痴呆症的研究进展和应对

痴呆症的研究进展和应对痴呆症是一种综合征，体现为记忆、思考、行为和日常活动能力衰退，常见于老年人，65岁以后发病者称老年性痴呆。虽然痴呆症主要影响老年人，但它并不是衰老的必然结果。全世界有4750万痴呆症患者，每年新增病例770万。阿兹海默病是痴呆症最常见的病因，可能导致60-70%的痴呆症。痴呆症是全世界老年人残疾和依赖他人的主要原因之一，同时对患者的护理者、家庭和社会产生严重的身体、心理、社会和经济影响。2010年，全球痴呆症社会总成本据估计为6040亿美元，占全世界国内生产总值的1.0%。本文内容主要包括痴呆症的起因，临床症状和预防治疗的研究进展进行探究，也对世界卫生组织所做的努力和未来发展预期做了简要阐述1. 疾病概述1.1 痴呆症痴呆症是一种慢性或进行性综合征，通常是认知功能（即处理思想的能力）出现比正常年老过程更严重的衰退。它会影响记忆、思考、定向、理解、计算、学习、语言和判断能力，但不会影响意识。认知能力损伤通常伴有情感控制能力、社会行为和动机衰退，或晚于上述几种状况出现。痴呆症由多种首要或次要影响大脑的疾病引起，如阿兹海默病或中风。阿兹海默病是痴呆症最常见的形式，可能占痴呆症病因的60-70%。其它主要形式包括血管性痴呆、路易体痴呆（神经细胞内出现蛋白质异常聚集）和一组导致额颞叶痴呆（大脑额叶恶化）的疾病。不同形式的痴呆之间界线并不分明，混合形式的痴呆常同时存在。1.2 阿兹海默病而目前对阿兹海默病的研究表明来看，该病可能是一组异质性疾病，与发病相关的可能因素和假说多达30余种，如家族史、女性、头部外伤、低教育水平、甲状腺病、母育龄过高或过低、病毒感染等。下列因素与该病发病有关：1.2.1 家族史绝大部分的流行病学研究都提示，家族史是该病的危险因素。某些患者的家属成员中患同样疾病者高于一般人群，此外还发现先天愚型患病危险性增加。进一步的遗传学研究证实，该病可能是常染色体显性基因所致。最近通过基因定位研究，发现脑内淀粉样蛋白的病理基因位于第21对染色体。可见痴呆与遗传有关是比较肯定的。先天愚型（DS）有该病类似病理改变，DS如活到成人发生该病几率约为100%，已知DS致病基因位于21号染色体，乃引起对该病遗传学研究极大兴趣。但该病遗传学研究难度大，多数研究者发现患者家庭成员患该病危险率比一般人群约高34倍。St.George-Hyslop等（1989）复习了该病家系研究资料，发现家庭成员患该病的危险，父母为14.4%；同胞为3.8%13.9%。用寿命统计分析，FAD一级亲属患该病的危险率高达50%，而对照组仅10%，这些资料支持部分发病早的FAD，是一组与年龄相关的显性常染色体显性遗传；文献有一篇仅女性患病家系，因甚罕见可排除X-连锁遗传，而多数散发病例可能是遗传易感性和环境因素相互作用的结果。与AD有关的遗传学位点，目前已知的至少有以下4个：早发型AD基因座分别位于2l、14、1号染色体。相应的可能致病基因为APP、S182和STM-2基因。迟发型AD基因座位于19号染色体，可能致病基因为载脂蛋白E（APOE）基因。1.2.2 一些躯体疾病如甲状腺疾病、免疫系统疾病、癫痫等，曾被作为该病的危险因素研究。有甲状腺功能减退史者，患该病的相对危险度高。该病发病前有癫痫发作史较多。偏头痛或严重头痛史与该病无关。不少研究发现抑郁症史，特别是老年期抑郁症史是该病的危险因素。最近的一项病例对照研究认为，除抑郁症外，其他功能性精神障碍如精神分裂症和偏执性精神病也有关。曾经作为该病危险因素研究的化学物质有重金属盐、有机溶剂、杀虫剂、药品等。铝的作用一直令人关注，因为动物实验显示铝盐对学习和记忆有影响；流行病学研究提示痴呆的患病率与饮水中铝的含量有关。可能由于铝或硅等神经毒素在体内的蓄积，加速了衰老过程。1.2.3 头部外伤头部外伤指伴有意识障碍的头部外伤，脑外伤作为该病危险因素已有较多报道。临床和流行病学研究提示严重脑外伤可能是某些该病的病因之一。1.2.4 其他免疫系统的进行性衰竭、机体解毒功能削弱及慢病毒感染等，以及丧偶、独居、经济困难、生活颠簸等社会心理因素可成为发病诱因。2. 临床症状痴呆症对每位患者的影响方式不同，取决于疾病影响和患者得病前的个人情况。与痴呆症相关的体征和症状可大致分为三个阶段。 2.1 早期由于痴呆症是逐步发病，其早期常常被忽略。其症状常常表现为记忆减退，对近事遗忘突出；判断能力下降，病人不能对事件进行分析、思考、判断，难以处理复杂的问题；工作或家务劳动漫不经心，不能独立进行购物、经济事务等，社交困难；尽管仍能做些已熟悉的日常工作，但对新的事物却表现出茫然难解，情感淡漠，偶尔激惹，常有多疑；出现时间定向障碍，对所处的场所和人物能做出定向，对所处地理位置定向困难，复杂结构的视空间能力差；言语词汇少，命名困难等。2.2 中期随着痴呆症发展到中期，体征和症状更为清晰，对患者的限制更大，表现为远近记忆严重受损，简单结构的视空间能力下降，时间、地点定向障碍；在处理问题、辨别事物的相似点和差异点方面有严重损害；不能独立进行室外活动，在穿衣、个人卫生以及保持个人仪表方面需要帮助；计算不能；出现各种神经症状，可见失语、失用和失认；情感由淡漠变为急躁不安，常走动不停，可见尿失禁。2.3 晚期痴呆症晚期患者近乎完全依赖他人照顾，几乎完全不活动。出现严重记忆障碍，身体上的体征和症状越发明显。