体外诊断试剂临床研究相关技术要求.doc

体外诊断试剂临床研究相关技术要求审评三处陈亭亭 二O一一年八月内容概要一、审评主要依据：医疗器械临床试验规定（5号令）体外诊断试剂注册管理办法（试行）体外诊断试剂注册申报资料形式与基本要求（609号文）体外诊断试剂临床研究技术指导原则其他发布的指导原则二、临床资料常见问题临床研究技术指导原则 .临床研究基本原则 .临床研究设计原则.临床研究报告撰写临床研究基本原则（一）基本要求：1伦理考虑：应考虑临床研究用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或研究结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情同意书。如客观上不可能获得受试者的知情同意或对受试者几乎没有风险可不提交伦理委员会的审评意见及受试者的知情同意书，但临床研究者应提供有关伦理事宜的说明。2必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则伦理，知情同意牵头单位或伦理事宜说明3.对研究对象保密4.临床前研究结果支持进行临床研究（二）研究单位及人员：研究单位：从事人类健康或疾病预防、诊断、治疗以及流行病学调查等。至少两家（含两家）省级医疗卫生机构特殊：市级以上疾控、专科医院、检验检疫所、戒毒中心等。.人员：必须具有相应的专业技术人员与研究相适应的.必须具有相应的专业技术人员、与研究相适应的仪器 .综合考虑不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素 .试验开始前，培训、预实验、熟悉方法、仪器及技术性能最大限度控制试验误差.临床研究全过程，应吸收流行病学、统计学、临床医学、检验医学等方面专业人员（或知识），以保证研究方法科学、合理临床研究设计原则 .（一）研究方法 .（二）临床研究样本量 （一）研究方法 .临床被考核试剂的批号应当与临床试验前申请人按照拟定产品标准做检测时所用样品的批号一致。 .临床试验前的检测可以是申请人出具的自检报告，也可以是申请人委托其他具备检测能力的检测机构出具的检测报告。 .不同包装规格时，可只采用一个包装规格的样品进行临床。 .说明：一般来说，不同包装规格是体积差异；同一注册单元 .若是成分等差异，建议分开申报。 .特殊举例：生物芯片 .1、新试剂 .采用盲法同步（操作全过程及判定结果时），与诊断该疾病的金标准比较。 .金标准：病理组织学检查（尸检、活检）、手术发现、影像诊断、病原体分离培养，长期随访等 .用于早期诊断、疗效监测、预后判断等，需进行跟踪研究，并在研究开始时明确研究象的入选标准、随访标准和随访时间.研究对象选择： .两组：1.金标准确定为有某病的病例组2.用金标准证实无该病的患者或正常人群对照组 .还应包括易与本病相混淆疾病的病例 病例组：.症状典型和非典型的 .覆盖病程：早、中、晚 .病情：轻、中、重 .病种：说明书预期用途声称的覆盖检测范围、分布均匀合理 .年龄、常见干扰（用药、内源性物质等）、交叉反应及易混病例。及无病患者 .例：肿瘤标记物：自身抗体、RF、结构类似其他标记物等 .可参照：注册申报资料指导原则 .肿瘤标记物类定量检测试剂 .自测用血糖监测系统 .流行性感冒病毒检测试剂 在试验试验的全过程和判断试验结果时，采用盲法（尽可能用双盲法）是保证诊断试验结果真实可靠的关键。.例：减少偏倚的方法 .强调：试验分组：随机。 .盲法：单盲：病人不知进入的是治疗组还是对照组。（带来研究者的主观偏倚）双盲：病人和研究者均不知.应在方案中描述设盲方法 .统计分析完成后揭盲.盲法实施困难，则采取手段使偏倚降到最小。如：第三方统一数据管理及统计 .2、已有同品种批准上市：证明与已上市产品等效（ equivalent）.(1) 对比试剂选择： .临床普遍认为较好，考虑方法学，临床使用目的和范围，主要性能指标、标准品或校准品的溯源情况、推荐的参考值（参考范围）等.方法学要求： .