菌对其不敏感 环丙沙星 氧氟沙星 保留了环丙沙星的抗菌特点和良好的抗耐药菌特性 尚对结核分枝杆菌 沙眼衣原体和部分厌氧菌有效 左氧氟沙星 对表皮葡萄球菌 链球菌 肠球菌 厌氧菌 支原体 衣原体的体外抗菌活性明显强于环丙沙星 对铜绿假单胞菌的抗菌活性低于环丙沙星 但仍可用于治疗 培氟沙星 培氟沙星口服吸收迅速而完全 血浆半衰期约为10 13小时 有效血浓度可维持8小时 其抗菌作用及临床应用与诺氟沙星相似 抗金葡菌的作用与万古霉素相似 但抗绿脓杆菌不及环丙沙星和噻甲羧肟头孢菌素 对甲氧青霉素的耐药菌也有效 依诺沙星 临床主要用于对其敏感的革兰阴性菌和阳性菌引起的感染 如泌尿生殖系统 胃肠道 呼吸道 外科 眼科 妇产科 皮肤科及五官科等感染性疾病 不良反应以胃肠道反应多见 偶见过敏和中枢神经系统的毒性反应的孕妇和婴幼儿禁用 司帕沙星 司帕沙星是第三代长效 强效 广谱的喹诺酮类 半衰期约16小时 对葡萄球菌和链球菌等革兰阳性菌的作用增强 是环丙沙星的2 4倍 对青霉素 头孢菌素耐药的肺炎链球菌仍然有效 对革兰氏阴性菌 厌氧菌 支原体属 衣原体属也有较强抗菌活性 主用于敏感菌引起的呼吸系统 泌尿生殖系统 皮肤软组织等感染 也可治疗对异烟肼 利福平耐药的结核病的患者 主要不良反应是神经系统 过敏反应 胃肠道反应 偶见转氨酶升高 莫西沙星 第四代喹诺酮类广谱抗菌药 口服后吸收快而完全 生物利用度约90 给药不受进食影响 半衰期达12小时 莫西沙星对革兰阳性菌 革兰阴性菌 厌氧菌 抗酸菌和非典型微生物如支原体 衣原体和军团菌均具有很强的抗菌活性 临床主要用于治疗患有呼吸道感染的成人 如急性窦炎 慢性支气管炎急性发作 社区获得性肺炎 以及皮肤和软组织感染 不良反应很少 无光敏反应 磺胺药是对氨基苯磺酰胺衍生物 属人工合成的广谱抑菌药 分子中含有苯环 对位氨基和磺酰胺基 分类 1 肠道易吸收类短效类SIZ中效类SD SMZ长效类SMD SMM2 肠道难吸收类SG PST SST3 外用类SA SD Ag SML 二 磺胺类药和甲氧苄啶 抗菌谱1 对大多数革兰阳性菌和阴性菌有良好的抗菌活性 2 对沙眼衣原体 疟原虫 卡氏肺孢子虫和弓形虫滋养体有抑制作用 3 对支原体 立克次体和螺旋体无效 甚至可促进立克次体生长 4 磺胺米隆和磺胺嘧啶银尚对铜绿假单胞菌有效 磺胺类的共同特点 作用机制磺胺药的化学结构与PABA 对氨苯甲酸 相似 与PABA竞争二氢蝶酸合酶 使二氢叶酸不能合成 从而影响核酸和蛋白质的合成 抑制细菌的生长繁殖 磺胺类的共同特点 磺胺类药物的共同特点 体内过程肠道易吸收类药物体内分布广泛 血浆蛋白结合率为25 95 磺胺药主要在肝脏代谢为无活性的乙酰化物 也可与葡糖醛酸结合 主要从肾脏以原形药 乙酰化物 葡糖醛酸结合物三种形式排泄 磺胺药及其乙酰化物在碱性尿液中溶解度高 在酸性尿液中易结晶析出 乙酰化物的溶解度低于原形药物 肠道难吸收类药物必须在肠腔内水解 使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用 磺胺类药物的共同特点 临床应用1 流行性脑脊髓膜炎SD血浆蛋白结合率45 低于其他磺胺药 易透过血 脑屏障 脑脊液浓度可达血药浓度的80 首选预防流行性脑脊髓膜炎 国内也首选治疗普通型流行性脑脊髓膜炎 2 泌尿道 消化道 呼吸道感染选用SMZ 常与TMP合用 提高疗效 3 溃疡性结肠炎 强直性脊柱炎选用柳氮磺吡啶 在肠道分解成磺胺吡啶和5 氨基水杨酸盐 前者有抗菌作用 后者具有抗炎和免疫抑制作用 磺胺类药物的共同特点 临床应用4 烧伤或大面积创伤后的创面感染SML和SD Ag抗菌作用不受脓液PABA影响 SD Ag的抗铜绿假单胞菌作用强于SML 