第七章-片剂2011-10-10.ppt

第七章片剂 第一节概述 一 概念片剂 tablets 系指药物与辅料均匀混合后经制粒或不经制粒压制而成的片状或异形片状制剂 可供内服和外用 在世界各国药物制剂中片剂占有重要地位 是目前临床应用最广泛的剂型之一 二 片剂的特点 优点 能适应医疗预防用药的多种要求可通过各种制剂技术 如包衣 缓释 控释 多层片等 制成各种类型的片剂以满足医疗的需要 剂量准确 应用方便含量差异较小 药片上还可压上凹纹 便于分取较小剂量而不失其准确性 二 片剂的特点 优点 质量稳定系经压缩的干燥固体制剂 体积较小 与光线 空气 水分 灰尘等接触面积较小 故物理性状 化学性质和生理活性等在贮存期间变化较小 生产机械化 自动化程序高 产量大 成本较低 固化制剂 体积小 携带 运输和贮存方便 片面可以压上主药名称和含量的标记 也可用不同颜色着色便于识别或增加美观 二 片剂的特点 缺点 不易吞服 加入若干种辅料 并经压缩成型 故常出现溶出度和生物利用度等方面的问题 含挥发性成分的片剂 久贮含量会有所下降等 片剂的质量要求 含量准确 重量差异小 硬度适宜 色泽均匀 完整美观 在规定贮藏期内不得变质 一般口服片剂的崩解度和溶出度应符合要求 符合卫生学检查要求 片剂的质量要求 某些片剂各自的要求小剂量药物片剂应符合含量均匀度检查要求 注射用片和植入片应无菌 第二节片剂的辅料 片剂由药物和辅料二部分组成 辅料 赋形剂 片剂中除主药外一切物质的总称 第二节片剂的辅料 片剂制备为什么要加赋形剂 压片所用的物料一般应具有 良好的流动性和可压性 有一定的粘结性 遇体液能迅速崩解 溶解 吸收而产生应有的疗效 第二节片剂的辅料 辅料应为 惰性物质 性质稳定 不与主药发生反应 无生理活性 不影响主药含量测定 对药物的溶出和吸收无不良影响 完全惰性的辅料很少 辅料对片剂的性质甚至药效有时可产生很大的影响 应重视辅料的选择 并注意选择价廉易得的辅料 第二节片剂的辅料 一 填充剂 稀释剂 二 吸收剂三 润湿剂四 粘合剂五 崩解剂六 润滑剂 一 填充剂 稀释剂 用以增加片剂的重量与体积 利于成型和分剂量的辅料 片剂的直径一般不小于6mm 片重一般都在100mg以上 而不少药物 如维生素 激素及剧药等 的剂量小于100mg 在压片时必须加入填充剂 方能成型 1 淀粉 starch 片剂最常用的辅料 主要为玉米淀粉和马铃薯淀粉 玉米淀粉杂质少 色泽好 吸湿性弱 产量大 价格低 故被广泛应用 在空气中很稳定 与大多数药物不起作用 吸湿而不潮解 遇水膨胀 遇酸或碱在潮湿或加热情况下可逐渐水解而失去膨胀作用 1 淀粉 starch 水解产物为还原糖 以还原法测定主药含量时对测定结果有干扰 单独作稀释剂时 可压性差 常与糖粉或糊精等合用 增加其粘合性和片剂的硬度 2 预胶化淀粉 可压性淀粉 淀粉经物理方法处理所得的部分胶化产物 特点具有良好的流动性 可压性和自身润滑性 制成的片剂硬度和崩解性好 释药速度快 生物利用度高 良好的片剂填充剂 常用于粉末直接压片 3 糊精 dextrin 淀粉水解的中间产物 单独或与淀粉 糖粉等混合作为稀释剂 应严格控制糊精和润湿剂的用量颗粒过硬造成片面出现麻点 水印等 并影响崩解 影响某些药物含量测定结果的准确性和重现性 质量较差的含还原糖 影响某些药物的质量 4 糖粉 结晶性蔗糖经低温干燥后磨成的粉末 可溶性片剂的优良稀释剂 有矫味与粘合作用 多用于口含片和咀嚼片 特点制粒容易掌握 可减少片剂的麻点 松散等现象 且外观和硬度较好 常用于中草药或其它疏松或纤维性等药物的制片 有一定吸湿性 用量不宜过多 否则片剂在贮存过程中易逐渐变硬 影响药物的溶出速率 5 乳糖 lactose 由等分子的葡萄糖和半乳糖组成 理想的片剂填充剂性质稳定 与大多数药物配伍不起化学反应 无吸湿性 片剂光洁美观 释放药物快 对药物含量测定影响小 喷雾干燥法制得的乳糖粒子近球形 流动性和粘结性良好 可供粉末直接压片 5 乳糖 lactose 国外广泛应用 我国因产量少 价格贵 品种规格不一致 应用不广泛 常用淀粉 糊精和糖粉 一般比例为4 1 1 的混合物代用 制得的片剂具有一定硬度和光滑的表面 并能很快崩解 但药物的溶出则不及乳糖 6 葡萄糖 具有与乳糖类似的性质 也作片剂的填充剂 并可用于粉末直接压片 作填充剂对易氧化的药物有稳定作用 主要用于注射用片 7 甘露醇 mannitol 特点无吸湿性 干燥快 化学性质稳定 流动性较差 价格较贵 常与蔗糖配合应用 应用咀嚼片的填充剂 所制片剂表面光滑美观 味佳无砂砾感 甜度相当蔗糖的70 左右 因溶解时吸热 口腔中溶化有清凉感 8 微晶纤维素 microcrystallinecellulose 由纤维素经酸部分水解而制得的聚合度在200左右 结晶度31 37 平均粒径25 120 m的产物 特点对主药容纳量大 流动性和可压性好 用于粉末直接压片 兼有润滑和崩解作用 应贮存于干燥处 置湿度较高的空气中 