参考值、参考范围要求： .例：.比如：酶免法本身由于标记抗体的亲和力、方法、表位等各不相同，临床试验时最好要求对比试剂抗体的溯源，相对单位的计算应基本一致，否则可比性差异较大。 .例：实质性等同 .美国，510（k） .对比试剂：主要性能指标等同； .适应症等同；治疗机理等同；结构组成基本相同。 .（2）研究对象选择同1 .（3）结果不符的样本：金标准或其他方法进行确认建议进行正式试验前有充分的预试验。举例： （二）研究用样本量 .在在符合指导原则有关最低样本量要求的前符合指导原则有关最低样本量要求的前提下，还应符合统计学要求。 .1一般要求（1）第三类产品：至少为1000例。（2）第二类产品：至少为200例。（3）第一类产品：一般不需进行临床研究。阳性样本比例：符合统计学要求 .2特殊要求 .（1）法定及预期用于血源筛查：至少为10000例 .（2）采用PCR方法、用于病原体检测：至少为500例.（3）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关、流式试剂：至少为500例 .（4）采用放射性核素标记的体外诊断试剂：临床研究总样本数至少为500例.（5）新诊断试剂产品：如何定义？ .要求同第三类产品未在国内批准注册的产品、被测物相同但分析敏感度指标不在国家已批准注册产品范围内，且具有新的临床诊断意义的产品。 临床申报资料组成： .包括：（1）临床试验协议：试验机构及申请人（代理人）签章（2）临床试验方案：试验负责人（签名）、临床试验机构（签章）、统计学负责人签名及单位盖章、申请人盖章、伦理委员会（牵头单位）盖章。（3）临床试验报告.盖章要求： .封面及骑缝章 临床试验方案格式 .例：方案内容（5号令） （一）临床试验的题目；（二）临床试验的目的、背景和内容；（三）临床评价标准；（四）临床试验的风险与受益分析；（五）临床试验人员姓名、职务、职称和任职部门；（六）总体设计，包括成功或失败的可能性分析；（七）临床试验持续时间及其确定理由；（八）每病种临床试验例数及其确定理由；（九）选择对象范围、对象数量及选择的理由，必要时对照组的设置；（十）治疗性产品应当有明确的适应症或适用范围；（十一）临床性能的评价方法和统计处理方法；（十二）副作用预测及应当采取的措施；（十三）受试者知情同意书；（十四）各方职责。 临床试验方案 .体外诊断试剂： .例：（一）临床试验的题目；（二）临床试验背景；（三）产品的检测原理、方法；（四）临床试验的目的和内容；试验管理； （五）总体设计，试验流程；采用的金标准或对比试剂信息；样本量、样本选择依据、剔除标准、保存运输方法等；成功或失败的可能性分析；质量控制方法；（六）临床试验结果及采用的统计分析方法、评价标准；（七）各方承担的职责；（八）患者知情同意书；临床试验人员。 临床试验方案要求 .各临床机构方案应该一致，所选参比试剂及第三方试剂应一致（为了满足统计学基本要求），仪器。 .各临床机构例数应均匀分布、医学决策水平附近应满足一定比例。 .数据要求 四、临床研究报告 .包括：各机构出具的分报告总结报告 .各机构出具的分报告. a进行临床试验产品的产品名称；b临床试验开始日期和完成日期；c各承担临床试验的主要负责人签名、 .临床试验机构签章、统计学负责人签名及单位盖章、申请人或代理人盖章；d产品注册申请人和/或代理人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点。 .原始数据：试验人员签名加盖章 .例：定性：不光提供阴阳性数据，还应提供供S/Co（乙肝、HIV等等）值。（判断cutoff值附近样本） .特殊方法：如病理，电泳 .总结报告 .由临床试验机构的牵头单位或申请人（代理人）完成； .封面要求：同分报告 .（一）首篇 .1. 封面.2研究摘要 .3试验研究人员姓名、单位、在研究中的职责及其简历（附件），包括主要研究者、各单位主要参加人员统计分析负责人临床报告撰写人。 .4缩略语 .（二）正文内容和报告格式 .1.