症状包括： 无法感知时间和地点，辨认亲戚朋友存在困难，自我护理方面越来越需要协助，走路困难，经历更多行为变化，可能包括具有进攻性。病情进一步恶化的患者完全依赖他人看护，严重记忆力丧失，仅存片段的记忆；日常生活不能自理，大小便失禁，呈现缄默、肢体僵直，查体可见锥体束征阳性，有强握、摸索和吸吮等原始反射。最终昏迷，一般死于感染等并发症。3. 预防与药物治疗3.1 预防痴呆症的诱因尚没有完全确定的结论，然而现有证据提出了一些预防工作需关注的目标，包括应对血管疾病的危险因素，如糖尿病、中年高血压、中年肥胖症、中年胆固醇升高、中年和老年抑郁症以及吸烟、缺乏体育锻炼和不良饮食等生活方式因素。因此预防老年痴呆应从中青年做起。如养成良好的饮食习惯、休息习惯和用脑习惯，尽量避免患上一些慢性疾病，包括高血压、糖尿病，还应控制血脂、避免脑外伤等。3.1.1 养成良好生活习惯重视营养，均衡饮食。多食用三高（高蛋白、高维生素、高纤维素）和三低（低脂肪、低糖、低盐）食品，戒烟、戒酒。合理安排一日三餐，保证人体所需的营养成分，防止体重超重。坚持适度的锻炼，减缓大脑的衰老。经常做适度的有氧运动，可以增进循环系统健康，促进足够的氧气供应大脑，保持脑细胞代谢旺盛。手的运动对大脑是一种良性刺激，可增加脑血流量，满足大脑的需求，因此老年人应频繁活动手指。3.1.2 关注身心健康，科学用脑老年人尽量避免不良心理刺激，学会自我控制和调节情绪。遇事要想得开，保持一颗平常心。心理上的年轻是一剂最好的健脑良药。除此之外，老年人要勤于用脑。多走出家门，多参加社会活动。平常要常看有益的书报杂志、影视节目，练练书法、学学绘画，或与人对弈、弹拉歌曲，也可学电脑、学外语、玩智力拼图和模型等。3.1.3 有关铝制餐具和饮料罐关于高摄入铝会导致阿兹海默症的说法，有来源可循，但这个说法本身并没有经过证实。笔者找到的最新一篇关于阿兹海默病与铝的关系的文献，来自新南威尔士大学的医学院（The University of New South Wales）。引文中提到，唐氏综合征与阿兹海默病患者的血液，脑中的铝含量高于正常水平。铝和三价铁离子的物理性质是相似的，使铝参与铁的代谢机制而进入脆弱的神经元并参与阿兹海默病的进展的机制，在神经元中积聚，导致神经原纤维损害。就目前大部分研究都显示，铝元素跟阿兹海默症的病程还是有较为密切的关系，然而具体致病机理和遗传学上的机制还不明确，而且也存在脑组织内铝不高的阿兹海默症患者，所以有猜测，铝元素在阿兹海默症形成中有重要作用，但并不是绝对的病因。从预防的角度来讲，确实应该减少铝制餐具的使用，同时减少罐装饮料的饮用。但无须由此引起恐慌，更没必要为此停止其他药物的使用如治疗胃酸过多的氢氧化铝制剂。3.1.4 注意老年性痴呆的早期疾病信号如发现记忆力减退、判断力差、书写困难、言语障碍、人格改变等，要尽早就医。3.2 检查诊断3.2.1 .神经心理学测验简易精神量表（MMSE）：内容简练，测定时间短，易被老人接受，是目前临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，若文盲17分；小学程度20分；中学程度22分；大学程度23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分（ADAS-cog）是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。日常生活能力评估：如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。行为和精神症状（BPSD）的评估：包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表（CSDD）侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。3.2.2 血液学检查主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。包括血常规、血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能、维生素B12、叶酸水平、甲状腺素等指标。对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。3.2.3 神经影像学检查结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变（例如关键部位梗死）和提示有特殊疾病（如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等）的改变更敏感。功能性神经影像：如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）可提高痴呆诊断可信度。18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描（18FDG-PET）可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。淀粉样蛋白PET成像是一项非常有前景的技术，但目前尚未得到常规应用。