因含湿量增加 压片困难 所压片剂易变软和胀大 不适用于包衣片 9 硫酸钙 calciumsulfate 化学性质稳定 与多种药物配伍不起变化 制成的片剂外观光洁 硬度和崩解度均好 对药物无吸附作用 防潮性能好 常用作片剂的稀释剂和挥发油的吸收剂 适于多种片剂的制备 但对某些药物 如四环素类药物 在胃肠道的吸收有干扰作用 不宜使用 9 其它 白陶土碳酸钙轻质氧化镁中药处方中某些药材粉末 二 吸收剂 absorbents 片剂中含有较多的挥发油或其它液体成分时 须加入适当的辅料 将其吸收后再加入其它成分 压片 1 硫酸钙2 磷酸氢钙3 轻质氧化镁4 碳酸钙5 淀粉6 干燥氢氧化铝 二 吸收剂 1 硫酸钙适于大多数药物的稀释剂和吸收剂 2 磷酸氢钙无引湿性 流动性和稳定性良好 价廉 但可压性较差 仅用于制湿颗粒 为中药浸出物 油类及膏剂的良好吸收剂 用于大部分有机碱盐 水溶性维生素类 巴比妥酸盐等药物 3 轻质氧化镁 与氧化镁 又称重质氧化镁 的化学组成相同 两者间的差异在于质点大小和紧密程度不同 相同重量时 轻质氧化镁的体积要比重质氧化镁的体积大约3倍 比表面积大 常用作油类及含油类浸膏等的吸收剂 亦可用作共熔混合物的阻滞剂或吸收剂 呈碱性 露置空气中可吸收水及二氧化碳 故不易久贮 否则易结块 二 吸收剂 4 碳酸钙用沉降法制备 故称沉降碳酸钙 可用作片剂的吸收剂 但碳酸钙本身为制酸药物 作吸收剂时用量要适度 5 淀粉一种良好的稀释剂和吸收剂 6 干燥氢氧化铝挥发油的良好吸收剂 亦可用于粉末直接压片的干粘合剂和助流剂 三 润湿剂 moisteningagents 概念使物料润湿以产生足够强度的粘性 以利于制成颗粒的液体 本身的粘性并不强 但可润湿片剂物料 并诱发物料本身的粘性 使能聚结成软材并制成颗粒 种类水和乙醇 1 水 本身无粘性 但当物料 如中药浸膏或其它含粘性成分的物料 中含有遇水能产生粘性的成分时 用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒 作润湿剂时 因干燥温度较高 故对不耐热 遇水易变质或易溶于水的药物不宜应用 1 水 易被物料吸收 难以分散均匀 造成结块 溶解等现象 所制颗粒松紧不匀 很少单独使用 往往采用低浓度的淀粉浆或不同浓度的乙醇代替 2 乙醇 以适宜浓度的乙醇作为润湿剂凡药物本身具有粘性 但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难 制成的颗粒干后变硬 片剂不易崩解或片面产生麻点等现象 2 乙醇 乙醇的浓度视药物的性质和温度而定 一般为30 70 或更浓 药物的水溶性大 粘性强 气温高时 乙醇的浓度应稍高些 反之则浓度可稍低 乙醇的浓度越高 润湿后产生的粘性越小 制得的颗粒比较松散 压成的片剂崩解较快 用乙醇时 应迅速搅拌 立即制粒 以减少挥发 四 粘合剂 adhesives 概念能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的 具粘性的固体粉末或粘稠液体 四 粘合剂 adhesives 种类1 羟丙甲纤维素 HPMC 2 聚维酮 PVP 3 淀粉浆4 糊精5 糖粉与糖浆6 胶浆7 纤维素及其衍生物 1 羟丙甲纤维素 HPMC 崩解迅速 溶出速率高 可使阿司匹林片溶出度由30分钟40 50 提高到85 以上 吡哌酸片的溶出度由30分钟38 提高到2分钟81 90 等 且在贮存期间亦无变化 用法简便 适于多种不同片剂工艺 用干燥粉末 溶液或与淀粉浆合用 常用浓度为2 5 2 聚维酮 PVP 常用的K20 平均MW为60000 水溶液 醇溶液或固体粉末均可作为粘合剂 对于湿热敏感的药物 用PVP乙醇溶液制粒 既可避免水分的影响 又可在较低温度下干燥 3 15 的乙醇溶液常用于对水敏感药物的制粒 制成的颗粒可压性好 5 PVP无水乙醇溶液可用于泡腾片中酸 碱混合粉末的制粒 可避免在水存在下发生化学反应 2 聚维酮 PVP 对疏水性药物 用PVP水溶液作粘合剂 不但易于均匀湿润 且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性 有利于药物的崩解和溶出 干粉用作直接压片的干燥粘合剂 3 淀粉浆 淀粉糊 常用的粘合剂或润湿剂之一 多用玉米淀粉 适用于对湿热较稳定的药物 浓度和用量应根据物料的性质作适当调节 一般常用浓度为5 30 但以10 者最为常用 3 淀粉浆 淀粉糊 制粒加入时浆温应控制在85 左右 温度太高不利于药物及淀粉等成分的稳定 太低则成块不易分散搅匀 热不稳定的药物宜在50 以下加入 4 糊精 常用作干燥粘合剂 润湿后可产生一定粘性 亦可配成10 糊精浆与10 淀粉浆合用 粘性较糖粉弱 其作用主要使药粉表面粘合 故不适于纤维性和弹性较大的药物 5 糖粉与糖浆 糖粉是一种干燥粘合剂 糖浆则为溶液性粘合剂 常用浓度为10 70 g g 粘合力都很强 