药物临床试验质量管理规范培训PPT课件

1 药物临床试验质量管理规范 GCP 2 内容 GCP的概念实施GCP的依据GCP产生的背景与现状GCP的主要内容 3 定义 药物临床试验全过程的标准规定 包括方案设计 组织 实施 稽查 检查 记录 分析总结和报告 GCP是新药研发过程中所推行的标准化规范之一 GCP的概念 4 药物研发生产质量管理规范 药物非临床研究质量管理规范 GLP 药物临床试验质量管理规范 GCP 药品生产质量管理规范 GMP 中药材生产质量管理规范 GAP 药品经营质量管理规范 GSP 5 药物研究监督相关文件 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 药物非临床研究质量管理规范 药物临床试验质量管理规范 药品研究和申报注册违规处理办法 试行 药品临床研究的若干规定 药品研究实验记录暂行规定 药品不良反应报告和监测管理办法 药品临床试验 统计指导原则 SFDA CDE网站 药品研究监督管理办法药物研究机构备案 6 GCP的核心宗旨 保证药物临床试验过程规范 结果科学可靠 科学性 保护受试者的权益并保障其安全 伦理性 7 GCP的作用 范围 GCP的作用 各国制订的GCP是国家有关管理部门对新药临床试验提出的标准化要求 以文件形式发布实施后 新药临床试验必须按此标准进行 起着新药临床试验法规的作用 适用范围 进行各期药物临床试验 包括人体生物利用度或生物等效性试验 均须按照本规范执行 8 实施GCP的依据 国家食品与药品监督管理局 StateFoodandDrugAdministration SFDA 根据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药品注册管理办法 参照国际公认原则制定 WHO GCP ICH GCP 9 一 中华人民共和国药品管理法 第30条 药物的非临床安全性评价机构和临床试验机构必须分别执行药物非临床研究质量管理规范 药物临床试验质量管理规范 二 中华人民共和国药品管理法实施条例 第28条 药物临床试验机构必须执行 药物临床试验质量管理规范 三 药品注册管理办法 试行 第24条 药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准后实施 必须执行 药物临床试验质量管理规范 10 GCP产生的背景 起源与现状 世界各国对药物临床试验的规范化管理 是伴随着医学研究和制药工业的发展而逐步形成并日臻完善的 20世纪初 青霉素 天花疫苗 维生素等新药的发现 拯救生命的同时因对有些药物的安全性和有效性认识不够 而致使许多人受到了无法挽回的损害乃至失去了生命 11 世界药物临床试验管理发展的历史大致分三个时期 第一个时期 20世纪初到60年代 药物临床试验和管理体系从无到逐步形成的时期 12 从无到有 第一个时期 20世纪初到60年代 美国 磺胺醑剂 事件 磺胺药的二甘醇溶剂引起肾功能衰竭至患者死亡 FDA未强制停止生产 又导致107人死亡 1938年美国国会通过了药品及化妆品的有关方案 由FDA强制实施 其中规定药品上市前必须进行安全性临床试验 并通过新药审批程序提交安全性临床试验的结果证明 13 1961年国际著名药灾反应停事件 1957年首先在德国作为镇静安眠剂应用于妇女妊娠呕吐的治疗 先后在加拿大 日本 欧洲 澳洲 南美洲及非洲等17个国家上市使用 1961年 澳大利亚医生最先提出一些胎儿出生畸形 怀疑可能与妇女妊娠期间服用沙利度胺有关 当年10月 三位德国医生同时在妇科学家会议上报告了他们发现的畸形婴儿 全部长骨缺如 无臂和腿 手和脚直接与躯体相连 形同海豹 故称 海豹肢畸形 14 国际著名药灾反应停事件 之后 其它国家和地区也有类似报道 据统计1956 1963年在17个国家中发现海豹肢畸形儿有1万余例 其中德国6000多例 日本1000多例 畸形儿半数死亡 生存下来的智力正常 15 鲜明对照 在美国 该药在FDA监督管理下进行着临床试验 故仅有9名畸形儿出生 有5000名仍存活着 1600人需要安装人工肢体 16 第二个时期 药物临床试验规范化和法制化管理形成时期 70 80年代 赋予药品监督管理部门进行新药审评的权利 药物临床试验中方法的科学性 数据可靠性以及伦理道德等方面存在问题 1964 7 第18届国际医学大会上通过 赫尔辛基宣言 详细规定了人体试验必须遵循的原则 构成了药品临床试验管理规范的核心内容的基础 17 1964年 世界医学大会赫尔辛基宣言 人体医学研究的伦理准则通过第18届世界医学大会 赫尔辛基 芬兰 第二个时期 18 宣言的修订 第29届世界医学大会 东京 日本 1975年10月第35届世界医学大会 威尼斯 意大利 1983年10月第41届世界医学大会 