心力衰竭的病理生理学研究进展.doc

心力衰竭的病理生理学研究进展 叶章正摘要：心力衰竭（heart failure）是各种心脏结构或功能性疾病导致心室充盈及（或）射血能力受损而引起的一组综合征。对心衰病理生理的研究经历了从系统器官水平到细胞亚细胞水平再到分子水平的发展过程。目前对心力衰竭的发生发展的病理生理机制有了更深入的研究。关键词：心力衰竭 神经体液系统 细胞凋亡 心脏重塑 信号传导 基因表达 细胞因子 能量代谢重构 舒张功能不全 心肌成纤维细胞 信号传导神经内分泌的激活由于心排血量降低，交感神经、肾素一血管紧张素一醛固酮(RAAS)系统激活，使得心肌收缩力增加，心排血量增加；同时外周血管收缩以维持动脉血压和重要器官的血流灌注，对心衰起到暂时的代偿作用，但是当心衰转为慢性时则对心血管系统产生有害作用： 1.心衰与RAAS激活：已知RAAS激活后，血管紧张素及醛固酮分泌增加可使心肌新的收缩蛋白合成增加，心肌间质纤维化，血管平滑肌增生，损害血管内皮细胞功能。新近研究表明，在血压正常的情况下，血管紧张素也能通过直接激活血管紧张素受体-1引起心脏肥大、心肌重塑和功能障碍 Ainscough JF, Drinkhill MJ, Sedo A, Turner NA, Brooke DA, Balmforth AJ, Ball SG. Angiotensin II type-1 receptor activation in the adult heart causes blood pressure-independent hypertrophy and cardiac dysfunction. Cardiovasc Res. 2009 Feb 15;81(3):592-600. Epub 2008 Aug 14. Paradis P；Dali Youcef N；Paradis FW；Thibault G；Nemer M；Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000V97N2. 931-936.；血管紧张素通过内分泌、旁分泌或自分泌的方式作用于血管紧张素受体-1(AT(1)R)促进心肌间质I型和III胶原纤维的形成，醛固酮有着与之相似的促纤维化作用 Gonzalez A；Lopez B；Diez J；Fibrosis in hypertensive heart disease: role of the renin-angiotensin-aldosterone system. Med Clin North Am. 2004V88N1；在严重的充血性心衰中研究发现RAAS与心肌免疫应答的激活相关 Samsonov M；Lopatin J；Tilz GP；Artner Dworzak E；Nassonov E；Mareev V；Belenkov J；Wachter H；Fuchs D；The activated immune system and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure. J Intern Med. 1998V243N2，提示可能存在神经内分-免疫之间的互相作用；Ang1I激活交感神经系统，释放去甲肾上腺素(NE)，兴奋a1受体，刺激心肌细胞肥大；AngII通过心肌细胞膜上的AT(1)R使肌浆网释放钙离子，使胞浆中钙浓度增加，增强心肌收缩力，激活胞核基因及增加胞浆蛋白合成；Ang II还可激活原癌基因表达，使心肌细胞内的mRNA和蛋白质合成增加，使心肌细胞体积增大成纤维细胞的胶原蛋白合成增加，使心肌纤维化顺应性变小。实验表明醛固酮可诱导心肌甚至骨骼肌细胞凋亡，循环中高水平的醛固酮可引起所有类型横纹肌的损伤，以致有人认为心衰可能是全身性肌病的一部分 Burniston JG；Saini A；Tan LB；Goldspink DF；Aldosterone induces myocyte apoptosis in the heart and skeletal muscles of rats in vivo. J Mol Cell Cardiol. 2005V39N2；某些病理情况下心脏摄取醛固酮，慢性心衰时心脏产生醛固酮，导致成纤维细胞增生，胶原沉积，心肌肥厚，顺应性减低。醛固酮和AngII通过不同的途径作用于心脏，二者的作用可相加，并有证据表明，醛固酮可能影响AT(1)R介导的信号传导，提示存在血管紧张素与醛固酮之间的相互作用，导致靶器官病变 Lemarie CA；Paradis P；Schiffrin EL；New insights on signaling cascades induced by cross-talk between angiotensin II and aldosterone. J Mol Med. 2008V86N6；另外还存在“醛固酮逃逸”现象：研究发现，在采用ACEI治疗心力衰竭时，血浆醛固酮(ALD)在短期内下降，但长期治疗(3个月以上)后，即使是高剂量ACEI，也不能抑制血浆醛固酮水平。其机制可能与ACE基因多态性等有关。近十年的研究已经明确，心衰时存在心肌、血管壁等局部组织RAAS的激活，可能存在RAAS旁分泌或自分泌系统。