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TheDocumentsofGMP 兽药GMP的文件系统 2014 12 大家好 TheSourceofGMP GMP的起源 今天开始好好学习啦 1 GMP直译为良好的生产实践 我国的GMP被称为 药品生产质量管理规范 由国家医药管理局于1999年6月8日颁布 药品生产质量管理规范 1998年修订 2 GMP起源于国外 它是在总结了重大的药物灾难并付出沉痛的代价后产生的 它是人类社会科学技术进步和管理科学发展的结果 3 它是在适应药品生产质量管理的需要而产生的 GMP的英文全名为 GoodManufacturingPracticesforDrugs 1 认识药物不良反应所付出的代价 20世纪世界医药领域有着重大的发明 阿司匹林 磺酰胺 青霉素 胰岛素 避孕药为代表的药物具有划时代的意义 他们在人类的医疗保健方面发挥了巨大的作用 同时人们在认识药物不良反应方面也付出了沉痛的代价 在1933年投入市场的减肥药二硝基酚 引起了白内障 1935年生物学家格哈特 多马克发现了磺酰胺具有抑菌作用 1937年在美国田纳西洲有一位药剂师配制了酊剂 结果引起了300多人急性肾功能衰竭 107人死亡 究其原因系甜味剂二甘醇在体内被氧化成草酸所致 为此 美国于1938年修改了 联邦食品药品化妆品法 上个世纪50年代末期 原联邦德国格伦南苏制药厂生产了一种声称治疗妊娠反应的镇静药物Thalidomide 又称为反应停 沙利度胺 肽咪哌啶酮 在该药物出售的6年中 先后在联邦德国 澳大利亚 加拿大 日本 拉丁美洲以及非洲等28个国家 发现畸形胎儿12000多个 患儿无四肢或短肢 肢间有蹼 心脏畸形等先天性异常 身体呈现海豹状 目前世界上尚有数千这样的人存活 这起事件说明 对药理及其毒副作用的实验与审核不严格而导致发生的事故 1955年在日本使用治疗阿米巴痢疾的药物氯碘喹啉而导致一万多人瘫痪 失明 500多人死亡 该药物对脊髓和视神经系统损伤极大 1 认识药物不良反应所付出的代价 1 认识药物不良反应所付出的代价 1962年美国国会对 联邦食品药品化妆品法 做出了重大修改 具体有以下三个方面 1 要求制药企业不仅要证明药品是有效的 而且要证明药品是安全的 2 要求制药企业要向FDA报告药品的不良反应 3 要求制药企业实施药品生产和质量管理规范 2 质量管理和质量保证标准的产生背景 二次世界大战之后 美国的军事工业高速发展 质量保证技术也随着发展 因为军事装备中一个微小的差错或元件失效 都会造成巨大的损失 1959年美国国防部向国防供应局下属的军工企业提出了第一个质量保证标准 MIL Q 9858 质量大纲要求 这个标准适用于航天 导弹 坦克 雷达 军舰等复杂产品的质量管理 经美国国防部批准 提供给各个军工产品供应商作为指令性文件来使用 2 质量管理和质量保证标准的产生背景 继此之后 还产生了适用于一般军工产品的MIL I 45208 检验系统要求 和适用于测试仪器 仪表 量器具质量保证要求的MIL STD 45662 标准系统要求 目前 美国军用标准中属于质量管理和质量保证方面的有40多项 这些标准对质量保证做出了非常具体和严格的规定 它的实施对美国武器装备的发展和质量保证产生了巨大的作用 2 质量管理和质量保证标准的产生背景 1961年美国通用电气公司质量经理费根堡姆写出了著名的 全面质量管理 一书 提出了全面质量管理 TotalQualityControl TQC的概念 提出了企业经营的目的是要生产出能够满足用户需要的产品 