妊娠期糖尿病药物治疗进展.doc

妊娠期糖尿病药物治疗进展摘要：目前临床妊娠期糖尿病(GDM)治疗主要包括中效胰岛素、短效胰岛素和速效胰岛素类似物等，部分口服降糖药也可安全有效控制孕妇血糖。本文综述上述各种药物在GDM治疗中的应用评价。妊娠期糖尿病(GDM)是指妊娠期首次出现的糖耐量异常或糖尿病，不包括妊娠前已经存在的糖尿病。根据2011年美国糖尿病学会(ADA)发布的指南，妊娠妇女首次产检时空腹血糖70 mmolL、糖化血红蛋白65、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)负荷后2 h血糖111 mmolL或随机血糖111 mmolL且伴有糖尿病典型症状者可诊断为糖尿病合并妊娠；如首次产检结果正常，可在妊娠2428周直接进行OGTT，检测空腹、负荷后1 h和2 h血糖，任意一项血糖值异常即可诊断为GDM。大部分GDM患者产后糖代谢紊乱可恢复正常，但此类人群罹患2型糖尿病的风险将升高7倍以上。研究显示，长期随访后2670的GDM患者发展为2型糖尿病。另外，血糖控制不达标的GDM患者合并其他并发症如流产、妊娠期高血压、羊水过多、巨大儿及早产等风险亦高。临床上及早诊治GDM并控制其血糖水平对降低孕妇围产期和远期并发症有十分重要的意义。随着糖尿病治疗药物的研发，新型胰岛素制剂和口服抗糖尿病药物等己进入GDM治疗领域，以期获得更大的临床获益。本文综述GDM治疗药物的研究现状。1 胰岛素及其类似物选择合适的胰岛素对GDM患者血糖控制以及预防围产期不良事件具有重要作用。尽管胰岛素皮下注射给药不方便且存在低血糖和体重增加的风险，但胰岛素治疗仍是目前大多数国家和指南针对GDM患者在饮食和运动治疗后血糖仍未达标时推荐的唯一治疗方法。目前中国2型糖尿病防治指南建议针对GDM患者应避免使用口服降糖药物，如通过饮食和运动仍不能有效控制血糖水平时，应尽早使用胰岛素治疗；并指出人胰岛素优于动物胰岛素。近年临床证据显示速效胰岛素类似物(赖脯、门冬胰岛素)不仅能有效控制血糖，且安全性好。长效胰岛素类似物(甘精胰岛素、地特胰岛素)和中性鱼精蛋白胰岛素(NPH)同属于基础胰岛素。临床上中性鱼精蛋白胰岛素已广泛应用于GDM的治疗，胰岛素类似物因与人胰岛素在结构上存在一定差异，因此是否适用于GDM还存在争议。Negrato等的队列研究探讨中性鱼精蛋白胰岛素与甘精胰岛素治疗GDM的疗效，结果显示，中性鱼精蛋白胰岛素治疗组患者先兆子痫、蛋白尿和低血糖的发生率均高于甘精胰岛素治疗组，且中性鱼精蛋白胰岛素治疗组中出现新生儿Apgar评分低、黄疸和先天畸形等情况更多。另有一项荟萃分析旧。也显示，甘精胰岛素对孕妇和胎儿并未造成不良影响，甘精胰岛素可以作为GDM治疗中基础胰岛素的一种选择。目前缺乏大量临床证据证明使用甘精胰岛素能使GDM患者有更多的获益，GDM患者仍需慎用甘精胰岛素以避免潜在不良反应。预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混人胰岛素类似物，该类药物是治疗2型糖尿病简单而有效的治疗方案，也已应用于GDM患者的临床治疗。研究认为预混胰岛素类似物不仅能有效控制血糖，还能降低重度和夜间低血糖风险。Balaji等评价152例GDM患者随机接受预混门冬胰岛素30(Biasp 30)和预混人胰岛素30(BHI 30)治疗的疗效，在基线相同且治疗后血糖达标的情况下，两组患者胰岛素的用量、子代的出生体重以及巨大儿发生率等均无差异，提示两种预混胰岛素治疗GDM的安全性和有效性相当，且门冬胰岛素为餐前注射，使用方便，可能更适用于GDM治疗。该课题组进一步的研究结果同样证明上述两治疗组子代出生体重和巨大儿发生率差异无统计学意义，但在血糖达标的情况下，Biasp 30的用量明显低于BHI30，提示GDM患者使用Biasp 30治疗血糖更易达标。胰岛素泵目前主要应用于多次注射胰岛素仍不能控制血糖的1型糖尿病患者。其在GDM治疗上的运用，临床相关报道不多。有学者指出，鉴于没有证据表明胰岛素泵能给GDM患者带来临床获益且花费巨大，目前认为除了已经使用胰岛素泵治疗的1型糖尿病患者在妊娠期间可以继续使用，暂不推荐GDM患者使用胰岛素泵治疗。Mukhopadhyay等针对妊娠患者(包括糖尿病合并妊娠和GDM)中使用胰岛素泵研究的荟萃分析认为，在降低妊娠期低血糖，延缓糖尿病视网膜病变的发生发展，以及降低子代巨大儿、新生儿低血糖发生危险等方面，胰岛素泵和多次皮下注射胰岛素治疗组间差异无统计学意义，但是个别接受胰岛素泵治疗的患者有可能因为操作不当和机器故障等原因出现严重低血糖和酮症酸中毒。但Simmons等研究显示，胰岛素泵应用于GDM和糖尿病合并妊娠患者安全有效。目前胰岛素泵在GDM的使用尚待进一步研究。