随着研究的深入，目前发现：细胞表面可能存在肾素或肾素原的受体；心脏从循环中摄取肾素和血管紧张素原，后者转化成血管紧张素I，然后生成血管紧张素II；心脏也可能存在独立的血管紧张素II生成系统；心脏中存在非ACE途径，比如chymase催化的血管紧张素II的产生 Atlas SA；. The Renin-Angiotensin Aldosterone System:Pathophysiological Role and Pharmacologic Inhibition. J Manag Care Pharm. 2007V13N8SB:9-20；缺血/再灌注时，心脏肥大细胞分泌的肾素可激活心脏RAAS系统，进而增加去甲肾上腺素释放 Mackins CJ；Kano S；Seyedi N；Schafer U；Reid AC；Machida T；Silver RB；Levi R；Cardiac mast cell-derived renin promotes local angiotensin formation, norepinephrine release, and arrhythmias in ischemia/reperfusion. J Clin Invest. 2006V116N4：1063-1070，提示抑制心脏肥大细胞或将是治疗心衰的一种策略。另外，研究发现，心肌梗死后血浆中升高的血管紧张素II可以直接激活中枢神经系统的神经调节机制，中枢神经系统RAAS活化，释放ouabain，增强交感神经活性，增强循环或心脏RAAS致左室肥厚和功能失调的作用 Huang BS；Leenen FH；The brain renin-angiotensin-aldosterone system: a major mechanism for sympathetic hyperactivity and left ventricular remodeling and dysfunction after myocardial infarction. Curr Heart Fail Rep. 2009V6N2：81-88；延髓头端腹外侧血管紧张素II受体1和血管紧张素II受体2的失衡可能是导致交感神经过度激活的主要原因，AT(1)R的信号转导与NAD(P)H 氧化酶诱导的活性氧释放有关；而AT(2)R抑制信号的传导则可能与花生四烯酸的代谢有关 Gao L；Wang WZ；Wang W；Zucker IH；Imbalance of angiotensin type 1 receptor and angiotensin II type 2 receptor in the rostral ventrolateral medulla: potential mechanism for sympathetic overactivity in heart failure. Hypertension. 2008V52N4：708-714 Gao L；Wang W；Li YL；Schultz HD；Liu D；Cornish KG；Zucker IH；Sympathoexcitation by central ANG II: roles for AT1 receptor upregulation and NAD(P)H oxidase in RVLM. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2005V288N5：H2271-H2279。2.心衰与交感神经激活：尽管交感神经系统的激活在心衰失代偿时在维持循环稳定方面起到一定的作用，但是长时间的过度激活对慢性心衰患者起到了不利的作用，终末期心衰与肾上腺素能受体敏感性的降低相关：心脏中的1受体下调；受体激酶活化诱导肾上腺素能受体与其效应机制解偶联；抑制性的鸟嘌呤核苷酸结合蛋白水平升高；ryanodine受体和它的结合蛋白（FK506 结合蛋白）分离，导致ca2+ 的摄取和释放障碍 Engelhardt S; Hein L; Dyachenkow V; Kranias EG; Isenberg G; Lohse MJ; Altered calcium handling is critically involved in the cardiotoxic effects of chronic beta-adrenergic stimulation. Circulation. 2004V109N9:1154-1160，影响心肌收缩和舒张。心梗后远端非梗死心肌的SERCA2a表达下降，肌钙蛋白I降解，肌丝功能异常 van der Velden J；Merkus D；Klarenbeek BR；James AT；Boontje NM；Dekkers DH；Stienen GJ；Lamers JM；Duncker DJ；Alterations in myofilament function contribute to left ventricular dysfunction in pigs early after myocardial infarction. Circ Res. 2004V95N11. e85-e95，导致ca2+处理异常和收缩功能降低，可能是心梗后心肌肾上腺素能受体敏感性下降的一个原因。