适用于纤维性及质地疏松 弹性较强的植物性药物 以及质地疏松和易失结晶水的化学药物 强酸或强碱性药物能引起蔗糖的转化而产生引湿性 不利于压片 不宜采用 6 胶浆 常用10 20 明胶溶液和10 25 阿拉伯胶溶液 胶浆粘性强 应保温使用 以防胶凝 胶浆制成的片剂硬度较大 适用于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物 7 纤维素及其衍生物 微晶纤维素 纤维素衍生物 微晶纤维素 干燥粘合剂 在压缩时 粒子间借氢键而结合 有较强的结合力 压成的片剂有较大的硬度 纤维素衍生物 除HPMC外 用作片剂的粘合剂有甲基纤维素 MC 羧甲基纤维素钠 CMC Na 等 常用的浓度为2 10 MC CMC Na可溶于水 成为粘稠性较强的胶浆 乙基纤维素 EC 溶于乙醇中 用于对水敏感药物的粘合剂 但对片剂的崩解和药物释放有阻碍作用 主要用作缓释制剂的粘合剂 应用时应注意避免因粘性过强而影响片剂的崩解 四 崩解剂 disintegrants 能促使片剂在胃肠道中迅速崩解成小粒子的辅料 药物压成片剂后 孔隙率小 结合力强 即使在水中易溶的药物制成片剂后在水中溶解或崩解也需要一定的时间 片剂中水难溶性药物的溶出速度是体内药物吸收速度的限制因素 而片剂的崩解一般是药物溶出的第一步 为了使片剂能迅速发挥药效 除需要药物缓慢释放的口含片 舌下片 植入片和长效片等外 一般均需加入崩解剂 常用崩解剂 1 淀粉2 羧甲基淀粉钠3 羟丙基淀粉4 泡腾崩解剂5 表面活性剂 1 淀粉 干燥淀粉是毛细管形成剂 是亲水性物质 可增加孔隙率而改善片剂的透水性 为最广泛应用的崩解剂 对不溶性或微溶性药物片剂的崩解作用较可溶性药物显著 可溶性药物遇水溶解产生溶解压 使片剂外面的水不易通过此溶液层而进入片剂内部 阻碍了片剂内部淀粉吸水膨胀作用 淀粉用前应在100 105 先行干燥 使含水量在8 以下 用量一般为干颗粒的5 20 2 羧甲基淀粉钠 CMS Na 淀粉羧甲基化衍生物 吸水性极强 吸水后可膨胀至原体积的300倍 是极好的崩解剂 具有良好的润湿性和崩解作用 可加快药物的溶出 既可用于直接压片 又适用于湿制粒法压片 用量一般为片剂重量的1 6 最常用量为2 3 羟丙基淀粉 hydroxypropylstarch 在水中膨胀性好 糊化温度比淀粉低 具有良好的压缩性和崩解性 是当前常用的片剂崩解剂 本品和微晶纤维素 硅酸铝以3 1 1混合后用于压片 可得到润湿 成形 硬度 崩解等方面都较优良的片剂 4 泡腾崩解剂 一种遇水能产生二氧化碳气体达到崩解作用的酸碱系统 最常用的酸碱系统是由枸橼酸或酒石酸与碳酸氢钠或碳酸钠组成 崩解作用很强 在生产和贮存过程中 要严格控制水分 一般在压片时临时加入或将两种成分分别加于两部分颗粒中 临压片时混匀 5 表面活性剂 能增加片剂的润湿性 使水分通过毛细管作用迅速渗透到片心起崩解作用 常用的表面活性剂 聚山梨酯80 十二烷基硫酸钠等 选择不当或用量不当时 亦可能影响片剂的崩解 崩解剂的加入方法 内加法将崩解剂与处方中其他成分混匀后制粒 崩解剂存在于颗粒内部 崩解虽较迟缓 但一经崩解便成细粒 有利于溶出 外加法崩解剂整粒后加至干颗粒中 崩解剂存在于颗粒之间 水分透入后 崩解迅速 但因颗粒内无崩解剂 所以不易崩解成细粒 溶出稍差 崩解剂的加入方法 内 外加法将崩解剂分成两份 其中50 75 按内加法加入 一般为崩解剂的 其余25 50 按外加法加入 此法集中了前两种加法的优点 在相同用量时 其崩解速度是外加法 内外加法 内加法 便其溶出速率则是内外加法 内加法 外加法 六 润滑剂 lubricants 目的使压片时能顺利加料和出片 并减少粘冲及降低颗粒与颗粒 药片与模孔壁之间的摩擦力 使片面光滑美观 六 润滑剂 lubricants 分类 助流剂主要用于增加颗粒流动性 改善颗粒的填充状态 抗粘着剂主要用于减轻原料对冲模的粘性 润滑剂主要用于降低颗粒间以及颗粒与冲头和模孔壁间的摩擦力 可改善力的传递和分布 具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂 但实际上三种辅料的使用目的 作用及品种都不相同 六 润滑剂 加入方法 直接加到待压的干颗粒中 不能保证分散混合均匀 用60目筛筛出颗粒中部分细粉 与润滑剂充分混匀后再加到干颗粒中 将润滑剂溶于适宜的溶剂中或制成混悬液或乳浊液 喷入颗粒中混匀后 挥去溶剂 液体润滑剂常用此法 疏水性及水不溶性润滑剂 硬脂酸 硬脂酸钙和硬脂酸镁 滑石粉 氢化植物油 1 硬脂酸 硬脂酸钙和硬脂酸镁 有良好的附着性 与颗粒混合后分布均匀而不易分离 仅用少量即能显示出良好的润滑作用 且片面光滑美观 为广泛应用的润滑剂 硬脂酸钙 镁的颗粒比硬脂酸小而比容大 其颗粒有较大的包裹性 所以用量也略少 1 硬脂酸 硬脂酸钙和硬脂酸镁 碱金属硬脂酸盐呈碱性反应 故对某些维生素及多数有机碱盐等不宜使用 为疏水性物质 