必须对质量 成本 交货期和服务水平进行全面管理 对产品形成的全过程进行管理 还要把质量与成本联系起来考虑 以及 预防为主 等一系列指导思想 这一全新的管理理论很快被全世界许多国家所接受 并在日本等国家和地区实施获得成功 1963年美国颁布了世界上第一部GMP 这部GMP是由美国坦普尔大学的6名教授编写的 经过美国FDA官员的多次讨论和修改 在美国 经过几年GMP的实施 收效很大 GMP的发展与推广 1967年世界卫生组织 WorldHealthOrganization WHO 在出版的 国际药典 1967年版 的附录中进行了收载 在1969年第22届世界卫生大会上 WHO建议各个成员国的药品生产采用GMP制度 以确保药品质量和参加 国际贸易药品质量签证体制 CertificationSchemeontheQualityofPharmaceuticalProductsMovinginInternationalCommerce 简称签证体制 GMP的发展与推广 1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP 1974年由日本政府颁布并进行指导推行 1975年11月WHO正式公布GMP 1977年第28届世界卫生大会上WHO再次向各个成员国推荐GMP 并把GMP确定为WHO的法规 GMP经过修订后 收载于 世界卫生组织正式记录 第226号附件12中 1978年美国再次颁布经过修订GMP 1980年日本也正式实施GMP GMP的发展与推广 此后大多数欧洲国家开始宣传 认识 起草本国的GMP 欧共体也颁布了欧洲的GMP 到1980年有63个国家颁布了GMP 到目前已经有100多个国家实行了GMP 1990年和1992年WHO两次修订GMP 修订内容主要包括以下四个方面 导言 总论和术语 介绍了GMP的产生 作用和GMP所使用的术语 制药工业中的质量管理 宗旨和基本要素 这一部分包括QA GMP QC 环境和卫生 验证 用户投诉 产品收回 合同生产与合同分析 自检与质量审查 人员 厂房 设备 物料和文件管理共14个方面 生产和质量控制 这部分包括生产和质量控制两项内容 增补的指导原则 包括灭菌药品和活性药物组分 原料药 的GMP 外资制药企业进入中国 改革开放之后 中国政府于1988年颁布了自己的GMP标准 随后有两个修订版本 分别在1992年由卫生部进行修订 以及1998 2010年由SFDA再次修订 3 我国药品GMP的引进 2002年3月农业部第11号令 发布中国的 兽药生产质量管理规范 赖祖亮 小木虫 赖祖亮 小木虫 卫生 验证 文件 质量管理 自检 厂房与设施 机构与人员 3 1 GMP的文件包括 赖祖亮 小木虫 赖祖亮 小木虫 2 文件起草 审阅 批准管理制度 6 仪器设备安装调试管理制度 制度文件 3 档案资料管理制度 7 设备验证 再验证管理制度 8 设备故障处理制度 9 仪器 设备更新 改造管理制度 4 仪器 设备规划与采购制度 1 文件分类编码管理制度 5 仪器设备开箱验收管理制度 赖祖亮 小木虫 赖祖亮 小木虫 10 员工守则与公司纪律管理制度 12 公司例会管理制度 14 消防管理制度 16 毒麻贵细药品 药材 管理制度 18 仓库防潮 防虫 防鼠管理制度 20 仪器 仪表定期校验管理制度 24 物料领用与物料平衡管理制度 制度文件 11 环境卫生管理制度 25 设备验证 再验证管理制度 26 生产记录填写管理制度 27 检验原始记录书写管理制度 22 员工岗位培训 考核管理制度 19 仓库标志与货位卡分类管理制度 23 安全生产管理制度 