磷酸肌醇-3激酶和神经元摄取去甲肾上腺素机制的障碍在肾上腺素能受体信号传导改变中起重要作用 Yoshikawa T； Role of sympathoadrenal activations in congestive heart failure. Nippon Rinsho. 2006V64N5：832-836。交感神经激活时，刺激受体，促进纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)表达，从而加重心力衰竭和心脏肥厚 Miskin R；Abramovitz R；Enhancement of PAI-1 mRNA in cardiovascular cells after kainate injection is mediated through the sympathetic nervous system. J Mol Cell Cardiol. 2005V38N5：715-722；去甲肾上腺素作用于a1和受体促进心肌细胞肥大；另外，去甲肾上腺素还可间接通过激活RAAS系统，引起心室重塑。心衰时体液因子改变的研究进展1.肽类细胞因子：已知心钠肽、脑钠肽、精氨酸加压素、内皮素等肽类细胞因子参与心衰的发生发展。近年来研究发现：脑钠肽除了有排钠、利尿、扩管等改善心衰益处之外，尚可以作为心肌细胞分泌的内源性抗纤维化因子，抑制心室重构 Tamum N，Ogawa Y，Chusho H，et a1Cardiac fibrosis in mice lacking brain natriureticpeptideJPrec Nail Acad Sci USA，2000，97(8)：4239-4244；另有研究证明，BNP可抑制血管平滑肌细胞的增殖，抑制血管内皮细胞表达组织因子、纤溶酶原激活物抑制物-1 Yoshizumi M，Tsuji H，Nishimura H，et a1Natriuretic pepfides reS ,e the expressionof tissue factor and PAl一1 in endothehal ceilsJThromb Hacmcst，1999，82：14971503；更为重要的是BNP增高的程度与心衰的严重程度成正相关，在CHF的诊断、治疗、危险分层和预后评估方面存在重大价值 Jourdain P；Jondeau G；Funck F；Gueffet P；Le Helloco A；Donal E；Aupetit JF；Aumont MC；Galinier M；Eicher JC；Cohen Solal A；Juilliere Y；Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNP Multicenter Study. J Am Coll Cardiol. 2007V49N16：1733-1739。除血流动力学效应外，内皮素可以诱导心脏成纤维细胞增生 Porter KE; Turner NA; Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling. Pharmacol Ther. 2009V123N2:255-278，参与心脏重塑，促进心肌肥大；然而新近在心脏发现的一条由ET-1激活的参与细胞存活的信号传导通路则可能使我们对内皮素受体阻滞剂价值进行重新评价 Schorlemmer A；Matter ML；Shohet RV；Cardioprotective signaling by endothelin. Trends Cardiovasc Med. 2008V18N7：233-239.。近来研究发现终末期CHF患者心脏尾加压素（U）表达上调，U表达集中在受损的心肌细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞，提示其在心衰发展中起重要作用。另外，研究发现：心衰时瘦素、甲状腺素、生长激素等水平也相应的出现变化，在心衰的发展过程中可能亦发挥了一定的作用。2.炎症细胞因子：研究表明，不同原因的心衰都有不同程度的自身免疫和炎症反应的参与，患者血清中IL-8, IL-6, IL-18, IL-10, IFN-，TNF-等炎症细胞因子水平升高 Zykov KA；Tatenkulova SN；Masenko VP；Kuznetsova TV；Rvacheva AV；Belenkov IuN；Characteristics of autoimmune reactions in chronic cardiac failure of different etiology. Ter Arkh. 2009V81N4：22-28。IL-4水平升高与心肌间质纤维活化及心室重塑相关 Rosello Lleti E；Rivera M；Bertomeu V；Cortes R；Jordan A；Gonzalez Molina A；Interleukin-4 and cardiac fibrosis in patients with heart failure. Rev Esp Cardiol. 