35章氨基苷类与多黏菌素类Jun Peng4.ppt

第35章氨基糖苷类与多黏菌素类aminoglycosidesandpolymyxins彭军中南大学药理学系 第一节氨基糖苷类抗生素aminoglycosides 化学结构 氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成chemicalstructure thebasicstructureofthisgroupconsistsofaglyconeandaminosugarmoleculewhicharelinkedbyoxygenbridge 氨基糖 氨基环醇 苷元 氨基糖苷aminosugar aminocycloalcohol aglycon aminoside 氧桥 天然氨基糖苷类natureaminoglycosides 分类classification 来自链霉菌属fromstreptomyces 来自小单胞菌属fromsmallmonas 链霉素 卡那霉素 streptomycin kanamycin 新霉素 妥布霉素 大观霉素 neomycin tobramycin spectinomycin 庆大霉素 西索米星gentamicin sisomycin小诺米星 福提米星micronomicin astromicin 根据来源 basedonthesource 阿米卡星 奈替米星amikacin netilmicin卡那霉素b kanamycinb 异帕卡星 阿贝卡星arbekacin 半合成氨基糖苷类semisynthesisaminoglycosides 一 氨基糖苷类抗生素的共性commoncharacteristicsofaminoglycosideantibiotics 一 化学结构相似 similarchemicalstructure 二 体内过程相似 similarphysiologicaldisposition 三 抗菌谱相似 similarantibacterialspectrum 四 抗菌机理相似 similarmechanismsofantibacteria 五 耐药性相似 similardrugresistance 六 不良反应相似 similarreverseeffect 二 体内过程相似similarphysiologicaldisposition1 吸收 为有机强碱 口服难吸收 仅用于肠道感染和肠道消毒 高极性化合物 absorption itistheorganicstrongbaseandhardtobeabsorbedbyoral itisonlyusedinintestinalinfectionandintestinaltractdisinfection 2 分布 血浆蛋白结合率低 主要分布于细胞外液在耳淋巴液和肾皮质中 浓度高可透过胎盘屏障 不易透过血脑屏障distribution lowratioofbindingwithplasmaprotein itismainlydistributedinextracellularfluid earlymphfluidandrenalcortex itisabletopasstheplacentalbarrierifconcentrationishighbutitisunabletopasstheblood brainbarrier 3 消除 不被代谢 原形肾小球滤过排泄 在肾小管无再吸收过程 奈替米星除外 尿中浓度高 碱性尿中作用增强 elimination itisnotmetabolizedandisexcretedbyglomerularfiltrationasoriginalform theconcentrationinurineishighandalkalineurinecouldenhanceitseffect 三 抗菌谱 antibacterialspectrum特点 静止期杀菌剂 抗菌谱广characteristic bactericideforrestperiod broad1 g 菌对需氧g 杆菌 包括酮氯假单孢菌 有强大的杀灭作用 对g 球菌效差 如脑膜炎双球菌 淋球菌无效 strongbactericideforaerobicg bacterial pseudomonasaeruginosa poorlyeffectivetog coccus diplococcusintracellularis noeffecttodiplococcusgonorrhoeae 2 g 球菌 抗菌作用微弱 pooreffecttog coccus3 肠球菌和厌氧菌不敏感 和 内酰胺类合用增加疗效 notsensitivetoenterococcusandanaerobe increasethetherapeuticeffectbycombinationwith lactamantibiotics 4 结核杆菌 链霉素 卡那霉素 阿米卡星effectivetobacillustuberculosis streptomycin kanamycin amikacin5 对酮绿假单孢菌无效 链 卡那 新霉素 大观霉素noeffectonpseudomonasaeruginosa streptomycin kanamycin neomycin spectinomycin6 淋球菌 