香港 1989年9月第48届世界医学大会 南非 1996年10月第52届世界医学大会 爱丁堡 苏格兰 2000年10月 19 第二个时期 WHO与各国卫生行政领导部门开始加强了对以人体为对象的生物医学研究 包括药物人体试验的管理与监督 WHO发表 人用药物评价指导原则 1981 美国FDA在食品 药品 化妆品管理法规中明确规定了有关保护受试者权益 研究者与申办者的职责 研究方案需经IEC审批等 1987 1993年间 法国 日本 加拿大 欧共体 澳大利亚 新西兰等相继颁布进行生物医学研究的指导原则 20 第三个时期 90年代 药物临床试验管理规范 国际统一标准逐步形成时期 1990 人用药物注册技术要求国际协调会议 ICH 指导委员会成立InternationalConferenceonHarmanizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse ICH 6个成员 美国FDA 美国制药工业协会欧洲委员会 欧洲制药工业协会日本厚生省 日本制药工业协会 21 ICH 人用药物注册技术要求国际协调会议 1991年 ICH 人用药物注册技术要求国际协调会议第一次会议 以后每两年召开一次 制定关于人用药物注册技术各个方面的标准和指导原则 1993 WHO药物临床试验管理规范指导原则ICH鼓励非ICH成员国接受并合理采用这些原则 22 我国GCP的发展 1995年 我国成立5位临床药理专家组成的GCP起草小组1998年3月2日 卫生部发布 药品临床试验管理规范 试行 1999年9月1日 国家药品监督管理局发布 药品临床试验管理规范 2003年9月1日起施行国家食品药品监督管理局 药物临床试验质量管理规范 23 GCP主要内容 分为十三章共70条第一章总则第二章临床试验前的准备与必要条件第三章受试者的权益保障第四章试验方案第五章研究者的职责第六章申办者的职责第七章监察员的职责 24 GCP主要内容 第八章记录与报告第九章统计分析与数据处理第十章试验用药品的管理第十一章临床试验的质量保证第十二章多中心试验第十三章附则 25 临床试验前的准备与必要条件 进行药物临床试验必须有充分的科学依据 应权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险 临床试验药物的制备 应当符合 药品生产质量管理规范 GLP 临床试验开始前 研究者和申办者应就试验方案 试验的监查 稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议 26 临床试验前的准备与必要条件 SFDA认证的药物临床试验机构中进行 药物临床试验机构的设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要 所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长 资格和能力 并经过培训 27 临床试验前的准备与必要条件 申请机构 SFDA 认证中心 现场检查 退审 发放证书 28 资格认定程序 SFDA在实施资格认定检查前 制定检查方案 组织检查组 通知被检查单位 并告知申请人 检查组一般由3 5人以上组成 实行组长负责制 检查组成员由派出检查组的部门确定 根据被检查机构的情况 组织相关专家参与检查 SFDA组织现场检查 29 认定依据 中华人民共和国药品管理法 中华人民共和国药品管理法实施条例 药物临床试验质量管理规范 药物临床试验机构资格认定办法 30 临床试验机构检查要点 机构设置 组织管理机构负责人和机构办公室主任 机构秘书 机构办公室设施 药物是否专人管理 药物临床试验的管理制度 设计规范和SOP 资料管理 专人管理 独立资料室 31 药物临床试验组织机构 机构主任 副主任 办公室主任 肿瘤 心血管 呼吸 伦理委员会 影像科室 检验科 秘书 消化 内分泌 感染 精神 泌尿 32 新专业检查要点 专业负责人的情况 人员培训情况 研究人员 护士 证书 GCP知识考核提问 专业的门诊量 床位数 病种量 专业的必要设备 重症监护病房 急救药物 试验用药品及专用储藏设施 资料保管柜 临床试验管理制度和标准操作规程 33 SFDA公告机构和专业情况 机构数 中 民医 44西医 202总计 246专业数 中 民医 404西医 1387总计 1791 34 临床试验机构的情况 分布不均 主要集中在京 沪 粤 津等发达地区 三级甲等医院 分布在大城市 机构 专业 地区的临床试验水平差别较大 中医与西医机构的差别 35 受试者的权益保障 关键点1知情同意书 InformedConsentForm ICF 是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明 