β-内酰胺类抗生素

第八章抗生素 一 抗生素的定义 抗生素 Antibiotics 某些微生物的代谢产物或合成 半合成的类似物 在小剂量的情况下能抑制其他种类的微生物的生长或存活 对宿主不会产生严重的毒性 应用1 抑制病原菌的生长 用于治疗细菌感染性疾病2 具有抗肿瘤活性 用于肿瘤的化学治疗3 免疫抑制和刺激植物生长作用 抗生素不仅用于医疗 而且还应用于农业 畜牧和食品工业方面 来源1 生物合成 发酵 2 化学全合成3 半合成方法 分类 按结构分 内酰胺类 青霉素 头孢菌素 大环内酯类和林可霉素 红霉素 林可霉素等 氨基糖甙类和多肽类 链霉素 多粘菌素等 四环素类 四环素 土霉素 强力霉素等 氯霉素类 氯霉素 无味氯霉素等 抑制细胞壁合成的 青霉素 头孢菌素 万古霉素抑制蛋白质合成的 链霉素 红霉素 四环素 氯霉素增加胞浆膜通透性 多粘菌素 按作用机理分 主要抗G 性菌 青霉素 红霉素主要抗G 性菌 链霉素 庆大霉素广谱抗生素 四环素 氯霉素 头孢菌素 按抗菌谱分 抗菌药作用机制 一 抑制细菌细胞壁的合成二 影响细菌胞浆膜的通透性 生理物质外漏三 抑制蛋白质合成四 抑制核酸 DNA RNA 合成五 影响叶酸代谢 作用机制 细菌对药物的敏感性较低或不敏感 致使药物疗效低或无效 分固有耐药和获得耐药 耐药性 耐药性产生机制 1 产生灭活酶 内酰胺酶 水解 内酰胺环而使青霉素灭活 与青霉素 内酰胺环结合为无活性复合物2 细胞壁或外膜通透性 3 靶位变化 青霉素结合蛋白 PBPs 对 内酰胺类结合减少或产生新的PBPs 可使青霉素活性丧失4 细菌酶系改变 代谢拮抗5 自溶酶减少 滥用危害 我国每年有8万人左右直接或间接死于滥用抗生素 不仅临床治疗大量使用抗生素 养殖畜牧业也频繁 下药 在我国 人与动物使用同类抗菌药的现象比较普遍 当我们吃各种肉类时 这些抗生素会通过各种途径在人体内积蓄 因此 就会出现有些患者本来从没用过某抗生素也会对其产生耐药性的奇怪现象 第一节 内酰胺类抗生素 含有 内酰胺环的抗生素包括 经典 青霉素类 头孢菌素类非经典 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的 内酰胺 药物 含有 内酰胺环的抗生素包括 经典 青霉素类 头孢菌素类非经典 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的 内酰胺 药物 经典的 内酰胺类抗生素 按母核主要分青霉素类和头孢菌素类两大类 内酰胺环 内酰胺环的作用 1 使化学性质不稳定 四元环张力较大 内酰胺环与其并接的杂环不在同一个平面上 因此 其羰基和氮原子上的孤对电子不能很好地实现p 共轭 易受亲核性或亲电性试剂的进攻 使 内酰胺环破裂 2 发挥生物活性的必需基团 不稳定性和抗菌活性都与 内酰胺环密切相关 一 青霉素及半合成青霉素类 青霉素的发现 它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌性感染的能力 带动了抗生素家族的诞生 它的出现开创了用抗生素治疗疾病的新纪元 青霉素通式 天然品来源 霉菌属的青霉菌发酵液中提取 天然青霉素有7种 