第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析

第七章苯乙胺类拟肾上腺素药物的分析 苯乙胺类拟肾上腺素药物 具有收缩血管 升高血压 散大瞳孔 舒张支气管 迟缓胃肠肌 加速心率等作用 临床上主要用于升压 平喘 充血治疗等 易被滥用 一 结构 性质与分析方法 乙胺 含苯环的基团 苯乙胺类 1 苯环常被活泼的酚羟基取代 易于被氧化2 具有碱性的脂肪乙胺侧链 苯乙胺类典型药物 特点 1 烃胺基侧链仲胺N原子 弱碱性 非水溶液滴定法2 Ar OH 邻苯二酚或苯酚结构 可与Fe3 配位而呈色 易被氧化 3 多数具有手性碳原子 旋光性4 Ar NH2 盐酸克仑特罗5 苯环 紫外吸收6 苯环 NH OH IR吸收 二鉴别试验 一 与FeCl3反应 Ar OH 三 还原性反应 四 氨基醇的双缩脲反应 五 脂肪伯胺的Rimini试验 二 与甲醛 硫酸呈色 六 UV光谱 IR光谱 一 与FeCl3反应 Ar OH 肾上腺素 HCl 翠绿色 氨试液 紫色 紫红色 FeCl3 被氧化 肾上腺素 盐酸异丙肾上腺素 重酒石酸去甲肾上腺素 盐酸多巴胺 硫酸特布他林 硫酸沙丁胺醇等 二 与甲醛 硫酸呈色 肾上腺素 甲醛 硫酸 红色 三 还原性反应 肾上腺素类 酚羟基 易被碘 过氧化氢 溴 铁氰化钾氧化呈现不同颜色 肾上腺素 过氧化氢 血红色 盐酸异丙肾上腺素 硫代硫酸钠 淡红色溶液 HCl 溶解 煮沸 HCl 碘液 盐酸甲氧明 紫色 棕色 绿色 放置 棕色多聚体 除去多余的碘 四 氨基醇的双缩脲反应 盐酸麻黄碱 盐酸伪麻黄碱 盐酸去氧肾上腺素等 芳环侧链具有氨基醇结构 可显双缩脲特征反应 例 Chp鉴别盐酸麻黄碱取本品10mg 1ml水溶解后 加硫酸铜试液2滴与20 氢氧化钠液1ml 即显蓝紫色 加乙醚1ml振摇 放置 乙醚层显紫红色 水层变为蓝色 显蓝紫色 加乙醚乙醚层显紫红色 水层显蓝色 五 脂肪族伯胺的Rimini试验 重酒石酸间羟胺 亚硝基铁氰化钠试液2滴 丙酮 无甲醛 2滴 碳酸氢钠少量 60 红紫色 脂肪族伯胺 R2 H 的专属反应 六 UV光谱 IR光谱 UV光谱鉴别 六 UV光谱 IR光谱 IR光谱鉴别 如盐酸伪麻黄碱 鉴别 2 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱 光谱集642图 一致 三特殊杂质检查 一 酮体杂质的检查 肾上腺素酮体杂质 310nm 基本无吸收 最大吸收 示例 肾上腺素中酮体杂质的检查 规定 供试溶液 2 0mg ml 在310nm处的A 0 05 来源 酮体氢化还原生产工艺中若氢化不完全则引入酮体杂质 三特殊杂质检查 方法 TLC HPLC 纸色谱法 除盐酸克伦特罗外 其余均进行有关物质检查 二 有关物质的检查 盐酸去氧肾上腺素 盐酸苯乙双胍 大多数药物 三 光学纯度的检查 比旋度 四含量测定 一 非水溶液滴定法 非水碱量法 四 UV法及比色法 五 HPLC法 制剂 体内样品 二 溴量法 盐酸去氧肾上腺素 重酒石酸间羟胺等 三 NaNO2滴定法 盐酸克伦特罗 一 非水溶液滴定法 非水碱量法 侧链脂烃胺 本类药物多为弱碱性 在水溶液中用酸碱滴定液直接滴定没有明显的突跃 终点难以观测 常不能获得满意的测定结果 而在非水酸性溶剂中 只要在水溶液中的pKb 10 均可以被冰醋酸均化到溶剂醋酸根水平 相对碱度显著增强 因而可使弱碱性的药物都能顺利进行滴定 一 非水溶液滴定法 非水碱量法 侧链脂烃胺 溶剂种类 使用范围 常用溶剂 酸性溶剂 有机弱碱 冰醋酸 碱性溶剂 有机弱酸 二甲基甲酰胺 两性溶剂 酸 碱 甲醇 惰性溶剂 酸 碱 甲苯 氯仿 丙酮 