用量过大片剂不易崩解或产生裂片 一般用量为0 3 1 2 滑石粉 有较好的滑动性 可减少压片物料粘附于冲头表面的倾向 且能增加颗粒的润滑性和流动性 与大多数药物合用不发生反应 且价廉易得 对胃肠道有一定的刺激性 用量不宜太大 在颗粒中往往分布不匀 片剂的色泽和含量容易出现较大差异 故现已较少单独使用 3 氢化植物油 由氢化植物油经过精制 漂白 脱色及除臭后 以喷雾干燥制得的粉末 溶于热的轻质液状石蜡 然后喷于颗粒上 利于分布均匀 润滑性能好 为良好的润滑剂 凡不宜用碱性润滑剂的品种 都可用本品取代 水溶性润滑剂 1 聚乙二醇 PEG 2 十二烷基硫酸镁 钠 1 聚乙二醇 PEG 聚乙二醇4000及6000粉粒较小 50 m以下的颗粒压片时有良好的润滑效果 当可溶性片剂中不溶性残渣发生溶解困难时 为提高其水溶性 往往也使用此类高分子聚合物 2 十二烷基硫酸镁 钠 水溶性表面活性剂 具有良好的润滑作用 能增强片剂的机械强度 促进片剂崩解和药物溶出 在相同条件下 十二烷基硫酸镁的润滑作用较滑石粉 PEG及十二烷基硫酸钠都好 片剂中加入硬脂酸镁 往往使崩解时间延长 但如果加入适量十二烷基硫酸镁不但不阻碍崩解 反而可加速其崩解 用量过多因过分的降低介质的表面张力 反而不利于崩解 助流剂 作用促进物料的流动性 粘附在颗粒或粉末的表面将粗糙表面的凹陷处填满 并将颗粒隔开 降低了颗粒间的摩擦力 改善其流动性 种类 微粉硅胶 滑石粉 第三节片剂的制备 首先应根据药物性质 临床用药的要求和设备条件等来选择辅料和具体制备方法 通常片剂的制备包括有直接压片和制粒压片法两种 后者根据制颗粒方法的不同 又可分湿法制粒压片和干法制粒压片 其中应用较广泛的是湿法制粒压片 一 湿法制粒压片 优点 粉末中加入粘合剂增强了粉末的粘合性和可压性 故压片时所需压力低 设备损耗小 流动性差 剂量大 可压性差的药物 适宜的流动性 剂量小的药物 含量准确 分散良好和色泽均匀 可防止已混匀的物料在压片过程中分层 可选择适宜的润滑剂或粘合剂 增加药物的溶出速率 一 湿法制粒压片 缺点劳力 时间 设备 能源等消耗大 生产效率较低及需场地较大等缺点 一 湿法制粒压片 适用于对湿热稳定的药物 制备操作过程粉碎 过筛混合制软材制湿颗粒湿粒干燥整粒混合压片包衣包装 润湿剂 粘合剂 崩解剂 润滑剂 崩解剂及挥发性成分 原 辅料的处理 所用主药及辅料 在混合前一般均需经过粉碎 过筛或干燥等加工处理 其细度以通过80 100目筛比较适宜 毒剧药 贵重药及有色的原辅料宜更细一些 便于混匀 含量准确 并可避免压片时产生裂片 粘冲和花班等现象 有些原 辅料贮藏时易受潮发生结块 必须经过干燥处理后 再粉碎过筛 制颗粒 除某些结晶性或可供直接压片的药物外 一般粉末状药物均需事先制成颗粒后 才能压片 粉末流动性差 不易均匀地填充于模孔中 出现松片或片重差异超限 细粉内含有很多空气 在压片时部分空气不能及时从冲模间隙逸出 解压后复又膨胀 产生松片 顶裂等现象 片剂各成分的密度不同 易因机器振动而分层 致使主药含量不匀 若原料色泽不同 还会出现花斑 粉末压片易造成细粉飞扬而损失 带粘性的粉末易粘附于冲头表面产生粘冲和拉模等现象 制颗粒 湿法制粒法 流化喷雾制粒法 一步制粒法 喷雾制粒法 湿法混合制粒法 1 湿法制粒法 制软材制湿颗粒湿颗粒干燥整粒 制湿颗粒 最常用的制粒机是摇摆式颗粒机 将软材置于不锈钢的料斗中 其下部装有六条绕轴而行为往复运动时 将软材压 搓过筛孔而成湿颗粒 湿颗粒的干燥 湿颗粒制成后 应立即干燥 以免结块或受压变形 干燥温度由原料性质而定 一般以50 60 为宜 一些对湿热稳定的药物为缩短干燥时间 干燥温度可适当增高到80 100 含结晶水的药物 因失去过多的结晶水可使颗粒松脆而影响压片及崩解 因此 干燥温度不宜高 时间不宜长 干燥时温度应逐渐升高 否则颗粒表面干燥后结成一层硬膜而影响内部水分的蒸发 颗粒中如有淀粉或糖粉 骤遇高温时能引起糊化或熔化 使颗粒变硬不易崩解 湿颗粒的干燥 颗粒的干燥程度可通过测定含水量进行控制 颗粒一般应有适宜的含水量 含水量太多 易发生粘冲 太低则不利于压片 在生产中可用适宜的方法进行测定 但费时较多 一般多凭经验掌握 即用手紧握干颗粒 手放松后 颗粒不应粘结成团 手掌也不应有细粉粘附 或以食指和拇指取干颗粒捻搓时应立即粉碎 无潮湿感 即可 2 流化喷雾制粒法 又称一步制粒法 将沸腾混合 喷雾制粒和气流干燥等工序合并在一套设备中完成 实现了一步制粒 减化了工序与设备 便于生产过程的自动化 减少了粉尘飞扬损失 有利于劳动保护 3 喷雾制粒法 将用于制粒的原 辅料与粘合剂混合 不断搅拌制成含固体量约为50 60 的均匀混悬液 再用泵将此混悬液通过高压喷咀或甩盘输入到特殊的雾化器中 使在热气流中雾化形成细微的液滴 干燥后可得近似球形的细小颗粒 4 湿法混合制粒法 系将混合 制软材 分粒与滚圆制粒一次完成 国内已生产有CHK 200 GHL 400等型高效湿法混合制粒机 