2007V60N7：777-780;体外和体内研究发现TNF-, IL-1，IL-6等降低心肌收缩力，还诱发心肌细胞凋亡，促进心室肥厚和纤维化 Horio T；Pathophysiological role of cytokines in heart failure. Nippon Rinsho. 2006V64N5：843-847；NYHA分级越高的病人，炎症细胞因子水平越高，心衰病人促炎细胞因子（TNF-等）和抗炎细胞因子（IL-10等）均升高，但是IL-10/TNF-降低 Wang Y；Zhou Y；Meng L；Lu X；Ou N；Li X；Inflammatory mediators in Chinese patients with congestive heart failure. J Clin Pharmacol. 2009V49N5：591-599，说明促炎因子的作用较抗炎因子作用强，心肌因炎症反应而损伤。心衰时炎症反应和炎性细胞因子的作用是目前研究的一个热点，随着认识的深入，相信会给心衰的治疗带来新的突破。 细胞、亚细胞水平的研究进展 1.心脏成纤维细胞在心衰中的作用：心脏成纤维细胞在高血压、心肌梗死和心衰的心肌重构起了关键作用，心肌成纤维细胞主要通过分化成肌纤维母细胞表型而引起心肌重塑，损伤收缩能力。肌纤维母细胞表型表达收缩蛋白质类，迁移性增加，增殖活跃，分泌能力增加。致炎因子（如TNF-alpha, IL-1, IL-6, TGF-beta ）、血管活性肽（如血管紧张素，内皮素-1，促尿钠排泄肽类）、激素类（如去甲肾上腺素）、机械牵拉和氧供应不足（如缺血再灌注）等能刺激肌纤维母细胞，使其胶原蛋白合成增加，有丝分裂加快，细胞增殖、迁移，胶原产生、分泌增加，并分泌多种血管活性肽和生长因子 Porter KE；Turner NA；Cardiac fibroblasts: at the heart of myocardial remodeling. Pharmacol Ther. 2009V123N2：255-278.。心脏成纤维细胞和肌纤维母细胞增加心肌的僵硬度，使心脏顺应性减低，促进心衰的发生发展。另外，研究发现压力负荷增加后的早期（7天内），心肌成纤维细胞表型包括胶原凝胶收缩、迁移能力和增殖就发生改变 Stewart JA Jr, Massey EP, Fix C, Zhu J, Goldsmith EC, Carver W. Temporal alterations in cardiac fibroblast function following induction of pressure overload. Cell Tissue Res. 2010 Mar 9. Epub ahead of print.，提示心血管疾病中伴随着成纤维细胞迅速和动态的改变，促进疾病的发展。 2.心衰中的细胞死亡：心肌细胞死亡在心衰中的作用早已被人们所重视。目前已知，心肌细胞死亡造成心肌细胞数量减少，不仅导致心肌收缩舒张功能障碍，而且是心肌重塑的一个重要方面，可能是心衰发生、发展的原因之一。细胞死亡包括：细胞凋亡、细胞坏死和自噬，心衰发生发展过程中的许多病理因素可以诱导心肌细胞死亡（如过度牵张、活性氧簇、1肾上腺素受体激动剂、血管紧张素、致炎细胞因子、细胞骨架紊乱等） Nishida K, Otsu K. Cell death in heart failure. Circ J. 2008;72 Suppl A:A17-21.，细胞死亡参与心衰的发生发展，而细胞凋亡则可能是心衰从代偿期到失代偿期的一个标志。心肌数量减少是心衰的一个特征，研究表明低水平的细胞凋亡也可以最终引发心衰 Chandrashekhar Y；Role of apoptosis in ventricular remodeling. Curr Heart Fail Rep. 2005V2N1.18-22。 3.能量代谢重构（Energy metabolism remodeling）与心衰：近年来，心衰时心肌能量代谢的异常受到人们的重视，与心衰时结构上的心室重构相对应，功能上的能量代谢的“重构”也可能在心衰的发生发展中起了很大作用。正常情况下心肌的能量供应以脂肪酸的分解供能为主，当需求增加，脂肪酸分解不足以提供足够能量时，通过糖酵解和肌酸附加途径补充能量。研究表明：当心室肥厚的犬类腺嘌呤核苷酸总池(TAN)量降低约30时（相当于人类心衰时观察到的降低程度），能量代谢状态发生重构，由相对稳定状态变为“能量饥饿”状态，这种心肌能量代谢的转变具有急变特征；当增加TAN和可交换磷酸盐池的量时，肌酸池代谢产能相应增加，说明肌酸池的代谢与腺嘌呤核苷酸和磷酸盐的量相关 Wu F；Zhang J；Beard DA；Experimentally observed phenomena on cardiac energetics in heart failure emerge from simulations of cardiac metabolism. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009V106N17:7143-7148。心衰时能量代谢重构。