论他汀类药物安全性

他汀类药物的临床疗效和安全性评价 中南大学湘雅二医院心内科赵水平 什么叫他汀类药物 他汀类药物 3羟基3甲基戊二酰辅酶A 3 Hydroxy 3 Methylglutaryl CoenzymeA HMG CoA 还原酶抑制剂 源于英文Statin 因为这类药物的英文名中均含有statin 如 lovastatin simvastatin provastatin fluvastatin artovastatin cerivastatin WOS NEJM1995 333 1301 1307CARE NEJM1996 335 1001 1009LIPID NEJM1998 339 1349 13574S Lancet1994 344 1383 1389TexCAPS JAMA1998 279 1615 1622 他汀类重要临床试验 CAREn 4 159TC5 4mmol l LIPIDn 9 014TC5 6mmol l WOSn 6 595TC7 0mmol l 4Sn 4 444TC6 8mmol l 冠心病 胆固醇高 冠心病 胆固醇不高 无冠心病胆固醇高 TexCAPSn 6 605TC5 7mmol l 无冠心病胆固醇不高 在冠心病防治史上具有里程碑意义的 项大规模临床试验 4S WOSCOPS CARE LIPID AFCAPS TexCAPS 均有下列突出的特征 应用他汀类降脂药物 追踪观察时间长 治疗后血浆TC和LDL C降低明显 冠心病死亡率和致残率显著下降 未见自杀 暴力 恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升 不同他汀类药物对脂质和脂蛋白影响的比较 他汀类药物的作用 1 调脂作用 降低LDL C 升高HDL C 降低TG 预防动脉粥样硬化形成 2 改善内皮功能 抑制内皮素释放 促进NO释放 3 抗氧化作用 在体内及体外实验中均得到证实 4 抗炎作用 可降低血浆中CRP的水平 5 抗增生作用 抑制平滑肌细胞从动脉中层移行进入内膜下 6 稳定动脉粥样硬化斑块 减少巨噬细胞聚集和抑制间质金属蛋白酶 MMP 的分泌 以稳定动脉粥样硬化斑块 7 抗凝作用 抑制血栓形成和组织因子的表达而发挥抗凝作用 氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验 FLARE 目的 评估服用氟伐他汀40mg 每日两次以减少成功的冠脉球囊扩张血管成形术后管腔再狭窄发生的疗效 试验设计 多中心 随机 安慰剂对照试验 于成功的冠脉球囊扩张血管成形术后26 2周做PTCA检查 临床观察至术后40周 研究人群 共1054名患者随机入组 其中氟伐他汀组409例 安慰剂组427例完成试验分析 治疗方法 氟伐他汀40mgBid 安慰剂对照 在患者进行PTCA术前2 4周先给予氟伐他汀或安慰剂预治疗 术后再服用氟伐他汀或安慰剂至26 2周 评价终点 通过定量冠脉造影片观察最小管腔直径的变化 氟伐他汀预防血管造影再狭窄试验 FLARE 结果 抑制平滑肌细胞的增生 证实了可以显著减少PTCA术后患者死亡和心梗的发生 来适可使危险性下降了62 缓解血管再狭窄的发生 副作用少 病人耐受性好 来适可显著降低死亡率及心血管事件达62 氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用的研究 FLIRT 目的 在常规临床中 观察氟伐他汀分别治疗原发性高胆固醇血症 混合型高脂血症病人的降脂效果与耐受性 及是否受到伴随症状治疗的影响 试验设计 开放试验 观察8 9周 研究人群 5000名患者 男性53 平均年龄56 1岁 原发性高胆固醇血症占62 9 混合型高脂血症占37 1 其中72 4 的病人具有其它伴随症状 43 3 的病人患有高血压 41 4 的病人患有包括心绞痛 心梗 搭桥术 PTCA史的冠心病 痛风和糖尿病分别占13 4 和12 2 氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用的研究 FLIRT 治疗方法 试验开始前建议病人低胆固醇饮食 但无需系统的饮食控制及锻炼 根据总胆固醇水平选择服用氟伐他汀每天20mg或40mg 同时服用各种治疗伴随症状的药物 降压药物占42 6 治疗冠脉疾病和心脏疾病的药物占18 4 和5 9 降糖药物占8 6 抗痛风药物占8 4 氟伐他汀在常规临床应用中降脂作用的研究 FLIRT 在日常治疗状态下 氟伐他汀20 40mg 天可显著降低TC 27 2 LDL C 38 1 和TG 8 6 显著升高HDL C 结果 服药后4 6周可获得最大降脂疗效 副作用少 病人耐受性好 疗效不受性别 年龄的影响 伴随症状及联合用药同样不影响氟伐他汀的疗效和耐受性 LipoproteinandCoronaryAtherosclerosisStudy LCAS 脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究 LDL C轻 中度升高患者血管造影检测试验 脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究 LCAS 目的 观察调脂药氟伐他汀对于CHD合并LDL C轻 中度升高的患者是否能减缓冠状动脉粥样硬化斑块的进展或使其消退 是否能减少新斑块的形成 试验设计 随机分组 双盲 安慰剂对照 观察2 5年 研究人群 429名35 75岁的男女患者 平均LDL C为115 190mg dL 冠状动脉至少有一个斑块引起30 75 但未达到100 的阻塞 且未经PTCA治疗 3条冠状动脉中至少2条用定量动脉造影检测 但未达到100 的阻塞 也未经PTCA治疗 治疗方法 氟伐他汀20mgBid 