大观霉素effectivetodiplococcusgonorrhoeae spectinomycin 四 抗菌机理 mechanismofantibiosis 抑制蛋白质合成的全过程 起始 延伸 终止 静止期杀菌药首次解触效应 firstexposureeffect fee 细菌首次接触 暴露在抗生素的环境里 即被迅速杀灭 当再次或多次接触同一抗生素时 抗生素的杀菌作用明显降低 1 起始阶段 抑制30s亚基始动复合物和70s亚基始动复合物的形成 50s亚基 2 延伸阶段 与30s亚基的p10蛋白结合 致a位歪曲 mrna错译 阻止移位elongationstage bindingwithp10proteinof30ssubunitleadstodistortingofasiteandinturnthemistranslationofmrna resultingintheblockadeofsiteshift 3 终止阶段 阻止终止密码子与a位结合 阻止70s亚基的解离terminationstage blocktheasitebindingwithterminationcodon blockthedisassociationof70ssubunit 氨基苷抗菌素 与30s亚基结合 阻止氨酰trna在a位正确定位 阻碍甲硫氨酸trna的结合 阻止70s形成 initiation 氨基苷类 阻止终止符号与a位结合 氨基苷类 阻止70s解体 五 细菌的耐药机制相似similarmechanismofdrugresistance1 产生钝化酶乙酰化酶如磷酸化酶 腺苷酰化酶 将乙酰基磷酰基 腺苷酰基连接到氨基苷类的氨基或羟基上generationofinactiveenzyme acetylasesuchasphosphorylase adenylylationenzyme transfertheacetylphosphorylgroup adenylyl grouptoaminoandhydroxylgroupofaminoglycosides2 细胞膜通透性下降或细胞内转运功能异常 如绿脓杆菌对链霉素的耐药 decreaseinmembranepermeability changeofmembraneproteinstructure suchasaeruginosusbacillus sresistancetostreptomycin3 修饰靶蛋白 30s亚基s12蛋白的1个氨基酸被替代 如结核杆菌对链霉素的耐药modifythetargetingprotein aaminoacidofs12proteinfrom30ssubunitisreplaced suchasbacillustuberculosis sresistancetostreptomycin 耳毒性 损害第8对脑神经 包括 前庭神经损害 眩晕 头昏 恶心 呕吐 新霉素 卡那霉素 链霉素 西索米星 庆大霉素ototoxicity damagethe8thpairofcerebralnerveshurtthevestibularnerve vertigo dizzy nausea vomiting 六 主要不良反应 majorsideeffects 听神经损害 耳鸣 听力降低 甚至永久性耳聋 新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 庆大霉素 妥布霉素 链霉素injuryofacousticnerve tinnitus impairmentofhearingability permanentdeafness 原因 内耳淋巴液中有较高浓度 干扰内耳柯蒂氏器内 外毛细胞的能量产生与利用 细胞膜na k atp酶功能障碍 毛细胞损伤 reason thereishighconcentrationofdruginlymphfluidinnerear whichinterfereenergygenerationanduseofouteracoustichaircell dysfunctionofna k atppump injuryofacoustichaircell 预防 询问早期症状 眩晕 耳鸣 检查听力 避免与有耳毒性的药物合用 如万古霉素 高效利尿药呋噻米 依他尼酸 顺铂等合用 h1受体阻断剂可掩盖其耳毒性 避免合用prevention inquireearlysymptom examinehearingability avoidcombinationwithototoxicdrugs suchasvancomycin high ceilingdiuretic furosemide etacrynicacid cisplatinavoidcombinationwithh1receptorantagonist whichcouldcoveritsototoxicity 2 肾毒性 renaltoxicity 表现 蛋白尿 管型尿 血尿 氮质血症等以新霉素最强 链霉素最小 卡那霉素 妥布霉素 奈替米星 阿米卡星居中symptoms proteinuria cylindruria bloodurine azotemianeomycin gentamicin tobramycin netilmicin amikacin streptomycin 预防 避免与肾毒性的药物合用 如第一代头孢菌素 万古霉素 多粘菌素等 