研究者需向受试者说明试验性质 试验目的 可能的受益和风险 可供选用的其他治疗方法以及符合 赫尔辛基宣言 规定的受试者的权利和义务等 使受试者充分了解后表达其同意 知情同意 InformedConsent 指向受试者告知一项试验的各方面情况后 受试者自愿确认其同意参加该项临床试验的过程 须以签名和注明日期的知情同意书作为文件证明 独立的伦理委员会 IEC 36 受试者的权益保障 关键点2 伦理委员会 EthicsCommittee EC 由医学专业人员 法律专家及非医务人员组成的独立组织 其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德 并为之提供公众保证 确保受试者的安全 健康和权益受到保护 该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响 37 赫尔辛基宣言 赫尔辛基宣言 DeclarationofHelsinki 是人体医学研究伦理准则的声明 用以指导医生及其他参与者进行人体医学研究 人体医学研究包括对人体本身和相关数据或资料的研究 核心 公正尊重人格力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤害 38 知情同意书的主要内容 1 1 试验目的及新药背景2 试验内容及过程 观察项目 检查操作 标本留取量及频度 用药量 方式及时间 观察时间3 目前还有可供选择的其它方法4 可能出现的不良反应5 试验的益处和风险 必须涉及某种疾病目前的其它治疗方法的利弊 39 知情同意书的主要内容 2 6 试验分组 告知随机原则 对照组或安慰剂对疾病的影响7 自愿原则 受试者无须任何理由可拒绝参加或中途退出 并不会影响和研究者的关系 更不会受到歧视和报复8 补偿原则 发生与试验相关的非正常损害 受试者可获及时适当的治疗 和 或相应的补偿 或保险赔付 40 知情同意书的主要内容 3 9 保密原则 受试者参加试验及试验资料属个人隐私 确定查阅者的范围 其全名不出现在所有的记录中10 信息补充 发现新的不良反应 严重不良反应 疗效明显低于预计等 必须及时告知 受试者有权考虑退出试验 41 42 43 知情同意书的签署 原则上由受试者本人签字无行为能力的受试者 由法定监护人签字研究者也必须签字 并注明日期 将联系方式留给受试者研究者要用正楷 44 45 特殊情况下知情同意书的获取 儿童作为受试者 必须征得其法定监护人的知情同意并签署知情同意书 当儿童能做出同意参加研究的决定时 还必须征得其本人同意 在紧急情况下 无法取得本人及其合法代表人的知情同意书 如缺乏已被证实有效的治疗方法 而试验药物有望挽救生命 恢复健康 或减轻病痛 可考虑作为受试者 但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法 并事先取得伦理委员会同意 46 伦理委员会的职责范围 主要依据人体生物医学研究的伦理和科学标准 按照公正对待 尊重人格 力求使受试者最大限度受益和尽可能避免伤害的原则对临床研究项目进行独立 称职和及时的审查 并监督临床试验项目是否按照已批准的方案进行实施和操作 风险 利益 受试者 47 伦理委员会重点审议内容 研究者的资格 经验 是否有充分的时间参加临床试验 人员配备及设备条件等是否符合试验要求 研究的科学设计与实施研究的风险与受益知情同意招募受试者受试者的医疗和保护受试者隐私的保护 必须经过伦理委员会同意并取得书面批件后方可开始试验 48 常问的问题 保障受试者权益的主要措施是 赫尔辛基宣言的核心是什么 知情同意书应包括的内容 知情同意书应该包括几份 各由谁保管 特殊情况下知情同意书如何获取 49 试验方案 试验方案 Protocol 叙述试验的背景 理论基础和目的 试验设计 方法和组织 包括统计学考虑 试验执行和完成的条件 方案必须由参加试验的主要研究者 研究机构和申办者签章并注明日期 50 试验方案 临床试验开始前应制定试验方案 该方案应由研究者与申办者共同商定并签字 报伦理委员会审批后实施试验方案内容主要23项 试验开始后任何修改需经过伦理委员会审批并备案 51 临床试验流程 申办者 药物临床试验机构办公室 相关科室 主要研究者及团队 制订试验方案 知情同意书等文件 研究者统计人员 申办者 伦理委员会批准临床试验协议 临床试验启动及准备 试验数据管理临床试验总结报告 药物临床试验机构办公室 SFDA 申办者 档案室 监查员 伦理委员会 临床试验过程实施管理 52 临床试验 ClinicalTrial 指任何在人体 病人或健康志愿者 进行药物的系统性研究 以证实或揭示试验药物的作用 不良反应及 或试验药物的吸收 分布 代谢和排泄 目的是确定试验药物的疗效与安全性 