该机密封制粒 混合充分 制粒均匀 颗粒较圆 流动性好 可提高片剂质量及压片的效率 压片 压片前干颗粒的处理 过筛整粒 加挥发油或挥发性物质 加润滑剂与崩解剂2 片重计算3 压片 过筛整粒 颗粒在干燥过程中 一部分湿粒彼此粘连结块 须过筛整粒 使成为适合压片的均匀颗粒 整粒可用摇摆式颗粒机进行 由于颗粒干燥时体积缩小 故整粒时筛网的孔径一般比制粒时用的要小一级 选用时可根据干颗粒的性质灵活掌握 干颗粒疏松 宜用较粗的筛网 以免破坏颗粒和增加细粉 干颗粒粗硬 可用较细的筛网 整粒常用筛网一般为12 20目 加挥发油或挥发性物质 挥发油可加在润滑剂与颗粒混合后筛出的部分细粉中 或加入直接从干颗粒中筛出的部分细粉中 再与全部干颗粒混匀 若挥发性药物为固体 如薄荷脑 或量较少时 可用等量乙醇溶解 或与其他成分混合研磨共熔后喷入干颗粒中 混匀后 密闭数小时 使挥发性药物渗入颗粒 加润滑剂与崩解剂 润滑剂常在整粒后用细筛筛入干颗粒中混匀 崩解剂应先干燥过筛 再加入干颗粒中 外加法 充分混匀 也可将崩解剂及润滑剂与干颗粒一起加入混合器中进行总混合 然后抽样检查 测定主药含量 计算片重 2 片重计算 根据颗粒中主药含量计算每片颗粒重 每片主药含量 标示量 测得颗粒中主药含量 主药含量允许误差范围 压片嵌每片加入的平均辅料量若片剂为复方制剂时 可按上式计算出每片各主药的重量合格范围 再在各主药合格的范围内选择共性合格范围 然后计算其平均值 而得理论片重 2 片重计算 按颗粒重量计算片重片重 干颗粒重 压片前加入的辅料重 应压片数 3 压片机和压片过程 撞击式单冲压片机 旋转式多冲压片机 二次 三次 压制压片机 多层片压片机 撞击式单冲压片机 片重调节器可调节下冲在模孔中下降的程度 改变模的容积而调节片重 出片调节器调节下冲上升的高度 使下冲头端恰与冲模的上缘相平 以使靴形饲粉器推片 压力调节器调节上冲下降的深度 如上冲下降多 则上下冲间的距离小 颗粒受压大 压出的片剂薄而硬 反之 则受压小 片剂厚而松 单冲压片机的压片过程 上冲升起 饲粉器移动到模孔之上 下冲下降到适宜的深度 使容纳颗粒重恰等于片重 振动将饲粉器内的颗粒填充于模孔中 饲粉器由模孔上部移开 使模孔中的颗粒与模孔的上缘相平 上冲下降并将颗粒压成片剂 上冲升起 下冲亦随之上升到与模孔缘相平时 加料斗又揿到模孔之上 将药片推开落于接受器中 同时下冲又下降 使模孔内又填满颗粒 如此反复进行 撞击式单冲压片机 产量一般约100片 分 适用于新产品试制或少量生产 由于压片时是由单侧加压 上冲加压 所以压力分布不够均匀 易出现裂片 且噪声较大 旋转式多冲压片机 旋转式多冲压片机 有多种型号 按冲数分为16冲 19冲 27冲 33冲 55冲 75冲等多种 按流程分有单流程及双流程等 单流程如国产ZP 19压片机仅有一套压轮 旋转一同每个模孔仅压制出一个药片 双流程如国产ZP 33型压片机中盘每旋转一圈 可进行二次压制工序 每一付冲模在中盘旋转一周时 可压制出2片 三流程及四流程压片机 由于结构复杂管理困难应用不普及 加料方式合理 片重差异较小 压力分布均匀 能量利用合理 生产效率较高 目前国内使用较多的是ZP 33型双流程压片机 每分钟可生产900 1600片 二次 三次 压制压片机 适用于粉末直接压片法 粉末直接压片时 一次压制存在成形性差 物料经过一次压轮或予压轮 初压轮 适当的压力压制后 移到二次压轮再进行压制 由于经过二步压制 整个受压时间延长 面型性增加 形成片剂的密度均匀 很少有顶裂现象 多层片压片机 组分不同的片剂物料按二层或三层堆积起来压缩成形的片剂 多层片 二层片 三层片 或者积层片 这种压片机 多层片压片机或积层压片机 多层片压片机制片过程示意图 向模孔中充填第一层物料 上冲下降 轻轻顶压 上冲上升 在第一层上充填第二层物料 上冲下降 轻轻顶压 上冲上升 在第二层上充填第三层物料 压缩成型 三层片由模孔中推出 二 干法制粒压片 药物对水 热不稳定 有吸湿性或采用采用直接压片法流动性差的情况下 多采用干法制粒压片 药物原粉与适量粉状填充剂 润滑剂或粘结剂等混合均匀后 用适宜的设备压成块状或大片状 然后再将其破碎成大小适宜的颗粒进行压片 干法制粒压片可分为滚压法和重压法两种 滚压法 pressurerollprocess 将药物与辅料混匀后 用特殊的重压设备将其压成硬度适宜的薄片 再碾碎 整粒 压片 本法压块 粉体中的空气易排出 产量较高 但压制的颗粒有时不够均匀 滚压制粒机 两个滚筒上都有槽并作相对旋转运动 物料用推进器由饲粉器中连续地送入两滚筒之间 滚筒间的距离可以调节 强力作用时可产生较多的热 故最好有冷却装置 重压法 doublecompression 将药物与辅料的混合物在较大压力的压片机上用较大的冲模压成大片 冲模直径一般为19mm或更大些 片重一般5 20g 不计较其外形是否完整 然后碎解 可用摇摆式颗粒机 成适宜的颗粒压片 设备操作简单 但生产效率较低 