prevention avoidthecombinationwithrenaltoxicdrugs suchasthefirstgenerationofcephalosporin vancomycin polymyxin 3 神经 肌肉阻滞作用 blockageofnerves muscleinteraction 氨基苷类可阻滞运动神经 肌肉接头原因 可能是氨基苷类与ca2 络合 或在突触前膜与ca2 竞争钙结合部位 阻止ca2 参与乙酰胆碱的释放所致aminoglycosidescouldblocktheconnectionofnerves muscle reason complexationofaminoglycosideswithca2 orcompetetheca bindingsitewithca2 atpresynapticmembranetoinhibitca2 participationinacetylcholinerelease 防治 避免与肌松药合用 一旦发生可采用新斯的明和钙剂抢救 prevention avoidthecombinationwithmusclerelaxant torescuethepatientswithneostigmineandca2 onceintoxicationhappens 4 变态反应 以链霉素多见 allergicreaction表现 嗜酸性粒细胞 皮疹 药热 过敏性休克等过敏性休克发生率低 但死亡率高防治 1 皮试 2 葡萄糖酸钙 肾上腺素symptoms eosinophilegranulocyteincrease rash drugfever allergicshock theratioislowbutmortalityishigh 二 主要氨基糖苷类抗生素的特点及应用theapplicationandmaincharacteristicsaminoglycosideantibiotics 链霉素 streptomycin 第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素 亦是第一个抗结核药 1944 thefirstoneofthisgroupusedinclinicandalsothefirstoneusedagainsttuberculosis 1 抗菌谱 对结核杆菌 g 杆菌作用强 对铜绿假单胞菌无效 antibacterialspectrum strongeffectivetobacillustuberculosis g bacillus noteffecttopseudomonasaeruginosa 2 耐药性 细菌对链霉素易产生耐药性drug resistance easilyresistanttostreptomycin 3 临床应用 clinicalapplication 1 兔热病 鼠疫 首选 与四环素有协同作用rabbitfever plague firstoption synergisticeffectwithtetracycline 2 结核病 其他抗结核药tuberculosis combinewithotherantituberculosisdrugs 3 细菌性心内膜炎 青霉素 肠 草绿色 溶血性链球菌 bacterialendocarditis combinewithpenicillin intestine viridans hemolyticstreptococcus 4 不良反应 耳毒性最常见 前庭损害为主 其次为肌毒性 过敏性休克 注射后10min 亦有肾毒性 已少用 sideeffects ototoxicityisthemostcommon mainlyhurtvestibule muscletoxicity allergicreaction 10mlaterafterinjection renaltoxicity notusefrequently 庆大霉素 gentamycin 临床最常用的氨基糖苷类抗生素themostcommonuseofaminoglycosideantibioticsinclinic1 对g 杆菌包括绿脓杆菌作用强 金葡菌有效 结核杆菌疗效差或无效stronglyeffectivetog bacillusincludingaeruginosusbacillus effectivetosa poorornoeffectonbacillustuberculosis 2 临床用于 1 一般g 杆菌感染 首选 2 绿脓杆菌感染 羧苄青霉素usefor infectionbyg bacillus firstoption pseudomonasaeruginosainfection combinewithcarbenicillin 3 泌尿系统手术前后预防感染 口服用于肠道感染及术前准备preventtheinfectionbeforeoraftertheoperationonurinarysystem oraladministrationforintestinalinfectionandpreoperativepreparation 4 局部用于皮肤 粘膜及五官的感染localapplicationforinfectionsofskin mucousmembraneandfivesensoryorgans3 