3.2.4 脑电图（EEG）AD的EEG表现为波减少、波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。3.2.5 脑脊液检测脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。脑脊液淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中淀粉样蛋白（A42）水平下降（由于A42在脑内沉积，使得脑脊液中A42含量减少），总Tau蛋白或磷酸化Tau蛋白升高。研究显示，A42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总Tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化Tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；A42和总Tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85%94%，特异性为83%100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低（39%90%）。目前尚缺乏统一的检测和样本处理方法。3.2.6 基因检测可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因（APP）、早老素1、2基因（PS1、PS2）突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白APOE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。3.3 治疗目前并没有能够治愈痴呆症或改变其病程发展的方案。无数新的治疗方法正处于不同临床试验阶段。但是，在支持和改善痴呆症患者及其护理者和家庭生活方面还有很多工作可做。3.3.1 药物治疗3.3.1.1 控制伴发的精神病理症状主要包括抗焦虑药、抗抑郁药、抗精神病药三类。抗焦虑药针对的是可能出现的焦虑、激越、失眠症状。可考虑用短效苯二氮卓类药，如阿普唑仑、奥沙西泮（去甲羟安定）、劳拉西泮（罗拉）和三唑仑（海乐神）。剂量应小且不宜长期应用。警惕过度镇静、嗜睡、言语不清、共济失调和步态不稳等副作用。增加白天活动有时比服安眠药更有效。同时应及时处理其他可诱发或加剧病人焦虑和失眠的躯体病，如感染、外伤、尿潴留、便秘等。抗抑郁药主要应用于抑郁症状较重的患者。AD病人中约20%50%有抑郁症状。抑郁症状较轻且历时短暂者，应先予劝导、心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解。而必要时就需要加用抗抑郁药。去甲替林和地昔帕明副作用较轻，也可选用多塞平（多虑平）和马普替林。近年来我国引进了一些新型抗抑郁药，如5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）帕罗西汀（赛乐特）、氟西汀（优克，百优解），口服；舍曲林（左洛复），口服。这类药的抗胆碱能和心血管副作用一般都比三环类轻。但氟西汀半衰期长，老年人宜慎用。抗精神病药有助控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。但应使用小剂量，并及时停药，以防发生毒副反应。可考虑小剂量奋乃静口服。硫利达嗪的体位低血压和锥体外系副作用较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，是老年人常用的抗精神病药之一，但易引起心电图改变，宜监测ECG。氟哌啶醇对镇静和直立性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外系反应。近年临床常用一些非典型抗精神病药如利培酮、奥氮平等，疗效较好。心血管及锥体外系副作用较少，适合老年病人。3.3.1.2益智药或改善认知功能的药这类药物的目的在于改善认知功能，延缓疾病进展。此领域的研制和开发方兴未艾，新药层出不穷，对认知功能和行为都有一定改善，认知功能评分也有所提高。按益智药的药理作用可分为作用于神经递质的药物、脑血管扩张剂、促脑代谢药等类，各类之间的作用又互有交叉。作用于神经递质的药物如胆碱能系统阻滞能引起记忆、学习的减退，与正常老年的健忘症相似。如果加强中枢胆碱能活动，则可以改善老年人的学习记忆能力。因此，胆碱能系统改变与AD的认知功能损害程度密切相关，即所谓的胆碱能假说。拟胆碱治疗目的是促进和维持残存的胆碱能神经元的功能。这类药主要用于AD的治疗。脑代谢赋活药物的作用较多而复杂，主要是扩张脑血管，增加脑皮质细胞对氧、葡萄糖、氨基酸和磷脂的利用，促进脑细胞的恢复，改善功能脑细胞，从而达到提高记忆力目的。3.3.2 痴呆症保健除了药物治疗，痴呆症的护理和保健同样重要。痴呆症保健的主要目标是：早诊断，以利于较早进行适当处置；优化身体、认知、活动能力和健康状况；发现并治疗伴随的身体疾病；发现并治疗具有挑战性的行为和心理症状；向护理者提供信息和长期支持。这一过程中，亲友的支持对于痴呆症患者的健康是至关重要的。4.世界卫生组织（WHO）的应对世界卫生组织将痴呆症确定为公共卫生重点，