以青霉素G为代表 当R为苄基 即苄青霉素 又称青霉素G 发酵单位高 容易提纯 性质最稳 活性最好 临床常用 习惯称青霉素半合成品 有三类 耐酸 耐酶和广谱 青霉素钠 又称 苄青霉素钠 青霉素G钠化学名 2S 5R 6R 3 3 二甲基 6 2 苯乙酰氨基 7 氧代 4 硫杂 1 氮杂双环 3 2 0 庚烷 2 甲酸 性质 钠盐 吸湿 易水解 酸 碱 不能口服 水解 开环 热敏感制剂 粉针 性质 稳定性 稳定性 青霉素遇酸 碱 氧化剂 醇及青霉素酶等均易失效 其钠盐水溶液在室温下也易水解失效 稳定性 强酸性 裂解生成青霉酸和青霉醛酸 重排生成青霉二酸 稳定性 弱酸性 pH4 0 内酰胺环首先破裂 分解为青霉噻唑酸 加氯化汞溶液或加热 可进一步分解为D 青霉胺和青霉醛 稳定性 碱性或酶 稳定性 胺和醇 胺和醇向 内酰胺环进攻 生成青霉酰胺 和青霉酸酯 金属离子 温度和氧化剂均能催化反应以上所有分解或重排产物均无抗菌作用 1 药典采用青霉素酶灭活测定法鉴别 2 本品水溶液加稀盐酸则析出游离青霉素白色沉淀 该沉淀能溶于醋酸乙酯 乙醇 氯仿 乙醚或过量的盐酸 3 钠离子的焰色反应 4 异羟肟酸铁显色反应青霉素在碱性条件下与羟胺作用 生成异羟肟酸衍生物 异羟肟酸在酸性中与高铁离子生成酒红色络合物 鉴别 代谢po 无效不耐酸im 吸收快而完全 30min达血药浓度峰值 t1 20 5h主要分布细胞外液及组织间液 脑脊液浓度低 但有炎症时升高 主要经尿排泄 与丙磺舒竞争分泌通道 1 一般认为是抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的主要成分是具有网状结构的含糖多肽 黏肽 在黏肽转肽酶的催化下 经转肽 交联 反应形成网状的细胞壁 内酰胺类抗生素可抑制黏肽转肽酶 从而阻碍细胞壁的形成 导致细菌死亡 哺乳动物细胞无细胞壁 2 革兰阳性菌的细胞壁黏肽含量比革兰阴性菌高 因此青霉素对革兰阳性菌的活性比较高 也即造成其抗菌谱比较窄的原因 抗菌机理 作用特点 1 属繁殖期杀菌药 对静止期作用弱 2 对G 菌作用强 对G 菌作用弱 3 对人体细胞无影响 对真菌 病毒无效 青霉素的用途和贮存 抗菌谱较窄 主要是抑制或杀灭革兰阳性球菌 葡球菌 链球菌 肺炎球菌等 及极少数杆菌 白喉杆菌 破伤风杆菌 及螺旋体 对金葡菌耐药 临床用于其敏感菌感染 多数敏感病原体感染的首选药 毒副作用小 但有些病例会严重过敏 使用时 必须先作皮下过敏试验 本品不耐酸 不能口服 宜注射给药 肌注 应严封或熔封 在干燥的凉暗处保存 有效期3年 超过有效期者 不宜再供药用 1 高效 对不少感染疗效好 甚至首选 2 低毒3 价廉 天然青霉素优点 青霉素的主要不足 1 不能口服 只能注射给药 因为对酸不稳定 2 抗菌谱较窄 3 不耐酶 易产生耐药性 4 有严重过敏性反应 使用时 必须先作皮下过敏试验 40 70年代 PG疗效确切 作用强几十万单位 1天 疗程3 5天目前几百 几千万单位 1天 疗程7天左右 课堂活动 不可以 因为青霉素结构中的 内酰胺环很不稳定 制成水针剂易水解开环而失去抗菌活性 所以临床常制成粉针 注射前用灭菌注射用水现配现用 讨论 青霉素不能口服 