赖祖亮 小木虫 赖祖亮 小木虫 28 员工交接班管理制度 30 仪器设备状态标志管理制度 32 不同生产区域工作服管理制度 34 不同生产区域个人卫生管理制度 36 不同生产区域地漏管理制度 38 工艺验证管理制度 42 设备检修安全管理制度 制度文件 39 生产批号管理制度 43 试制小批量产品管理制度 44 产品留样观察检验管理制度 45 质量审核否决权管理制度 40 原辅材料 包装材料管理制度 37 不同区域卫生洁具清洁消毒管理制度 41 标签 说明书管理制度 还有其他管理制度 车间废弃物转移处理制度不同洁净区域空气质量定期检验制度半成品与产品检验管理制度检验复核管理制度标准品 对照品 检定菌管理制度标准溶液 滴定液管理制度试验动物饲养管理制度 文件的印制 分发 收回 撤销与更新管理制度 2 技术副总经理岗位职责 6 财务部经理岗位职责 岗位职责 3 生产部经理岗位职责 7 人事及办公室主任岗位职责 8 质检员岗位职责 9 采购员岗位职责 4 质量部经理岗位职责 1 总经理岗位职责 5 销售部经理岗位职责 赖祖亮 小木虫 赖祖亮 小木虫 10 销售员岗位职责 12 公司保安岗位职责 14 称量 配液岗位职责 16 安瓿瓶干燥灭菌岗位职责 18 注射剂灌封岗位职责 20 注射剂灯检岗位职责 24 质保部经理岗位职责 岗位职责 21 注射剂印字内包装岗位职责 25 仓库管理员岗位职责 26 销售人员岗位职责 27 岗位职责 22 注射剂贴标喷码岗位职责 19 注射剂热压灭菌 检漏岗位职责 23 注射剂外包装岗位职责 兽药生产企业各个工作部门均有岗位职责 部门职责 1 生产部职责2 质检部职责3 销售部职责4 人事及办公室职责5 采购供应部职责6 技术工程部职责7 仓储部职责8 研发部职责 与仪器设备有关的规程 所有仪器 设备均应有操作规程所有仪器 设备均应有维护保养规程所有仪器均应有清洁规程所有设备均应有清洁 或消毒 规程例如 1 注射剂灌封机操作规程2 注射剂灌封机维护保养规程3 注射剂灌封机清洁 消毒 操作规程 规程部分A 岗位操作规程与清洁规程 空气净化岗位操作规程空气净化岗位清洁规程工艺用水制备岗位操作规程工艺用水制备岗位清洁规程称量 配液岗位操作规程称量 配液岗位清洁规程洗瓶岗位操作规程洗瓶岗位清洁规程称量 配液岗位操作规程称量 配液岗位清洁规程中间体质量控制岗位操作规程中间体质量控制岗位清洁规程 A 岗位操作规程与清洁规程 灌封岗位操作规程灌封岗位清洁消毒规程灭菌检漏岗位操作规程灭菌检漏岗位清洁消毒规程灯检岗位操作规程灯检岗位清洁规程印字贴标岗位操作规程印字贴标岗位清洁规程内包装岗位操作规程内包装岗位清洁规程外包装岗位操作规程外包装岗位清洁规程 B 质检部相关规程 各个检验 检查 项目均有检验 检查 操作规程标准溶液标定操作规程无菌检验标准操作规程热原检验标准操作规程pH值检验标准操作规程微生物限度检验标准操作规程异常毒性检验操作规程重金属检查标准操作规程砷盐检查标准操作规程 与每个操作规程对应有记录表格 工艺规程 实例说明 2 盐酸环丙沙星可溶性粉安痛定注射液葡萄糖酸钙注射液 10 口服液液体消毒剂的制作涂搽剂 含浇泼剂pour on 对于工艺规程有缺陷者在158条扣分 管理程序 2个或2个以上人员协作才能够完成 原辅料 包装材料供应商审核评估程序原辅料 包装材料采购和检查验收程序各类物料入库审核程序仪器 设备供应商审核评估程序仪器 设备采购和检查验收程序企业内控质量标准制定 修改 审核 批准程序半成品 产品检验程序成品放行审核程序不合格产品处理程序退回产品处理程序产品召回程序 管理程序 