5 沙眼 角膜炎和结膜炎磺胺醋酰钠盐溶液呈中性 不具有刺激性 穿透力强 适于眼科感染性疾患 磺胺类药物的共同特点 不良反应1 泌尿系统损害产生结晶尿 血尿 尿痛和尿闭等症状 服用SD或SMZ时 适当增加饮水并同服等量碳酸氢钠以碱化尿液 服药超过一周 定期检查尿液 2 过敏反应局部用药或服用长效制剂易发生 药热和皮疹多发于药后5 10d和7 9d 偶见多形性红斑 剥脱性皮炎 严重者可致死 本类药有交叉过敏反应 有过敏史者禁用 磺胺类药物的共同特点 3 血液系统反应长期用药可抑制骨髓造血功能 导致白细胞减少症 血小板减少症甚至再生障碍性贫血 发生率极低但可致死 用药期间定期检查血常规 4 神经系统反应少数病人出现头晕 头痛 萎靡和失眠等症状 用药期间避免高空作业和驾驶 5 其他口服引起恶心 呕吐 上腹部不适和食欲不振 餐后服或同服碳酸氢钠可减轻反应 可致肝损害甚至急性肝坏死 肝功能受损者避免使用 磺胺类药物的共同特点 甲氧苄氨嘧啶与复方新诺明甲氧苄啶 TMP 是细菌二氢叶酸还原酶抑制药 抗菌谱与磺胺甲噁唑 SMZ 相似 属抑菌药 抗菌活性比SMZ强数十倍 细菌对TMP极易产生抗药 故不单独用药 常与磺胺药或某些抗生素合用 有增效作用 复方新诺明由SMZ和TMP按5 1比例制成 二者的主要药代学参数相近 合用后通过双重阻断机制 协同抑制四氢叶酸合成 合用时抗菌活性增加数倍至数十倍 甚至呈现杀菌作用 抗菌谱扩大 耐药菌减少 磺胺增效剂 复方新诺临床明用途 大肠埃希菌 变形杆菌和克雷伯菌引起的泌尿道感染 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌及大肠埃希菌引起的上呼吸道感染或支气管炎 霍乱弧菌引起的霍乱 伤寒沙门菌引起的伤寒 志贺菌属引起的肠道感染 卡氏肺孢子虫肺炎 诺卡菌病 呋喃妥因 对多数革兰阳性菌和阴性菌具有抑菌或杀菌作用 耐药菌株形成缓慢 与其他类别抗菌药之间无交叉耐药 主要用于大肠埃希菌 肠球菌和葡萄球菌引起的泌尿道感染如肾盂肾炎 膀胱炎 前列腺炎和尿路炎等 尿液pH为5 5时抗菌作用最佳 常见恶心 呕吐及腹泻 偶见皮疹 药热等过敏反应 大剂量或长时间使用引起头痛 头晕和嗜睡等 甚至造成周围神经炎 三 其他人工合成抗菌药 呋喃唑酮 痢特灵 口服不易吸收 主要在肠道发挥作用 抗菌谱与呋喃妥因相似 主要用于治疗肠炎 痢疾 霍乱等肠道感染性疾病 尚可治疗胃 十二指肠溃疡 作用机制与抗幽门螺杆菌 抑制胃酸分泌和保护胃黏膜有关 栓剂可用于治疗阴道滴虫病 不良反应同呋喃妥因 其他人工合成抗菌药 其分子中的硝基在细胞内被还原成氨基 从而抑制病原体DNA合成 发挥抗厌氧菌作用 对脆弱类杆菌尤为敏感 对滴虫 阿米巴滋养体 破伤风梭菌具有很强的杀灭作用 主要用于治疗厌氧菌引起的口腔 腹腔 女性生殖器 下呼吸道 骨和关节等部位的感染 对幽门螺杆菌感染的消化性溃疡以及四环素耐药艰难梭菌所致的假膜性肠炎有特殊疗效 亦是治疗阿米巴病 滴虫病和破伤风的首选药物 用药期间和停药1周内 禁用含乙醇饮料 并减少钠盐摄入 不良反应一般较轻微 包括胃肠道反应 过敏反应 外周神经炎等 甲硝唑 其他人工合成抗菌药 喹诺酮类四代喹诺尾沙星 抗菌广谱强活性泌尿呼吸和肠道 革兰阴性有强效诺氟广谱可治淋 环丙莫西代代强胃肠光敏要注意 孕妇幼儿远离它 小结 磺胺类广谱抑菌磺胺类 等量碱药首加倍结晶损肾要多饮 定期检查尿常规磺胺嘧啶脑液高 流脑敏感首选它抑制叶酸双阻断 甲氧苄啶可增效 甲 替 硝唑甲硝唑药作用灵 原虫滴虫厌氧菌肠内肠外阿米巴 效果良好首选它胃肠反应发生高 需氧细菌多无效替硝唑则反应少 低毒长效效更好呋喃类呋喃妥因为广谱 泌尿感染是用途 呋喃唑酮肠内高 善治肠炎反应少 