临床试验 53 药品研发进程 54 临床试验分期 I期临床试验 PhaseIclinicaltrial 初步的临床药理学及人体安全性评价试验 观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学 为制定给药方案提供依据 55 临床试验分期 II期临床试验 PhaseIIclinicaltrial 治疗作用初步评价阶段 其目的是初步评价药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性 也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据 此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的 采用多种形式 包括随机盲法对照临床试验 56 期临床研究的两个阶段 剂量探索与疗效确定第一阶段的研究应采用剂量递增设计 以初步评价药物剂量 效应关系 也就是剂量探索的研究 第二阶段研究采用公认的平行剂量 效应设计 从而确定药物对可疑适应证的剂量 效应关系 典型 期临床研究的对象是选择标准的 范围相对较窄的患者群 代表相对同质人群 57 临床试验分期 III期临床试验 PhaseIIIclinicaltrial 治疗作用确证阶段 其目的是进一步验证药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性 评价利益与风险关系 最终为药物注册申请的审查提供充分的依据 试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验 58 临床试验分期 IV期临床试验 PhaseIVclinicaltrial 新药上市后由申请人进行的应用研究阶段 其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应 评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等 59 临床研究病例数的估计 2005年5月1日起实施的 药品注册管理办法 规定最低病例数要求 I期临床试验 20至30例 II期临床试验 100例 需进行盲法随机对照试验100对 即试验药与对照药各100例 III期临床试验 300例 可试验组与对照组各100例 100对 另200例试验药进行开放试验 IV期临床试验 2000例 开放试验 60 临床试验常用研究方法 随机对照 阳性药物对照 安慰剂对照 设盲 Blinding Masking 临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序 盲法试验 单盲法 受试者不知治疗分配双盲法 指受试者 研究者 监查员或数据分析者均不知治疗分配双盲 双模拟法 61 双盲法和双盲双模拟法示意图 双盲法 双盲双模拟法 A药 B药 A药试验药1 B药对照药2 A药安慰剂3 B药安慰剂4 服A药组 A试验药 B安慰剂1 4 服B药组 B试验药 A安慰剂2 3 62 常问的问题 临床试验分期 各期临床试验主要目的 各期临床试验常用试验方法 什么叫设盲 盲法试验常见几种 各期试验病例数 临床试验方案主要内容 试验开始后方案 知情同意书 CRF修改是否需报伦理委员会审批 63 研究者 研究者 Investigator 实施临床试验并对临床试验的质量及受试者安全和权益的负责者 研究者必须经过资格审查 具有临床试验的专业特长 资格和能力 主要研究者 PrincipalInvestigator PI 64 主要研究者及研究团队的确定 主要研究者 PI 有能力把握全局 自始至终了解该研究药物的进展 对研究过程中出现的问题及时处理 协调研究者 CoordinatingInvestigator 在多中心临床试验中负责协调参加各中心研究者工作的一名研究者 65 主要研究者的资格 在医疗机构中具有相应专业技术职务 任职和行医资格 具有试验方案中要求的专业知识和经验具有临床试验经验或得到有经验的研究者指导熟悉申办者所提供的与临床试验有关的资料与文献有权支配与该项试验有关的人员和所需的设备 66 临床试验中研究者的职责 研究者职责 试验前 试验中 试验后 人员时间设备 充足受试者 熟悉研究者手册内容 制定方案 知情 伦理委员会批准 双方签订协议 启动会 熟悉方案 严格遵循方案 记录真实准确完整 不良事件处理记录 接受监查稽察及视察 中止试验阐明理由 数据统计分析 完成总结报告 获得合格的知情同意书 67 监查员 监查员 Monitor 由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员 