质量事故处理程序用户抱怨处理程序物料取样化验操作程序不同生产区域器皿 用具清洁 消毒 程序不同生产区域清洁用具清洁 消毒 程序不同生产区域工作服清洁 消毒 干燥程序不同生产区域工作用鞋清洁 消毒 干燥程序空气净化系统操作程序空气净化系统清洁 消毒 程序 验证与再验证相关的文件 设备的验证与再验证 验证与再验证 工艺的验证与再验证 验证的程序 成立验证小组 制订验证方案 组织验证工作 D 书写验证报告 完成验证 验证的目的 设备安装确认设备运行确认确保设备运行正常设备技术参数不存在缺陷 工艺规程草案的制订按照工艺规程草案制备产品小试 中试 质量检验 发现不足 继续探索 完善 稳定性试验 考查确认工艺规程科学 合理认可确定 所购进的设备能够满足生产的需要 确保生产出合格的产品 各类档案与记录表格 供应商审核评估档案员工档案仪器档案设备档案技术档案留样观察档案技术标准档案 各类档案与记录表格 批生产记录 包含 上批次清场合格证副本等 生产部下达批生产指令 领料 外包清洁 开包称量 浓配液 稀配液 中间体检测安瓿瓶开包 安瓿瓶清洗 安瓿瓶干燥灭菌 灌封 灭菌检漏 灯检 印字贴标 内包喷码 外包 入库 批检验记录从原辅料 内外包材 标签说明书 半成品 成品检验原始记录及检验报告等 各类记录表格 采购记录销售记录用户抱怨记录自检记录与自检报告验证方案与验证报告生产事故处理记录不合格品处理记录仪器使用记录标准品 对照品领用记录滴定液配制标定记录质检部各类品种检验记录 各类记录表格和状态标志 批生产指令批包装指令半成品交接单成品交接单成品合箱记录物料标识卡清场合格证待清洁 文件体系 GettoyourGMPtargetSystemofducument 验证报告 管理程序 制度 标识 验收打分表156 165条打分分析 156条 检查企业的文件系统和目录 应符合以下要求 1从文件内容看 管理制度及记录应包括兽药GMP规定的12个方面内容 2从文件类型看 应包括 2 1技术标准 包括产品工艺规程 质量标准和检验操作规程等 2 2管理标准 包括生产管理 卫生管理 质量管理 验证管理及其他 如人员培训及文件管理等 2 3工作标准 包括岗位责任制 岗位SOP及其他SOP 如设备校验 清洗 人员更衣等 2 4记录凭证 包括生产管理记录 如物料管理记录 批生产记录 批包装记录等 质量管理记录 如批检验记录 稳定性记录 质量申诉记录 留样观察记录等 销售记录 验证记录及工程 维修 使用记录等 157生产工艺规程内容应符合规定 1查工艺规程的内容完整性 应包括 1 1品名以及代号 1 2成品有效期 可附稳定性考察总结 证明有效期制订有据可查 1 3产品剂型 规格和批量 1 4所用原辅料清单 阐明每一原料的名称 代号和用量 对加工过程中可能消失的物料应作说明 1 5最终物料平衡限度 必要时 需要说明中间产品的物料平衡限度 当生产处于正常受控情况下 物料平衡的结果应在正常的偏差范围内 这个范围即是物料平衡限度 1 6主要设备一览表及说明 1 7关键设备的准备 如设备的清洗 组装 校验 灭菌等 方法文件和相应的文件编号 1 8详细的加工步骤 如物料的核对 预处理 加入物料的顺序 工艺条件 混合时间 温度等 和环境要求 157生产工艺规程内容应符合规定 1 9中间控制方法及其合格限度 1 10半成品的贮存要求 包括容器 标签及特殊贮存条件 1 11必要的安全 避光等特别注意事项 2查工艺规程的科学性 应符合以下要求 2 1应能满足企业生产实际的要求 2 2编制依据应符合法定兽药标准要求 2 3提出的参数与指标等应确切 2 4工艺规程中的工艺条件 