冲模等因压力较大致使机械的损耗率也较大 三 直接压片法 粉末直接压片法 结晶药物直接压片 粉末直接压片法 药物粉末与适宜的辅料混合后 不经制粒而直接压片的方法 工艺简单 有利于片剂生产的连续化和自动化 粉末直接压片法 优点省去了制粒 干燥等工序 节能 省时 适于湿热不稳定的药物 产品崩解或溶出较快 在国外约有40 的品种已采用这种工艺 粉末直接压片法 在生产上存在一些问题药物粉末需有适当的粒度 结晶形态和可压性 并应选用有适当粘结性 流动性和可压性的新辅料 绝大多数药物粉末或辅料并不具有良好的流动性和可压性 这在一定程度上限制了粉末直接压片法的应用 结晶药物直接压片 某些结晶性或颗粒性药物 具有适宜的流动性和可压性 它们只需稍加粉碎等处理 筛出适宜大小的晶体或颗粒 再加入崩解剂和润滑剂混合均匀 不经制粒直接压片 如阿司匹林 氯化钾 溴化钾 硫酸亚铁等 常用于溶液片的制备 第四节影响片剂成型和质量的因素 片剂的成型性直接影响片剂的质量 如硬度 崩解时限 溶出度等 甚至影响药效和安全性 影响片剂成型的因素也是影响片剂质量的因素 第四节影响片剂成型和质量的因素 原 辅料性质的影响 压力的影响 水分的影响 粘合剂的影响 崩解剂的影响 润滑剂的影响 原 辅料性质的影响 是影响片剂质量的重要因素 可压性 熔点 结晶形态与结晶水 粒度 亲水性 可溶性成分的 迁移 1 可压性 是指片剂物料压制成片剂的成型性能 药物一般都兼具有弹性和塑性两种性能 塑性较强的药物受压易产生塑性变形 并可产生较强的结合力 所以一般可压性好 所压片剂的硬度也较大 弹性较强的药物 受压时产生较大的弹性变形 解除压力后 由于弹性复原 致使片剂硬度降低 甚至破碎 所以弹性大的药物可压性一般较差 1 可压性 可压性强的药物因压片时易产生塑性形变 所压的片剂孔径及孔隙率都较小 崩解性较差 溶出变慢 在某些药物中加入淀粉后压片 可使其孔隙率增大 其原因之一就是因为淀粉的可压性差 2 熔点 熔点低的药物压出的片剂硬度较大压片过程中要产生热量 而且压力越大 压片速度越快产生的热量越多 致使局部温度升高而使原料部分熔融 当压力解除后 熔融部分再结晶而形成 固体桥 增加了片剂的硬度 3 结晶形态与结晶水 结晶形态与压成片剂的硬度有关立方晶系结晶可压性强易直接压片 所压片剂质量较好 针状或鳞片状结晶在压片过程中易成层状排列 所压成的片剂易于裂片 树枝状结晶在压片时可产生变形而相互嵌接 易于压成硬度较大的片剂 但其流动性较差 片重差异较大 3 结晶形态与结晶水 失去结晶水对压片不利某些药物中的结晶水与晶格的稳定性有关 失去结晶水可使结晶的结构发生变化 可压性也发生改变 4 粒度 原料或颗粒的粒度小 比表面积和接触面积大 结合力强 压出的片剂硬度较大 固体药物的表面积与其粒度成反比 同等重量的药物 其粒度越小 表面积越大 则溶解越快 减小粒度可改善难溶性药物的溶出度 提高其生物利用度 4 粒度 粒度及粒度的分布对粉末的流动性有很大影响粒度太小 附着性大 流动性差 在压片之前 多需将粉末状原料加工制成颗粒 粒度较大时 其流动性较好 如果向粒度大的粉末中加入大量细粉末 往往会使其流动性降低 颗粒 或结晶 能均匀地流入压片机模孔中 才能保证片重差异小 当颗粒的粒度分布较宽时 在压片过程中 易因振动而分层 粒度小者沉于饲粉器的底部 粒度大都在上层而造成片重差异 4 粒度 原料的粒度对混合的均匀度也有一定影响药物剂量很小而粒度较大时 因其小粒子的量不足以在其它成分中充分分散 而难以混匀 粒度太大或粒度相差较大的两种成分混合时也往往不易混匀 5 亲水性 原辅料的亲水性或疏水性及它们在水中的溶解度 与片剂的崩解和溶出关系很大片剂能被水润湿 水才能透入 疏水性原辅料表面与水性介质间的接触角大 水不易透入片剂内部 使难以发生崩解和溶出降低 在疏水或难溶性药物中加入适量亲水或可溶于水的辅料或适宜的表面活性剂 则可改善片剂的崩解和溶出 6 可溶性成分的 迁移 可溶性成分在湿颗粒中本已混合均匀 但在干燥过程中颗粒内部的可溶性成分随溶剂的挥发而转移了位置逐步迁移到表层 使局部浓度增高 是造成片剂含量不均匀或着色片产生色斑的重要原因 压力的影响 压力大 使粒子间距离变小 同时产生较大的塑性变形 粒间接触面积增大 所以压制的片剂硬度较大 但在片剂由模孔中被推出后 由于物料的弹性而发生弹性复原 使片剂的硬度降低 采取延长加压时间 增加压力滞留时间或降低解除压力的速度等措施则可使弹性复原程度降低 而增加片剂的硬度 以免在包装 运输等过程中破碎或磨损 水分的影响 结晶水或颗粒中适量的水分是片剂成型不可缺少的因素 完全干燥的颗粒或结晶难以压成合格的片剂 颗粒中的水分应根据药物的性质 产品的稳定性或其他特殊要求而定 一般控制在3 左右 过多或过少都可影响片剂成型后的硬度 粘合剂的影响 可压性差的药物难以成型 必须加入粘合剂以增加颗粒的内聚力促进片剂的成型 粘合剂的品种不同 其粘度和结合力也不同 用不同粘合剂制成的片剂硬度也不相同 