基本内容 . 1.1引言背景情况简介： .（1）被测物的来源、生物及理化性质； .（2）临床预期使用目的，所针对的目标适应症人群目前针对该适应症所采用的临应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等； .（3）所采用的方法、原理、技术要求等； .（4）国内、外已批准上市产品的应用现状等。说明申请人和临床研究单位间的合作关系。 .1.2 研究目的 .1.3 试验管理管理结构：主要研究者、主要参加人员、实验室质量控制情况、统计/数据管理情况以及研究中发生的问题及其处理措施等.1.4 试验设计 .1.4.1 试验总体设计及方案的描述 .1.4.2 试验设计及研究方法选择（1）样本量及样本量确定的依据。（2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准（应是方案中已由临床专家确定的）；新鲜样本或冻存样本。（3）样本采集、保存、运输方法等。（4）金标准（goldstandard）或对比试验产品的确立。 （5）临床研究用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试验产品的注册情况（在效期内）。 （6）质量控制方法。对质量控制方法进行简要的阐述。 （7）临床研究数据的统计分析方法。（8）研究过程中方案的修改。 .一般情况下，方案不宜更改，对于任何更改均应说明：详细阐述更改的时间、理由、过程、有无备案、及对研究评价的影响 .1.5 临床研究结果及分析 .如果使用不同疾病临床病例（病程、分级），必要时则需对不同病例（病程、分级）例数进行统计、并进行分析。1.6 讨论和结论.不符结果产生的原因，采取的措施（复测与否、或第三方验证），验证后的结果统计、仍然不符的原因等等 .3附件3.1 临床研究中所采用的所有诊断试剂产品的使用说明书（若是原文应提交翻译件）。3.2 临床研究中的所有试验数据。3.3试验研究人员简历3.4 主要参考文献。 变更事项中的临床试验.（1）检测条件及参考值（或参考范围） .（2）增加临床适应症 .（3）增加测定用样本类型： .1.血清、血浆、全血；（例：50例比对，样本选择参照体外诊断试剂临床指导原则） .2.脑脊液、尿液等基质相差较大的样本 统计学分析基本要求 .定性分析 .四格表被考核试剂金标准合计阳性阴性阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+dn(a+b+c+d)统计学分析基本要求 敏感度：a /（a+c） 特异度：d /（b+d） 漏诊率、误诊率、阳性预测值、阴性预测值总符合率：（a+d）/（ a+b+c+d ） 被考核试剂对照试剂合计阳性阴性阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d合计a+cb+dn(a+b+c+d).统计学检验：.配对卡方：说明的是检出率或阳性率的高低是否不同；Kappa值：说明的是检出结果的一致性。Kappa值若0.75，一致性较好；若0.40，一致性不理想并进行假设检验，有否统计学意义。例：Kappa=0.324，有一定的一致性？ .定量分析： .统计学：y=bx+a .直线回归要求：b接近于1，a趋向于0，r2 .各参数进行假设检验。 .例：日本药事法，方法比较时一致率 . 美国EP要求： 常见错误 .（1）y=0.3x+a.（2）数据分散 . 图 y=0.89x+0.46 .偏倚分析 .结合统计学、临床可接受偏差范围，制定可接受的偏倚范围 图图举例 .血型：各型要求，方法学，不用于血源筛查（临床机构）.HPV分型、PCR突变检测、芯片类： .极其罕见型别：不低于统计学要求 .金标类 举例.定量类试剂，若有cutoff值可判断阴、阳性，则统计分析除了对定量部分进行相关回归分析，还应对定性部分进行临床验证并进行统计分析 境外临床试验资料提交方式 .1、境外完成的临床试验资料或境外临床使用情况总结。 .2、例