（医学课件）放射治疗联合免疫治疗在肺癌的研究

放射治疗联合免疫治疗 1 放疗对抗肿瘤免疫的双重影响 RT 免疫抑制作用 免疫增强作用Abscopal 远隔效应 机制RT治疗领域以外的肿瘤表现 已有肿瘤特异性抗体增加 T细胞活化因子升高 出现新的抗肿瘤抗体 由全身炎症或免疫反应引起的RT野外的肿瘤转归 NEnglJMed 2012 366 10 925 931 IJROBP 2013 85 2 293 295 2 RadiationDoseEffectinStageIIINSCLC S pConcurrentChemoRT Kongetal RSNABoost 2008 3 物理或生物剂量不足 物理或生物剂量过度 物理或生物剂量适宜 TengF etal CancerLetters2015 365 23 29 放疗对抗肿瘤免疫的双重影响 4 AdaptedHaikerwaletal CancerLetters2015 放射剂量 传统分割 超分割 放疗诱导肿瘤细胞死亡 有丝分裂障碍 凋亡 自噬 坏死 衰老 5 CellularImmunityEnhancedAfterSABR butDecreasedAfterCFRTofNon SmallCellLungCancerPatients ASTRO2015 Abs 1078 结论 早期NSCLC的细胞免疫在SABR后增强 但常规放疗后下降 非小细胞肺癌患者SABR后增强细胞免疫但CFRT后是降低了细胞免疫 6 Siva Callahan Kronefal Acfaoncologica2015 1 8 SABR后可观察到的炎症反应 治疗前 治疗后 7 SABR诱导免疫原性 增加机体免疫 DAMP 损伤相关分子模式 GITR 糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体家族相关基因 PD 1 程序性细胞死亡1 PD L1 细胞程序性死亡1配体1 TIM3 T细胞免疫球蛋白及粘蛋白域containing 3 BernsteinMB NatureReviews Clincaloncology doi 10 1038 nrclinonc 2016 30 系统对肿瘤细胞的识别和攻击 提高疗效 8 Int J Mol Sci 2014 15 927 943 放疗可增强T细胞和NK细胞的抗肿瘤效应 9 Oncology WillistonPark 2015May 29 5 331 340 放疗对免疫系统的影响 SBRT将肿瘤细胞的炎性细胞打伤后 可在短时间内激活DC细胞 释放大量抗原 这些抗原被抗原递呈细胞捕获后呈递给T淋巴细胞 T淋巴细胞产生淋巴因子 这些因子作用于原发灶和转移灶的肿瘤细胞 产生抗原特异性免疫应答 10 放疗激活抗肿瘤免疫反应 放疗促进肿瘤抗原释放 扩增 改变和表达放疗联接先天性免疫和获得性免疫放疗激活和增强T细胞应答 JClinInvest 2013 123 7 2756 2763 11 单纯放射治疗 存在一定程度的免疫激活效应 但不足以解除机体对肿瘤的免疫耐受 临床放疗后导致的远隔效应也相当罕见 单纯免疫治疗 免疫检查点抑制剂在实体瘤有效率仅20 30 长期生存者仍在少数 放疗 免疫治疗 放疗联合免疫治疗 12 放射远隔效应 局部 全身治疗 VaccinationCheckpointGM CSF 放大助燃作用 SABR效果是通过诱导肿瘤细胞死亡的免疫激活 调节肿瘤细胞的表型和正常化异常的肿瘤血管以便改善氧和药物输送 随着细胞的死亡 肿瘤碎片与相关的危险信号的释放 肿瘤相关抗原 TAA 和炎性细胞因子被激活和激活树突状细胞 促进抗原呈递给免疫系统的细胞 然后生成的多克隆抗原特异性T细胞 其中一些可以攻击位于辐射领域内的肿瘤 以及遥远的肿瘤 这种反应可以通过增强全身免疫功能的增强措施而进一步增加 13 放射免疫远隔效应重大事件 放疗 抗CTLA 4抗体在转移性黑色素瘤患者出现远隔效应 放疗 抗PD L1抗体在治疗转移性黑色素瘤患者出现远隔效应 放疗 GM CSF增强实体瘤患者远隔效应并且改善生存 14 START研究 L BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究 分层因素初诊时IIIAvs IIIB期初始化疗 放疗CR PRvs SD同步vs 序贯放疗地理区域 主要终点 OS 次要终点 至症状进展时间 TTSP TTP 研究者评估 安全性 2周期的含铂化疗 放疗 50Gy R 多中心 随机 双盲研究 2 1 分析人群排除试验暂停前6个月内入组的患者 LancetOncol 2014Jan 15 1 59 68 BLP25脂质体疫苗 化疗选择含铂方案 放疗 50Gy BLP25脂质体疫苗 L BLP25 是针对肿瘤相关粘蛋白 MUC 1 的疫苗 15 OS p 0 123 START研究 L BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究 LancetOncol 2014Jan 15 1 59 68 L BLP N 829 mOS25 6月 安慰剂 N 410 mOS22 3月 HR 0 88 p 0 123 全组人群 16 LancetOncol 2014Jan 15 1 59 68 同步放化疗亚组p 0 016 序贯p 0 38 研究结果 OS 主要终点 L BLP N 538 mOS30 8月 HR 0 78 p 0 016 安慰剂 N 268 mOS20 6月 L BLP N 291 mOS19 4月 HR 1 12 p 0 38 安慰剂 N 142 mOS24 6月 17 结论 NSCLC一线放化疗后L BLP25维持治疗 未达到OS显著获益的主要终点在预设的初始同步放化疗亚组 N 806 中 观察到L BLP25的获益可达10 2个月 HR 0 78 95 CI 0 64 0 95 L BLP25治疗耐受性良好 未观察到明显的免疫相关毒性反应 START研究 L