一般粘合剂的浓度越高 粘度越大 制成的片剂硬度也越大 片剂的崩解度及药物的溶出性等也随之发生变化 崩解剂的影响 崩解时限是片剂的重要指标之一 崩解过程对于需经胃肠道吸收或在胃肠道局部发挥药效的药物有特别重要的意义 崩解剂的品种或加入方法及用量等不同 其崩解作用及作用机理也不相同 润滑剂的影响 加入润滑剂后既有利于压片 但也能对片剂的性质产生一系列不良影响 如颗粒表面粘附有疏水性润滑剂后 可因削弱粒子间的结合力 使片剂的硬度降低 一般疏水性润滑剂的用量越多 片剂的硬度越小 但在常用量的范围内 1 对片剂硬度的影响不很大 润滑剂的影响 颗粒 或结晶 中润滑剂的混合时间 对制成片剂的硬度也有一定的影响 一般混合时间越长 片剂的硬度越低 但到达某一时间后 再增加混合时间 片剂的硬度亦不再继续降低 能够影响片剂硬度的辅料是那些用于降低颗粒与模圈壁之间摩擦力的润滑剂 而常用作助流剂的滑石粉 微粉硅胶等则对片剂的硬度无大影响 润滑剂的影响 润滑剂品种不同对药物溶出的影响不同 疏水性润滑剂可使片剂的疏水性增强 使崩解介质不易透入片剂的孔隙中 使崩解变慢 崩解后粒子表面有疏水性 不易润湿 从而降低了有效表面积 故溶出也变慢 即使易溶性药物的溶出 也会因此而受影响 无疏水性 滑石粉 微粉硅胶等 或水溶性 如聚乙二醇等 润滑剂则对片剂的溶出无不良影响 第五节压片过程中可能出现的问题及解决方法 松片 裂片 粘冲 崩解迟缓 片重差异过大 变色或色斑 麻点 迭片 1 松片 片剂的硬度不够 受振动易松散破碎的现象 一般可采用调整压力和增加适当的粘合剂等办法来解决 2 裂片 指片剂受到振动或贮存时有从腰间裂开的现象 从片子顶部或底部剥落一层的现象称顶裂 原因粘合剂选择不当 细粉过多 压力过大和冲头与模圈不符等 3 粘冲 指冲头或冲模上粘着细粉 致片面粗糙不平或有凹痕 尤其刻有文字或横线的冲头更易发生粘冲现象 原因含水量过多 润滑剂使用不当 冲头表面粗糙和工作场所湿度太 4 崩解迟缓 片剂不能在药典规定的时限内完全崩解或溶解 原因崩解剂用量不当润滑剂用量过多粘合剂的粘性太强压力过大片剂硬度过大 5 片重差异过大 指片重差异超过药典规定限度 原因可能是颗粒大小不匀下冲升降不灵活加料斗装量时多时少等 6 变色或色斑 指片剂表面的颜色发生改变或出现色泽不一的斑点 导致外观不符合要求 主要原因颗粒过硬 混料不匀接触金属离子污染压片机的油污等 7 麻点 指片剂表面产生许多小凹点 原因润滑剂和粘合剂用量不当 颗粒引湿受潮 颗粒大小不匀 粗粒或细粉量多 冲头表面粗糙 刻字太深 有棱角机器异常发热等 8 迭片 二个药片迭压在一起的现象 原因出片调节器调节不当 上冲粘片 加料斗故障等 第六节片剂的质量评价 片剂质量直接影响其药效和用药的安全性 在片剂的生产过程中 除要对生产处方 原 辅料的选用 生产工艺的制订 包装和贮存条件的确定等方面采取适宜的技术措施处 还必须按有关质量标准的规定 进行检查 经检查合格的方可供临床使用 第六节片剂的质量评价 一 外观二 片重差异三 硬度与脆碎度四 崩解时限五 含量均匀度六 溶出度七 卫生学检查 1 外观 应片形一致 表面完整光洁 边缘整齐 色泽均匀 字迹清晰 2 片重差异 在片剂生产过程中 许多因素能影响片剂的重量 重量差异大 意味着每片的主药含量不一 各种片剂的重量差异控制在最小的限度内 片剂重量差异限度 2 片重差异 测定方法取药20片 精密称定总重量 求得平均片重后 再分别精密称定各片的重量 每片重量与平均重量相比较 凡无含量测定的片剂 每片重量应与标示片重比较 超出重量差异限度的药片不得多于2片 并不得有1片超出限度1倍 糖衣片 薄膜衣片应在包衣前检查片芯的重量差异 符合规定后方可包衣 包衣后不再检查重量差异 对规定检查含量均匀度的片剂 无需重量差异的检查 3 硬度与脆碎度 硬度片剂应有适宜的硬度 以免在包装 运输等过程中破碎或磨损 硬度与片剂的崩解和溶出也有密切的关系 3 1硬度 硬度测定常用孟山都 Monsanto 硬度计 通过一个螺旋对一个弹簧加压 由弹簧推动压板并对片剂加压 由弹簧的长度变化来反映压力的大小 3 2脆碎度 片剂因磨损和震动往往引起碎片 顶裂或破裂等 脆碎度测定常用Roche脆碎测定仪 Roche脆碎测定仪 主要部分为一转鼓 用透明塑料制成 直径为25 26cm 边缘阔度为3 8cm 盘内有弯曲刮板 Roche脆碎测定仪 将片剂至少20片 刷去表面粘附的细粉 称量 放入鼓内 鼓以25r min的速度转运 每转运一圈的3 4时 片剂即被刮板刮下而附于鼓的边壁上 随着鼓的转运而摩擦 撞击 试验4分钟或转运100转后 停止转运 取出片剂称重 并与原量相比 算出片剂损失的重量百分比 即为脆碎度 通常以脆碎度 0 8 为合格 4 崩解时限 除口含片 咀嚼片不需作崩解时限检查外 一般内服片剂都应在规定的条件和时间内在规定介质中崩解 即片剂崩解成能通过直径2mm筛孔的颗粒或粉末 中国兽药典 附录崩解时限检查法 