物料平衡和收率的限度范围 贮存条件 内控质量标准等参数应经验证确认 2 5工艺规程 岗位操作法或岗位标准操作规程 SOP 文件中 应规定各产品关键工序的收率要求 应有相应的计算公式及单位换算说明等 3工艺规程中的技术参数应当与工艺验证报告中参数一致 158岗位操作法或标准操作规程内容应符合规定 1原料药生产应制定岗位操作法 制剂生产应制定标准操作规程 2岗位操作法或标准操作规程内容应包括 生产操作方法和要点 重点操作的复核 复查 中间产品质量标准及控制 安全和劳动保护 设备维修 清洗 异常情况处理和报告 工艺卫生和环境卫生等 3检查3 1内容应齐全 3 2编制应以产品生产工艺规程为依据 3 3内容应符合要求 有较好的可操作性 3 4格式应合理 159批生产记录内容应符合规定 选择具有代表性的品种查看 1批生产记录内容应包括 1 1生产指令 1 2岗位操作记录 1 3清场记录 1 4偏差调查处理情况记录 1 5工序交接记录 1 6工艺查证记录 1 7检验报告单 159批生产记录内容应符合规定 1 8本批产品标签 使用说明书 2对批生产记录内容的要求 2 1准确性 与生产过程相一致 填写的内容应与所制定的工艺规程以及相关的标准操作规程相符合 2 2可追溯性 实现对物料流转 设备状态 工艺参数 人员操作等生产过程的重现 2 3完整性 所有生产过程都应记录 能反映兽药生产全过程的生产和质量的全部作业活动 包括偏差和异常情况 2 4实时性 生产记录应在生产现场实时记录 160质量管理文件应齐全 内容应符合要求 查阅质量管理文件 应符合以下要求 1文件应齐全 包括产品的申请和审批文件 物料 中间产品和成品质量标准 企业内控标准及其检验操作规程 产品质量稳定性考察的管理文件及记录 批检验记录 产品质量档案等 2内容应符合要求 包括各类物料的质量标准和企业内控标准应符合或严于法定标准 检验操作规程应符合兽药质量标准的要求 有效期和标签 说明书内容应符合审批文件的规定 各类记录应规范等 161每批产品应有批检验记录 批检验记录内容应符合规定 抽查批检验记录 内容应符合规定 1批检验记录应包括 中间产品 半成品 成品的检验记录和相应的检验报告 2检验记录和报告的格式 内容应完整 主要内容应包括 2 1中间产品 半成品 成品的名称 规格 剂型及批号 2 2请验单 取样记录 2 3标准及检验方法的依据 2 4采用的分析仪器 检验项目 标准 限度 检验过程 结果及计算 并附有检验原始数据或图谱 2 5检验日期 检验和复核人员签名 检验结论及批准人员签名 3应确保检验数据的真实性和准确性 检验记录应及时填写 不得补记 4批检验记录可与批生产记录保存在一起 也可单独保存 5批检验记录应能追溯该批兽药所有相关的质量检验情况 162应建立文件的起草 修订 审查 批准 撤销 印制 分发 收回及保管的管理制度 1检查企业文件管理的组织机构 应明确文件的管理部门 应在该部门的职责中体现 2检查企业文件管理制度内容应完整 每一环节应有具体规定 应包括前期准备 起草 审批 印制 执行 监督 修订 撤销 收回 归档等 3文件应定期审阅 及时修订 并按文件的修改 撤销程序办理 文件修改 审阅 批准程序应与制订时相同 文件修订后 相关文件 或记录 报告 表格等 应进行相应修订 4检查企业文件使用管理措施 4 1建立文件发放记录 分发文件时由领用人签名 4 2发放新版文件时同时收回旧版文件 旧版文件由文件管理人员统一处理 对保存的旧版文件应另行明显标识 与现行文件分别存放 4 3制订现行文件目录清单 供随时查阅最新文件修改状态 5检查文件保管与归档 文件保管