有机碱在水溶液中碱性较弱 滴定突跃不明显 而在非水介质中 只要其pKb值 10 都能被冰醋酸均化到溶剂醋酸根 AcO 水平 相对碱性增强 可使滴定顺利进行 当HA酸性较强时 反应不能定量完成 必须除去或降低HA的酸性 使反应顺利地完成 游离碱类盐 被置换出的弱酸 1 基本原理 游离碱类如肾上腺素等 直接与HClO4反应 有机碱的盐类药物的HClO4滴定过程 实际上是一个置换滴定 2 一般方法 供试品 冰醋酸 10 30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5 醋酸汞的冰醋酸液3ml 5ml 结果 HClO4滴定 空白试验校正 指示剂或电位滴定法 冰醋酸中水分的去除 CH3CO 2O H2O 2CH3COOH 滴定剂 高氯酸的冰醋酸溶液或高氯酸的二氧六环溶液 半微量法 高氯酸滴定液的配制 取无水冰醋酸 按含水量计算 每1g水加醋酐5 22ml 750ml 加入高氯酸 70 72 8 5ml 摇匀 在室温下缓缓滴加醋酐23ml 边加边摇 加完后再振摇均匀 放冷 加无水冰醋酸适量使成1000ml 摇匀 放置24时 标定 取在105 于干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0 16g 精密称定 加无水冰醋酸20ml使溶解 加结晶紫指示液1滴 用本液缓缓滴定至蓝色 并将滴定的结果用空白试验校正 问题 醋酸具有挥发性 且膨胀系数较大 影响滴定液的稳定性 怎样解决 有机碱及其盐类及有机酸碱金属盐类 8 pKb 10冰醋酸作溶剂10 pKb 12冰醋酸 醋酐pKb 12醋酐 1 适用范围 pKb 10时 在冰醋酸中没有足以辨认的滴定突跃 不能滴定 而在冰醋酸中加入醋酐甚至以醋酐为溶剂 醋酐解离生成的醋酐合乙酰离子 CH3CO CH3CO 2O 比醋酸合质子 H CH3COOH 的酸性更强 更有利于碱性药物的碱性增强 使突跃显著增大 而获得满意滴定 3 问题讨论 2 酸根的影响 无机酸在冰醋酸中的酸性次序为 高氯酸 氢溴酸 硫酸 盐酸 硝酸 磷酸 有机酸 氢卤酸盐 由于在反应中可置换出酸性较强的HBr HCl等 使反应不能进行完全 影响准确 一般均预先在溶液中加入Hg Ac 2的冰醋酸溶液 以消除氢卤酸对滴定的干扰 用量 理论量1 3倍 星期四 磷酸盐及有机酸盐 一般可直接滴定 硫酸盐 有机碱的硫酸盐 在冰醋酸介质中只能被滴定至硫酸氢盐 可直接滴定 目视终点和电位滴定指示终点灵敏度较差 用较大量的醋酐代替冰醋酸可提高灵敏度 若被置换出的有机酸不溶于冰醋酸 应先将样品碱化 有机溶剂提取游离碱后 再用非水碱量法测定 因HNO3具有氧化性 可使指示剂变色 采用电位法指示终点 硝酸盐 3 终点指示方法 结晶紫指示不同强度的碱的终点颜色 较强碱蓝色碱性次之蓝绿 绿色较弱碱黄绿 黄色 指示剂法 结晶紫 橙黄 喹哪啶红 孔雀绿等 电位法 玻璃 甘汞电极系统 苯乙胺类药物分子具有苯酚结构 可与溴发生溴代反应 先加定量过量的溴 剩余的溴用碘量法测定 二 溴量法 盐酸去氧肾上腺素 Br2 定量过量 三溴代去氧肾上腺素 HBr Br2 剩余 KI 2KBr 剩余 I2 硫代硫酸钠滴定 ChP 2010 盐酸去氧肾上腺素 重酒石酸间羟胺 示例 盐酸甲氧明的UV法测定含量 P233 供试品W供 250ml 10 0ml 100ml 290nm测定A测 按吸收系数为137计算 指100ml溶液中含有1g被测物质时 采用1cm光路长度 比色皿厚度 时测得的吸收度 称为吸收系数 四 UV法及比色法 吸收系数 计算 本例中 W供 0 1045g A测 0 562 137 A测 EC测L C测 A测 W测 C测 25