规定了崩解仪的结构 试验方法和标准 4 崩解时限 测定时 除另有规定外 取样品6片 分别置于吊篮的玻璃管中 启动崩解仪进行检查 一般压制片均应在15分钟内全部崩解 如有1片不能完全崩解 应另取6片按上述方法复试 均应符合规定 4 崩解时限 肠溶衣片 按上述装置与方法 先在盐酸溶液 9 1000 中检查2个小时 每片均不得有裂缝 崩解或软化现象 继将吊篮取出 用少量水洗涤后 每管各加入挡板一块 再按上述方法在磷酸缓冲液 pH6 8 中进行检查 1小时内应全部崩解 如有1片不能完全崩解 应另取6片复试 均应符合规定 凡规定检查溶出度 释放度的片剂 不进行崩解时限检查 5 含量均匀度 小剂量片剂中每片含量偏离标示量的程度 主药含量较小的片剂需进行含量均匀度的检查 因加入的辅料相对较多 药物与辅料不易混合均匀 而含量测定方法是测定若干片的平均含量 易掩盖小剂量片剂由于原 辅料混合不均匀而造成的含量差异 5 含量均匀度 除另有规定外 取供试片10片 照各药品项下规定的方法 分别测定每片以标示量为100的相对含量X 求其平均X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A A 100 X 如A 1 80S 15 0 表示供试品的含量均匀度符合规定 如果A S 15 0则不符合规定 若A 1 80S 15 0 且A S 15 0 则应另取20片复试 根据初 复试结果 求30片的均值X 标准差S和标示量与均值之差的绝对值A 如A 1 45S 15 0 即供试品的含量均匀度符合规定 若A 1 45S 15 0 则不符合规定 6 溶出度 在规定介质中药物从片剂等固体制剂中溶出的速度和程度 反映或模似体内吸收情况片剂的崩解时限与体内的吸收并不都存在着平等关系 了解机体吸收的可靠方法是对该制品进行活体的生物利用度测定 但测定血药浓度 尿药排泄速率及其代谢物等方法比较复杂 以此来控制产品的质量 代价太高 且有实际困难 不可能用作质量检查的常规方法 6 溶出度 除规定有崩解时限外 还要进行溶出度测定的情况 含有在消化液中难溶的药物 与其他成分容易发生相互作用的药物 久贮后溶解度降低的药物 剂量小 药效强 副作用大的药物片剂 6 溶出度 溶出度测定方法转篮法浆板法循环法 转篮法测定片剂溶出度的示意图 a 溶出仪 b 转蓝 转篮法测定片剂溶出度的示意图 转篮分篮体与篮轴两部分 均为不锈钢材料制成 篮体 A 由不锈钢丝焊接而成 呈圆柱形 上下两端都有金属边缘 篮轴 B 的末端连一金属片 作为转篮的盖 操作容器为1000ml的圆底烧杯 烧杯上有一有机玻璃盖 盖上有二孔 中心孔为篮轴的位置 另一孔供取样或测温度用 外套水浴的温度应能使容器内溶剂的温度保持在 37 0 5 电动机与篮轴相连 转速可任意调节在每分钟50 200转 转篮法 除另有规定外 量取经脱气处理的溶剂900ml 注入每个操作容器内 加温使溶剂温度保持在 37 0 5 取供试品6片 分别投入6个转篮内 将转篮降入容器中 立即开始记时 转篮法 除另有规定外 到45分钟时 在规定取样点吸取溶液适量 立即经0 8 m滤膜过滤 取滤液 照各该药品项下规定的方法测定 算出每片溶出量 均应不低于规定限度Q 限度Q为标示含量的70 如6片中仅有1 2片低于Q 但不低于Q 10 且其平均量不低于Q时 仍可判为合格 如6片中有1片低于Q 10 应另取6片复试 初 复试的12片中仅有1 2片低于Q 10 且其平均溶出量不低于Q时 应判为合格 7 卫生学检查 提高药品质量 保证安全用药 中药或化学药物的片剂 不得检出大肠杆菌 致病菌 活螨及螨卵 杂菌每克不得超过1000个 真菌每克不得超过100个 第七节处方举例与分析 1 复方磺胺甲噁唑片2 复方乙酰水杨酸片3 红霉素片4 左旋多巴肠溶泡腾片5 呋喃唑酮片 1 复方磺胺甲噁唑片 处方磺胺甲噁唑0 40kg甲氧苄啶0 8kg淀粉 120目 0 08kg3 HPMC0 18 0 20kg硬脂酸镁0 003kg共制1000片制法将SMZ 80目 与TMP 80目 及淀粉混合均匀 加入预先配好的HPMC溶液制成软材 16目筛制粒 沸腾床干燥 进风温度80 90 出口温度55 60 干燥后14目筛整粒 加入硬脂酸镁混匀后压片 1 复方磺胺甲噁唑片 注解SMZ为磺胺类抗菌消炎药物 TMP为抗菌增效剂 具有很强的抗菌活性 两药配伍 能双重阻断细菌的叶酸合成 抑制细菌的生长和繁殖 作用明显增强 两种主药必须分别粉碎 否则易熔融 处方中淀粉为崩解剂 3 HPMC为粘合剂 应提前配制 充分搅匀后使用 否则影响崩解 2 复方乙酰水杨酸片 处方乙酰氨基酚268g淀粉浆 17 适量乙酰水杨酸136g滑石粉15g咖啡因33 4g轻质液状石蜡0 25g淀粉266g共制1000片制法对乙酰氨基酚 咖啡因分别磨成细粉 与约1 3的淀粉混匀 加淀粉浆混匀制成软材 14目或16目筛制粒 70 干燥 过12目筛整粒 将轻质液状石蜡喷于滑石粉混匀