脂肪酸分解池、糖酵解池和肌酸池能量储备降低：肌膜上肌酸转运体（CrT）减少，使得心肌肌酸(Cr)浓度降低，或者肌酸激酶（CK）、腺苷酸激酶（AK）缺陷，肌酸池途径障碍；动物实验和临床上针对/期心衰病人的研究发现：虽然能量不足的信号（如ADP上升等）可以使心衰病人心肌糖酵解暂时增强，当需求量持续增加时却不足以持久提供足够能量；在代偿期，脂肪酸分解供能能力不变，或者已经降低，在心衰失代偿时则降低，基因组和蛋白组学研究以及酶活性测定发现心衰中参与脂肪酸转运和利用的蛋白质下调，线粒体产生ATP的能力下降 Joanne S. Ingwall. Energy metabolism in heart failure and remodeling. Cardiovasc Res. 2009 February 15; 81(3): 412419.。加之心衰时神经体液紊乱、肌小节收缩功能下降等等使心肌收缩时的能量消耗增加。一方面是心肌耗氧量的增加，另一方面是心肌能量储备的下降，使心肌对缺血缺氧的敏感性增加、心肌收缩功能进一步降低，如此恶性循环促进心衰的发生发展。值得注意的是，尽管心衰时肌酸和磷酸肌酸降低，但是过表达肌酸转运体（CrT），使心肌中肌酸和磷酸肌酸水平超常升高，却加快了心肌肥大和心衰的进程 Wallis J；Lygate CA；Fischer A；ten Hove M；Schneider JE；Sebag Montefiore L；Dawson D；Hulbert K；Zhang W；Zhang MH；Watkins H；Clarke K；Neubauer S；Supranormal myocardial creatine and phosphocreatine concentrations lead to cardiac hypertrophy and heart failure: insights from creatine transporter-overexpressing transgenic mice. Circulation. 2005V112N20.3131-3139.。可能是由于衰竭的心脏已经没有足够的能力来磷酸化扩大的肌酸池，或者腺嘌呤核苷酸池和磷酸盐池的储备下降。关于舒张功能不全 心脏舒张功能不全表现为两种形式：保留射血分数的“单纯”舒张功能不全，或者与收缩功能不全合并存在。目前有人把前一种形式称作舒张性心力衰竭（DHF）,但是至于其是否独立存在及其特异的特征和诊断标准仍然存在争议。“单纯”舒张功能不全（或称舒张性心衰）主要见于冠心病明显心肌缺血、衰老、糖尿病、高血压及肥厚性心肌病等，舒张功能不全的发生机制主要包括主动舒张功能障碍和心室壁的僵硬度增加。前者主要与Ca2+的回摄和泵出胞外障碍有关：动物和人体研究表明舒张性心衰时肌浆网/内质网Ca2+ATP酶（sarcoplasmic/endoplasmic reticulum Ca2+ATPase，SERCA2a)泵活性和表达水平下调，胞浆中Ca2+摄取回肌浆网障碍 Maral Ouzounian, Douglas S Lee and Peter P Liu. Diastolic heart failure: mechanisms and controversies. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008V5N7:375-386；另外，在将Ca2+回摄和泵出胞外时均要耗能，因此在冠心病严重心肌缺血时，心脏舒张功能不全可以早于收缩功能不全发生。心室壁的僵硬度增加导致心室充盈障碍和肺水肿，是舒张性心衰发病机制中很重要的一个方面 Westermann D；Kasner M；Steendijk P；Spillmann F；Riad A；Weitmann K；Hoffmann W；Poller W；Pauschinger M；Schultheiss HP；Tschope C；Role of left ventricular stiffness in heart failure with normal ejection fraction. Circulation. 2008V117N16：2051-2060。除了已知的高血压心肌肥厚及肥厚性心肌病，心肌本身的因素引起心室壁顺应性减低以外，目前发现：细胞外基质纤维化和高级糖基化终末产物沉积；心肌肥厚和心脏重构；肌丝的成分改变和磷酸化也是心室僵硬度增加的原因 Attila Borbly, Zoltn Papp, Istvn des, Walter J. Paulus；Molecular determinants of heart failure with normal left ventricular ejection fraction. Pharmacological Reports.2009, 61, 139145。在细胞外基质异常改变中除了胶原数量和分布绝对值的变化之外，I型胶原和III型胶原的比值和胶原交联的程度也是决定心室壁僵硬度的重要因素 Maral Ouzounian, Douglas S Lee and Peter P Liu. Diastolic heart failure: mechanisms and controversies. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008V5N7:375-386。关于心室重构 心室重构大体上表现为心室扩张、心室腔变钝圆、心室肥厚和僵硬度增加。心室重构可以是心功能下降或者心脏负荷增大时代偿性心肌肥大（如高血压心肌病的代偿性肥厚、心肌梗死后健全心肌的反应性肥大）进一步发展的结果，也可以是心衰时各种病理因素（如儿茶酚胺、血管紧张素1I、肿瘤坏死因子-和白细胞介素类）作用下的病理性改变。心肌重塑的病理变化包括：病理性心肌细胞肥大伴表型改变；心肌数量减少（细胞凋亡和坏死）；细胞外基质过度沉积和降解异常。在各种致重构的因素中RAAS起重要作用：Ang II除了影响血压促进心肌肥厚之外，还可以通过直接兴奋心肌的AT1R，引起心脏肥大、心室重构和细胞间质胶原沉积 Paradis P；Dali Youcef N；Paradis FW；Thibault G；Nemer M；Overexpression of angiotensin II type I receptor in cardiomyocytes induces cardiac hypertrophy and remodeling. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000V97N2. 931-936；炎症性细胞因子刺激心脏成纤维细胞引起间质胶原沉积，还能促进细胞凋亡和心肌肥厚 Horio T；Pathophysiological role of cytokines in heart failure. Nippon Rinsho. 2006V64N5：843-847.；压力负荷过大不仅引起心肌细胞肥大，还通过升高肿瘤坏死因子-a，刺激成纤维细胞、介导炎症反应，引起心室重构 Sun M；Chen M；Dawood F；Zurawska U；Li JY；Parker T；Kassiri Z；Kirshenbaum LA；Arnold M；Khokha R；Liu PP；Tumor necrosis factor-alpha mediates cardiac remodeling and ventricular dysfunction after pressure overload state. Circulation. 2007V115N11. 1398-1407.。重塑时心肌结构和功能异常加重了心衰，进一步激活神经内分泌系统和各种细胞因子等形成恶性循环。重塑是心衰不断发展的病理生理基础。心衰分子水平的研究进展1.心衰时介导各种病理生理改变的信号传导通路的研究进展：心脏重构、心肌死亡、收缩功能下降、间质纤维化等等病理过程涉及多种信号的传导：牵拉刺激，心衰时前后负荷增加，使心肌受到过多牵拉，导致信号传导和基因表达改变。激素信号，儿茶酚胺、血管紧张素II、内皮素等。细胞因子类，如TNF-等。心脏病时，IP-3受体及于PLC/ IP-3信号通路偶联的膜受体表达异常 Kockskamper J；Zima AV；Roderick HL；Pieske B；Blatter LA；Bootman MD；Emerging roles of inositol 1,4,5-trisphosphate signaling in cardiac myocytes. J Mol Cell Cardiol. 2008V45N2. 128-147.，说明在心律失常、心肌肥厚和心衰等心脏病的发生发展中PLC/ IP-3具有重要的病理生理作用。容量超负荷的牵拉刺激信号通过PLC-IP3/DAG-PKC通路传递。将S-D大鼠动静脉分流，造成容量过度负荷，结果发现：诱发容量超负荷后早期（4周内，第4周时已观察到大鼠心肌肥厚，进一步发展将发生心衰）PLC-和PLC-活性、mRNA和膜蛋白明显升高，而PLC-进行性下降；在第8周和第16周时LC-和PLC-活性受到抑制，PLC-活性升高；在心肌肥厚和心衰时，PIP(2)进行性下降 Dent MR；Dhalla NS；Tappia PS；Phospholipase C gene expression, protein content, and activities in cardiac hypertrophy and heart failure due to volume overload. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2004V287N2.H719-H727。说明容量超负荷时PLC-和PLC-可能参与了心肌肥大的过程，PLC-则可能在心衰时起重要作用。另外，牵拉刺激还能激活MAPK通路、影响细胞内Na+离子浓度、激活PI-3K和JAK-STAT等通路。血管紧张素II的信号也通过PLC-IP3/DAG-PKC通路传递。血管紧张素II诱导的心肌肥大主要由NFAT（一种Ca2+敏感的细胞核转录因子）介导。