是否可以制备成水针剂供药用 案例分析 下列用药合理吗 某女 50岁 肺部感染 发热数日 并出现代谢性酸中毒 医生拟用青霉素G钠与5 碳酸氢钠合用静滴治疗 试分析该用药是否合理 分析 不合理 因青霉素在pH低于5和高于8时极易分解失活 处方中两者混合后pH 8 使青霉素G失效 其他碱性注射液 如氨茶碱 乳酸钠 磺胺嘧啶钠等 都不能与青霉素G钠合用 青霉素G钠还不能与下列药物的酸性注射液合用 维生素C 维生素B6 氯丙嗪 氯苯那敏 肝素 去甲肾上腺素 酚妥拉明 间羟胺 阿托品等 半合成青霉素 为克服青霉素不耐酸不能口服 不耐酶容易产生耐药性 抗菌谱窄等缺点 采用不同的酰化剂与6 氨基青霉烷酸 6 APA 反应 改变C6上的酰胺侧链 制得的青霉素系列产品 称为半合成青霉素 半合成青霉素有耐酸 耐酶和广谱三种类型 半合成青霉素的原料 6 APA 耐酸青霉素 青霉素V 结构特点 在青霉素侧链苄基上引入吸电子基团 如苯氧甲基 可得到耐酸青霉素 例如 苯氧甲基青霉素 口服 但不耐酶 特点 耐酸 不耐酶 耐酶青霉素 结构特点 侧链酰胺a 位上常有较大的基团 造成较大的空间位阻 利用空阻来防止青霉素酶的进攻 代表药 苯唑西林钠 特点 耐酶 耐酸 适应症 耐药金葡菌感染 广谱青霉素 结构特点 侧链引入极性基团 一般含芳核 且a 位有极性或亲水性基团 代表药 阿莫西林 Amoxicillin 特点 广谱 耐酸 不耐酶 广谱青霉素结构识别 1 氨苄青霉素 2 羟氨苄青霉素 3 羧苄青霉素 4 磺苄青霉素 5 替苄 卡 西林 苯唑西林钠 适应症 耐药金葡菌感染 异恶唑 阿莫西林 Amoxicillin 酚羟基 a 氨基 具茚三酮反应 类似肽键 具双缩脲反应 性质 1 具有a 氨基 遇茚三酮即显紫色 2 有类似肽键 CONH 结构 可产生双缩脲反应 开环分解 使碱性酒石酸铜盐还原显紫色 3 本品在酸性 中性或碱性溶液中分解成无活性的青霉二酸和青霉烯酸 反应式参见p238 4 具有钠盐的火焰反应 性质 5 酸碱性 本品的结构中含有酸性的羧基 弱酸性的酚羟基 碱性的氨基 故呈酸碱两性 6 酚羟基性质 阿莫西林临床应用和保存 为广谱半合成青霉素 对革兰阳性菌和阴性菌都有抑制作用 口服 注射均可 口服吸收好 血药浓度较高 注射剂一般制成粉针剂 应严封 避光 在干燥处保存 青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率 课堂活动 因为葡萄糖具还原性且其注射液为弱酸性 两种因素都会促进氨苄西林的分解 从而降低其抗菌作用和增加过敏反应的发生率 所以两者不能混合注射 而生理盐水则无上述两种影响因素 讨论 氨苄西林钠为什么不宜与葡萄糖注射液合用 而溶于生理盐水中静滴 1 内酰胺类抗生素的作用靶点是A 内酰胺酶B 粘肽转肽酶C RNA聚合酶D 二氢叶酸还原酶 青霉素的母核是由哪两个环拼合而成A 内酰胺环和氢化噻嗪环B 内酰胺环和氢化噻唑环C 内酰胺环和氢化噁嗪环D 内酰胺环和氢化吡嗪环 单项选择题 3 对于青霉素G 描述不正确的是A 能口服B 易产生过敏C 对革兰氏阳性菌效果好D 易产生耐药性4 引起青霉素过敏的主要原因是A 青霉素本身为过敏源B 合成 生产过程