安慰剂对照 饮食控制后LDL C 160mg dL的患者加用消胆胺 评价终点 最小管腔直径的变化 试验起点和治疗12周后疗效 TCLDL CHDL CTG 血脂变化 所有FLU治疗组所有安慰剂对照组 PresentedattheAmericanHeartAssociation NewOrieans November 1996 脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究 LCAS 对于胆固醇水平轻 中度升高的患者 氟伐他汀可减缓其动脉粥样硬化的进展 结果 氟伐他汀治疗的患者具有下列血管造影显示的益处 MLD变化显示 病变较少进展 狭窄直径变化 显示 病变较少进展 更少出现新病变 经氟伐他汀治疗更多患者病变消退 更少患者病变进展 LCAS试验 LCAS试验的数据显示 通过来适可的治疗使动脉粥样硬化进展缓慢 减少了新斑块的进展 稳定了斑块 这可能提供了心脏事件的减少与他汀类药物之间的联系 氟伐他汀对混合型高脂血症患者血脂参数的影响 低密度脂蛋白 胆固醇 LDC C 高密度脂蛋白 胆固醇 HDL C apoB 氟伐他汀 安慰剂 20mg 天40mg 天80mg 天 16 8 19 3 25 11 5 22 9 24 3 37 4 10 5 9 7 0 11 3 2 4 19 2 18 4 27 6 2 2 甘油三酯 18个临床观察逾3000名患者的疗效统计 LDL C减少百分率来适可降低LDL C的范围 20 25 30 来适可20mg 来适可40mg Sprecher etalpeters etalMarcusJacobson etalHoldaas etallusull etalDujovne etalSmith etalTeramoto etalZavoral etal Greten etalKnopp etalDallongeville etalPeters etalLeltersdort etalSmit etalBaggio etalMilani etalZavoral etal 1 ZavoralJH etal AmJCardiol 1995 76 37A 他汀类药物的安全性 他汀药物所依赖的P450同功酶 1Vyaskp 1990 2TransonC1996 3BobergMetal 19974Warner productMonograph 他汀药物氟伐他汀辛伐他汀普伐他汀西立伐他汀3阿伐他汀4 P450同功酶类型 3A4 1 1 2C9 2 2D6 2C8 他汀类药物与其他药物间的相互作用 法华令地高辛烟酸红霉素心得安环孢素 来适可 辛伐他汀 普伐他汀 洛伐他汀 BasedonJokubaitis1994 其他药物所依赖的P450同功酶 CYP2C9双氯芬酸地西泮 CYP2D6阿米替林可达因丙咪嗪 CYP3A4环孢素A红霉素非洛地平硝苯地平伊曲康唑R 华法令胺碘酮奎尼丁 EvansW E eds 1992 肝药酶 CYP450 的特性 肝药酶可被诱导药物降解加快肝药酶可被抑制药物降解减慢 药物蓄积 不良反应出现 50 以上药物代谢通过CYP450 其中 50 通过 CYP4503A425 通过 CYP4502D618 通过 CYP4502C9同时服用药物依赖于同一种P450酶代谢 则会彼此影响 导致血中他汀类药物蓄积 增加不良反应发生率 Bertz Granneman 1997 氟伐他汀依赖多种代谢途径主要是CYP2C9 氟伐他汀代谢途径包含各种酶 主要是依赖CYP2C9途径 由P4502C9代谢的比率为73 83 即使其中一种酶被联合应用的药物所抑制 但仍可通过其他酶进行代谢 因此有多个可替代的代谢途径 发生潜在的药物之间相互作用少 他汀类药物所依赖的P450同功酶 1VyasKP 1990 2transonC1996 3BobendMetal 19974WarnerProductMouograph 依赖P450同功酶的不同亚型的药物 EvansW E eds 1992 他汀类药物与其他药物间的相互作用 BassedonJokubaitis1994 联合用药可引起横纹肌肌病 洛伐他汀 烟酸 红霉素 吉非罗齐 环孢菌素辛伐他汀 环孢素A 兔实验 吉非罗齐普伐他汀 吉非罗齐 龙启才 1996 他汀类药代特性比较 来适可大型汇总分析对肌酸磷酸激酶值水平的影响 汇总分析1987年 2001年单独服用不同剂量来适可20mg 40mg或80mg缓释片治疗的8951例高血脂患者 观察最长达三年 与安慰剂对比肌酸磷酸激酶升高 5倍及 10倍 的发生率 背景 西立伐他汀治疗期间 65岁的女性中CK值升高的占5 6 Insull JIntMees2000 28 47 68 安全性汇总分析 治疗时间 安全性汇总分析 患者特征分析 来适可对CK值的影响与安慰剂相同 各治疗组间无差别 无剂量依赖性增加 来适可治疗后极低的CK数值是独立于性别及年龄的 来适可治疗后极低的CK数值是独立于治疗周期的 不同剂量的来适可肌酸磷酸激酶升高的水平同安慰剂相同 来适可极少造成肌酸磷酸激酶值的升高 单独应用来适可治疗 肌酸磷酸激酶值升高的发生率与安慰剂组没有区别且无剂量依赖性增加肌酸磷酸激酶值升高与年龄 性别及治疗周期无关既往临床试验已证实来适可同贝特类联合应用的安全性来适可单独应用或与贝特类联合应用均不会增加肌病的危险性 横纹肌肌病 广泛肌痛 肌无力 肌酸磷酸激酶升高 正常上限10倍 极少数横纹肌溶解 肌红蛋白尿症 急性肾功能衰竭与剂量相关 常见联合用药 洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀均有肌毒性 摘自文章 他汀虽好 使用宜慎 作者 中国药理学会荣誉理事长王振纲 研究题目LCASFLARELiSAALERTSOLARLIPSDALLASFAME