耳毒性以前庭损害为主 可逆性肾损害也多见vestibuleinjuryisthemainototoxicityandthereverserenalinjuryisalsocommon 阿米卡星 amikacin 丁胺卡那霉素 1 抗菌谱最广的氨基糖苷类 对结核 绿脓杆菌均有效themostbroad spectrumaminoglycosides effectivetotuberculosisandaeruginosusbacillus2 对钝化酶稳定 不易产生耐药性stableagainstinactiveenzymeandnoteasytobedrugresistance 3 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株的感染 首选useforbacterialresistanttoaminoglycosides firstoption 卡那霉素 kanamycin 1 抗菌谱与链霉素相似 对结核杆菌有效 对绿脓杆菌无效similarantibacterialspectrumwithstreptomycin effectivetobacillustuberculosis noteffectivetoaeruginosusbacillus 2 耳毒性 肾毒性大 仅次于新霉素 易耐药strongototoxicityandrenaltoxicityfollowingneomycin easytoberesistant3 临床少用 可作为二线抗结核药useseldominclinicanditisthesecondoptionforantiuberculoticdrug 其他氨基糖苷类抗生素 妥布霉素对绿脓杆菌的作用较庆大强 且无交叉 tobramycin 耐药 主要用于绿脓杆菌的严重感染奈替米星对g 球菌的作用强于其他氨基糖苷类 netilmicin 不易产生耐药性 与其他药物无交叉耐药耳毒性 肾毒性最小新霉素耳毒性 肾毒性最大 neomycin 禁止全身使用 仅口服用于肠道感染肠道手术前消毒及肝昏迷患者大观霉素对淋球菌高度敏感 spectinomycin 用于耐青霉素菌株和对青霉素过敏的 淋必治 淋病患者 小结 1 氨基糖苷类抗生素的共性 六个相似 2 氨基糖苷类抗菌谱3 氨基糖苷类抗菌机理4 氨基糖苷类不良反应 四个 5 肌毒性的抢救措施6 过敏性休克的抢救措施7 兔热病 鼠疫首选 小结 1 氨基糖苷类抗生素的共性 六个相似 2 氨基糖苷类抗菌谱3 氨基糖苷类抗菌机理4 氨基糖苷类不良反应 四个 5 肌毒性的抢救措施6 过敏性休克的抢救措施7 兔热病 鼠疫首选 8 一般g 杆菌感染首选9 一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10 抗菌谱最广的氨基糖苷类11 毒性最小的氨基糖苷类12 毒性最大的氨基糖苷类13 对淋球菌敏感的氨基糖苷类 庆大霉素 阿米卡星 阿米卡星 奈替米星 新霉素 大观霉素 多黏杆菌及黏杆菌培养液提取 abcdem 多粘菌素b polymyxinb 多粘菌素e polymyxine 抗敌素 特点 仅作用于g 杆菌 onlyuseforg bacillus2 毒性大 b e highlytoxic2 主要局部应用于g 杆菌 特别是绿脓杆菌感染 已少用于全身感染 onlylocaluseforinfectionsbyg bacillus particularlybyaeruginosusbacillus littleuseinsystemicinfection 多黏菌素类 抗菌作用 antibacterialactivity 抗菌谱 属窄谱慢效抗生素 对生长和静止期细菌均有杀菌作用 g 杆菌 肺炎杆菌 嗜血杆菌 大肠杆菌 肠杆菌属 沙门菌 志贺菌 痢疾杆 尤对绿脓杆菌作用强 机制 增加胞浆膜通透性 其多肽含有带正电荷的游离氨基与g 菌胞浆膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合 破坏其完整性 损伤胞浆膜 使膜通透性增加 mechanism increasethepermeabilityofplasmamembrane thebindingofpositivechargeamino groupwithnegativechargephosphategroupdestroystheintactofmembraneresultsinitsdamageandtheincreaseinitspermeability 药动学 pharmacokinetics 口服 不吸收 强碱性 用于肠道消毒oral noabsorption strongalkalinity usefordisinfectioninintestinaltractim 疼痛 碱性 静脉给药 肾损im painfuli v renalinjury 毒性较大 少作全身给药highlytoxic seldomsystemicmedication 临床应用 clinicalapplication 全身 im 静脉给药 少用systemicmedication im i v littleuse 1 其他抗生素耐药的g 杆菌 本药强 不易耐药 g bacillusresistanttootherantibiotics thisgroupisstrongand