其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据 申办者 Sponsor 发起一项临床试验 并对该试验的启动 管理 财务和监查负责的公司 机构或组织 合同研究组织 ContractResearchOrganization CRO 68 监查员资格 由申办者委派有适当医学 药学或相关专业背景经过必要培训熟知GCP及现行有关法律 法规熟知试验用药的临床前和临床方面信息熟知临床试验方案和相关文件具备适当的交流沟通能力 69 监查员职责 申办者和研究者之间的联系桥梁 选择并培训研究者在试验前 中 后定期访查研究者 核查试验是否严格按照方案和SOP进行受试者是否均签署知情同意书记录是否完整CFR表是否和原始记录一致不良事件是否记录和报告试验进度试验药品的供应 存储 使用情况及记录试验结束时回收资料和剩余试验药品 70 监查目的 确保遵守试验方案确保记录的准确性确保记录的完整性确保受试者得到保护确保遵从GCP及现行法规 71 常问的问题 研究者的职责有那些 主要研究者 PI 的职责 监察员的作用 监察的目的 72 记录与报告 病历作为临床试验的原始文件 应完整保存 病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致 试验中的任何观察 检查结果均应及时 准确 完整 规范 真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中 73 病例报告表 CRF 病例报告表 CaseReportForm CRF 指按试验方案所规定设计的一种文件 用以记录每一名受试者在试验过程中的数据 74 CRF记录 可溯源性更改原则5试验室数据异常的处理 复查 注明临床意义 不良事件 为保护受试者隐私 病例报告表上不应出现受试者的姓名 研究者应按受试者的代码确认其身份并记录 6 ZCY2009 08 20 75 填写CRF注意事项 使用黑色签字笔或圆珠笔填写CRF不要 使用涂改液 修正液 橡皮录入时有划痕 字迹潦草使用不同颜色的墨水让未经授权的人书写CRF不要替别人签字协调员不能签PI的名字 76 试验资料的保存与管理 临床试验中的资料需建立文件夹 放于文件柜 在资料室中保存及管理 研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后五年 申办者应保存临床试验资料至试验药物被批准上市后五年 77 常问的问题 CRF的记录应注意什么 如何修改CRF 临床试验资料的保存年限 试验资料保存地点 独立 78 不良事件 不良事件 AdverseEvent AE 是指患者或临床研究受试者服用药物后发生的任何与用药目的无关的不期望的医学事件 任何不良事件并非一定与这种研究药物有因果关系 79 严重不良事件 SeriousAdverseEvent SAE 死亡危及生命永久致残需要住院或延长住院时间导致先天畸形重要的医学事件 80 严重不良事件 SAE 处理流程 SAE立即治疗报告PI 申办者 伦理委员会 机构办公室 SFDA 获知24小时内 获知48小时内 81 试验用药品的管理 中华人民共和国药品管理法 第一百零二条 药品 PharmaceuticalProduct 是指用于预防 治疗 诊断人的疾病 有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治 用法和用量的物质 包括中药材 中药饮片 中成药 化学原料药及其制剂 抗生素 生化药品 放射性药品 血清 疫苗 血液制品和诊断药品等 82 试验用药品 InvestigationalProduct 用于临床试验中的试验药物 对照药品或安慰剂 83 试验用药品的管理 不得销售 仅用于该试验专人专柜管理 带锁接收 使用 回收及退回记录完整 84 试验药物的管理 接收保管分发使用记录剩余试验药物的回收 返还或销毁依从性 实际服用量 应该服用量 100 85 常问的问题 什么是不良事件 严重不良事件应在多长时间内报告 报告到什么部门 抢救中的相关内容 药品管理的环节 药品储藏条件 86 试验用药品的储藏条件 遮光 指用不透光的容器包装 例如棕色容器或黑纸包裹的无色透明 半透明容器密闭 指容器密闭 以防尘土及异物进入 密封 指容器密封以防止风化 吸潮 挥发及异物进入熔封或严封 指将容器密封或用适宜的材料严封 以防止空气与水分的侵入并防止污染阴凉处 指不超过20 冷处 指2 10 常温 指10 30 低温 冰箱保存相对湿度 45 75 87 临床试验的质量控制 申办者及研究者均应履行各自职责严格遵循临床试验方案采用标准操作操作规程 SOP 保证临床试验的质量控制 QC 和质量保证系统 QA 的实施 88 临床试验标准操作规程 SOP