研究发现：TRPC3 和TRPC6 通道活性与Ang II诱导的NFAT 活性和心肌肥大反应相关，血管紧张素II激活PLC,诱导产生DAG，通过激活TRPC3 和TRPC6 通道活化L-型Ca2+通道，增强Ca2+振荡的频率，活化NFAT，促进心肌肥大 Onohara N；Nishida M；Inoue R；Kobayashi H；Sumimoto H；Sato Y；Mori Y；Nagao T；Kurose H；TRPC3 and TRPC6 are essential for angiotensin II-induced cardiac hypertrophy. EMBO J. 2006V25N22. 5305-5316。另外，血管紧张素II与AT1R结合，激活各种酪氨酸激酶：包括蛋白酪氨酸激酶Src、FAK、JAK和受体酪氨酸激酶等 Haendeler J；Berk BC；Angiotensin II mediated signal transduction. Important role of tyrosine kinases. Regul Pept. 2000V95N1-3. 1-7.，因此，MAPK通路、受体氨酸激酶通路、JAK-STAT通路、FAK介导的信号转导系统等亦被激活。去肾上腺素能受体信号通过AC-cAMP-PKA通路传递。心衰时，交感神经持续过度激活，引起肾上腺素能受体脱敏，-1受体表达显著下调、-2受体解偶联、抑制性G蛋白（Gi）升高 Lamba S；Abraham WT；Alterations in adrenergic receptor signaling in heart failure. Heart Fail Rev. 2000V5N1. 7-16。这种脱敏现象的作用是双面的，可能有保护作用，亦可能影响心肌的收缩和舒张。对心肌梗死后非梗死区心肌的研究发现PKA活性和cAMP水平下降，影响了钙敏感性和收缩能力 van der Velden J；Merkus D；Klarenbeek BR；James AT；Boontje NM；Dekkers DH；Stienen GJ；Lamers JM；Duncker DJ；Alterations in myofilament function contribute to left ventricular dysfunction in pigs early after myocardial infarction. Circ Res. 2004V95N11. e85-e95。另外，去甲肾上腺素还能通过ROS依赖的JNK激活通路，诱导内皮细胞凋亡 Fu YC；Yin SC；Chi CS；Hwang B；Hsu SL；Norepinephrine induces apoptosis in neonatal rat endothelial cells via a ROS-dependent JNK activation pathway. Apoptosis. 2006V11N11：2053-2063.。 抗氧化剂可以通过降低ERK、JNK和p38活性，从而抑制去甲肾上腺素引起的ROS诱导的心肌细胞凋亡 Qin F；Shite J；Liang CS；Antioxidants attenuate myocyte apoptosis and improve cardiac function in CHF: association with changes in MAPK pathways. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2003V285N2. H822-H832.，说明去甲肾上腺素在慢性心衰时能通过产生ROS，激活MAPK信号传导通路而诱导细胞凋亡。心脏超负荷时心肌细胞被拉长，细胞膜变形，使离子通道异常，Na+内流增多；心衰时各种原因激活的PLC/IP3通路，激活肌浆网IP3R，胞内Ca2+浓度升高；DAG可以活化L-型Ca2+通道，增强Ca2+内流；PLC/ PKC途径激活细胞膜上的Na+/H+交换蛋白-1，使胞内Na+浓度升高。Na+、Ca2+作为细胞内重要的第二信使，参与心衰的许多病理生理过程。另外，机械牵拉、细胞因子和生长因子等还能激活PI-3K/AKT和JKA-STAT通路。PI-3K/AKT信号通路激活后，基因表达异常，参与心肌肥大、细胞凋亡和间质纤维化 Schiekofer S；Shiojima I；Sato K；Galasso G；Oshima Y；Walsh K；Microarray analysis of Akt1 activation in transgenic mouse hearts reveals transcript expression profiles associated with compensatory hypertrophy and failure. Physiol Genomics. 2006V27N2. 156-170；白细胞介素-6家族与膜受体结合后，激活JKA-STAT通路，该通路激活以后， STAT3一方面可以在心肌缺血再灌注损伤中限制梗死范围，产生保护作用；另一方面也参与某些病理过程，促进心肌梗死和心衰的发展 Boengler K；Hilfiker Kleiner D；Drexler H；Heusch G；Schulz R；The myocardial JAK/STAT pathway: from protection to failure. 172-185.。心衰发生发展过程中的信号传导是非常复