BLP25癌症疫苗治疗III期不可切除NSCLC的III期研究 18 开展中的肺癌疫苗III期临床试验 https clinicaltrials gov 19 局部放疗联合GM CSF治疗IV期肺癌 NCT02474186 20 18例NSCLC 2例CR 非照射病灶完全消失 2例PR 非照射病灶最大径缩小30 以上 局部放疗联合GM CSF治疗IV期肺癌 NCT02474186 21 发生远隔效应患者预后好 中位OS20 99个月vs8 33个月 局部放疗联合GM CSF治疗IV期肺癌 NCT02474186 22 SABRandIL 2 Tumorandimmunologicalresponse AbscopaleffectofSABR BeforeTX I SABR SABR SABR和IL 2 肿瘤和免疫反应 SABR的异位效应 Seungetal SciTransl Med137 137 2012 23 RECELResults Cut off2015 05 31 TKI EP PFS 21 3mvs6 2m CCRTVsCTRTforStage IIIm NSCLC 24 评价ipilimumab联合SBRT治疗肝转移患者 静脉注射ipilimumab 3mg kg 安全性和毒性 与SBRT联合治疗1 4个肝转移靶病灶放射治疗 60例登记和远端效应观察 25 Best changefrombaseline Best changefrombaseline Changefrombaseline Changefrombaseline A B Figure1 IpilimumabwithSABR PhaseIresultsandimmunologiccorrelatesfromperipheralT cellsTangetal submitted N 31 外照射野临床获益 6M 23 与周围CD8 T cells CD8 CD4 T细胞比例 CD8 T cells表达4 1BBandPD1比例 Ipim和SABR I期结果与免疫相关外周T细胞 26 ISABR 典型病例 治疗前 Ipi SABR 一年后 JoeY Chang 27 Victoretal Nature529 373 2015 ISABR Radiationanddualcheckpointblockade SABR anti CTLA 4Ascopaleffect PD L1mediatedresistanceCombinedSABR anti CTLA 4andPD 1achievebestoutcome 辐射和CTLA 4 PD L1双检查点封锁 SABR 抗CTLA 4抗体介导的抗PD L1ascopal效应 SABR联合抗CTLA 4和PD 1 达到最好的效果 28 辐射和CTLA 4 PD L1双检查点封锁 SABR 抗CTLA 4抗体介导的抗PD L1ascopal效应 SABR联合抗CTLA 4和PD 1 达到最好的效果 Victoretal Nature529 373 2015 29 放疗与Ipilimumab 肺腺癌多发转移 Goldenetal CancerImmunolRes 2013 August2012RadiotherapyConcurrenttherapy6MV X30Gy 5flivermetastasesIpilimumab3mg kgivq3w3cs MarkedincreaseinCD8 andTIA 1 细胞毒性颗粒标志 Abscopaleffect远隔效应 放疗联合免疫关卡抑制剂 CTLA 4抑制剂 30 OncoImmunology2014 3 e28133 1年后 放疗与Ipilimumab 肺腺癌多发转移 31 Tumorweight g Tumorweight g G 1 G 1 Ig D D Ig P P G 1 Ig D G P Ig P X R T an ti D 1 rl ct ti ct ti an ti rl an ct an T R X X R T X R T ct rl rl Radiationenhancestheanti PD1effectsatthenon irradiatedtumor abscopaleffect 43210 2ndtumor 2 01 51 00 50 0 P 0 0178 P 0 1302 1sttumor irradiated nonirradiated SlidecourtesyofJ Welsh 辐射增强的anti PD1在非照射的肿瘤效应 远端效应 32 Responses CR 2PR 5SD 5PD 9Total 39 Responserates CR PR forPatientscompleting4cycleIpi 33 MetastaticNSCLCChemorefractoryMeasurabledisease 2sitesControlledbrainmetsECOGPS0 2 Eligibility ofEvaluation 18 4Ipicycles NYUS14 00208 2015ASTRO Ipim联合局部放射治疗难治性转移性NSCLC 33 JohnsHopkinsUniversity回顾性研究 2011 201474例患者 NSCLC23 黑色素瘤51 同步 放疗前后30天内用Nivolumab或IpilimumabSRS46例 WBRT28例 同步免疫治疗17例观察指标 颅内PFS OS Abs 214 ASTRO2015 PD 1 PDL 1抑制剂 脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关 34 中位PFS和OS分别为15和27个月 Abs 214 ASTRO2015 脑转移瘤的免疫治疗联合立体定向放射治疗与降低新的颅内转移瘤的发病率有关 p 0 0006 p 0 0001 SRS同步免疫治疗可以降低脑新发病灶的发生率和负荷SRS同步免疫治疗可能产生远隔效应