1 竞争性对抗磺胺类药物作用的是 A PABAB 6 APAC TMPD 7 ACAE GABA2 TMP的抗菌作用机制是抑制 A 二氢叶酸还原酶B 过氧化物酶C 二氢蝶酸合酶D DNA回旋酶E 内酰胺酶 测试题 3 下列哪些药物具有光敏作用的是 A 磺胺嘧啶B 环丙沙星C 庆大霉素D 青霉素E 甲硝唑4 TMP与磺胺甲噁唑联合用药的机制是 A 增加吸收B 促进分布C 减慢药物的消除D 发挥协同抗菌作用E 减少药物与血浆蛋白结合5 下述药物中 抗菌活性最强的是 A 诺氟沙星B 环丙沙星C 萘啶酸D 吡哌酸E 莫西沙星 第八节抗结核病药和抗麻风病 一 抗结核病药 3月24日是 世界防治结核病日 宣传主题为 控制结核 人人有责 第一线药物 疗效高 不良反应少 异烟肼 利福平 乙胺丁醇 链霉素 吡嗪酰胺第二线药物 抗菌作用弱或毒性较大或临床验证不足 对氨水杨酸 乙硫异烟胺 利福定 利福喷丁 卡那霉素 阿米卡星等主要作为备选药物 体内过程 口服吸收快而完全 分布广 穿透力强 在肝内代谢为无效的乙酰异烟肼和异烟酸 作用及用途 抗结核杆菌 低浓度时抑菌 高浓度时杀菌 尤其对繁殖期的细菌作用明显 用于各型结核病首选作用机理是抑制分枝菌酸的合成耐药性易产生 强调联合用药 异烟肼 INH 雷米封 不良反应 1 神经系统毒性2 肝毒性3 其他偶见皮疹 药热 粒细胞缺乏等注 异烟肼为肝药酶抑制剂 减少抗凝血药 苯妥英钠的代谢 与降压药肼屈嗪合用使本品代谢受阻 毒性增加 利福平 RFP 体内过程 1 穿透力强 在肝脏代谢 可形成肝肠循环2 服用后患者尿 粪 泪液 痰均染成桔红色3 为肝药酶诱导剂 4 口服吸收快而完全 药理作用 1 抗结核杆菌2 抗药性金葡菌 G 性菌 某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用 3 麻风杆菌 抗菌作用强 快 作用机制为干扰敏感菌依赖DNA的RNA多聚酶 阻碍mRNA的合成 耐药性单用易产生 临床应用 1 各型的结核病2 耐药金黄色葡萄球菌及其他敏感菌引起的感染 如脑膜炎 胆道感染 麻风病等3 沙眼 急性结膜炎和病毒性角膜炎等 滴眼 不良反应 1 胃肠道反应2 肝损害3 其它 两者均为利福平的衍生物 抗菌谱和临床应用同利福平 但对结核杆菌的作用更强 分别是利福平的3倍和8倍以上 此外 对革兰阳性菌和革兰阴性菌也有较强的抗菌活性 临床主要用于结核病 麻风病等治疗 利福定和利福喷汀 1 对结核分枝杆菌有选择性的杀灭作用 2 单用易产生耐药 但较慢 与利福平或异烟肼合用 可延缓耐药性产生 3 不良反应主要是球后视神经炎 表现为视觉摸糊 视野缩小 色盲 乙胺丁醇 EB 基它抗结核药 吡嗪酰胺口服吸收好 分布广 选择性的杀灭结核分枝杆菌 单用易产生耐药性 与异烟肼 利福平合用有协同作用链霉素链霉素是最早使用的抗结核病药 对结核分枝杆菌的作用弱于异烟肼和利福平 穿透力差 不易渗入细胞和纤维化 干酪样化及厚壁空洞病灶 对氨水杨酸钠对氨基水杨酸钠抗菌谱窄 穿透力差 不易进人细胞和脑脊液 但耐药性形成较慢 抗结核病药的用药指导 临床应用原则1 早期用药2 联合用药3 规律用药4 全程督导 用药期间应定期检查肝 肾功能 检查视力等 嗜酒可加重肝毒性 故意用药期间禁止饮酒 异烟肼为肝药酶抑制剂 可使双香豆素类抗凝血药 苯妥英钠等代谢减慢 现在治疗结核病主张短程疗法 强化疗法 6月如2HRZ 4HR方案治愈率高 复发率低 耐药性少 安全性高二 抗麻风病药 略 小结 结核病是由结核杆菌所以引起的慢性传染病 常用的抗结核病药分一线和二线 基础抗结核药主要是异烟肼和利福平 抗结核药单独应用 不规律用药均易导致结核杆菌产生耐药性 故在结核病的药物治疗