2 口服抗糖尿病药物不同于2型糖尿病的治疗，因口服抗糖尿病药物可能通过胎盘而对胎儿造成潜在的不良影响，目前我国2型糖尿病防治指南建议GDM患者避免使用口服降糖药物。但一些研究认为，妊娠过程中接受某些口服抗糖尿病药物治疗并不会增加孕妇及其胎儿的不良事件发生率。口服降糖药物能否替代胰岛素作为GDM患者的治疗手段，以及其治疗效果尚需进一步深入研究。21 二甲双胍二甲双胍作为治疗2型糖尿病的一线药物，临床使用已超过50年。研究证明二甲双胍能够通过胎盘，但该药对胎儿的影响并不明确，目前美国将二甲双胍列为妊娠期B类药物。二甲双胍在GDM患者中的应用存在争议。上世纪70年代，南非学者报道二甲双胍用于治疗GDM患者的研究显示，二甲双胍治疗组患者围产期死亡率高，但与胰岛素治疗组相比，两组死亡率差异并无统计学意义。研究显示，多囊卵巢综合征(PCOS)患者孕期使用二甲双胍可降低流产、早产以及胎儿生长受限的风险；且二甲双胍通过改善患者胰岛素抵抗，还可以减少PCOS患者GDM和妊娠期高血压的发病率。近期多项研究表明，GDM患者运用二甲双胍并未对母体和胎儿造成不良影响。Niromanesh研究显示，二甲双胍可安全有效地替代胰岛素或辅助胰岛素治疗GDM，加用二甲双胍治疗，GDM孕妇或其胎儿的不良事件并未增加。Ijas等随机将100例GDM患者分成胰岛素治疗组和二甲双胍治疗组，结果显示二甲双胍安全有效，且适用于预防超重GDM患者分娩巨大儿。Goh等将1269例GDM患者分为饮食控制组、胰岛素治疗组、二甲双胍单药治疗组和二甲双胍合并胰岛素治疗组，结果显示，接受二甲双胍治疗的患者(无论是否联合胰岛素治疗)均无明显不良反应，且早产率和剖宫产率均低于胰岛素治疗组，提示二甲双胍治疗GDM的优越性。但该研究中各组患者年龄、体重和血糖情况的基线水平不均衡，其结果可靠性还需进一步论证。二甲双胍在GDM患者中是否具有超越血糖的其他临床获益还需进一步研究。部分GDM患者仍然无法通过二甲双胍单药治疗而将血糖控制在理想范围，他们需要加用胰岛素才能使血糖达标。Tertti等匕41研究提示GDM患者血清中果糖胺水平升高，提示该患者在二甲双胍单药治疗时血糖未达标，需要加用胰岛素。并且研究旧刮显示，需在二甲双胍治疗基础上加用胰岛素控制的GDM患者往往存在妊娠早期血糖异常，且肥胖和年龄偏大的特征，这类患者在临床诊疗过程中值得关注。二甲双胍能通过胎盘，虽然在GDM的治疗中显示其对血糖及血糖外的获益，鉴于尚无大样本及长期临床证据，在GDM的治疗中应在权衡利弊的情况下慎用二甲双胍。22 胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂包括磺脲类和格列奈类。目前部分国家选择第二代磺脲类促泌剂格列本脲用于治疗GDM，美国已将格列本脲归类为妊娠期C类药物。Melamed等认为，格列本脲在动物模型中只有微量通过胎盘，且各项临床研究显示其并不会对妊娠期妇女造成不良后果，服用方便且价格低廉，故格列本脲很有可能成为治疗GDM的一线口服抗糖尿病药物。早在1997年，Lim等比较了格列本脲与胰岛素治疗GDM的疗效，结果提示两种治疗方法对妊娠结局没有统计学差异。另一项荟萃分析也显示格列本脲在治疗GDM过程中不会增加妊娠期不良事件，但是大多数研究并不是随机对照的研究，格列本脲的安全性和有效性还要进一步的研究。近期，Cheng等一项大型回顾性队列研究纳入10682例GDM患者，其中2073例接受格列本脲治疗，8609例接受皮下注射胰岛素治疗，结果发现，格列本脲治疗组患者的巨大儿出现率高于胰岛素治疗组。另一项队列研究将肥胖的GDM患者分为饮食控制组、胰岛素治疗组和格列本脲治疗组，结果显示，格列本脲治疗组中妊娠相关的高血压和高胆红素血症发生率明显增高。Silva等针对二甲双胍与格列本脲治疗GDM的疗效对比发现，二甲双胍治疗组其子代体重明显低于格列本脲治疗组，但格列本脲治疗组的新生儿第一天和第三天的血糖水平明显低于二甲双胍治疗组。在治疗效果方面，格列本脲与二甲双胍相似。鉴丁目前对格列本脲在GDM治疗中疗效和安全性的研究结果，格列本脲作为GDM的一线用药还需要今后大样本的前瞻性研究来验证。23 其他口服抗糖尿病药物阿卡波糖属于-葡萄糖苷酶抑制剂，是一类以延缓糖类吸收从而降低餐后高血糖的药物。研究表明阿卡波糖只有少量经肠道吸收进入血液循环且几乎不通过胎盘，这一特性使其有可能成为治疗GDM的药物。但是目前阿卡波糖用于治疗GDM的研究报道很少。仅2005年报道的Bertini等对阿卡波糖、格列本脲和胰岛素治疗GDM的疗效进行了小样本的比较研究，结果显示阿卡波糖可用于GDM治疗，但是其降糖效果不如格列本脲。阿卡波糖能否适用于GDM治疗仍需进一步研究。其他应用于2型糖尿病治疗的降糖药物例如DDP-IV抑制剂和噻唑烷二酮类药物等目前尚未见应用于GDM患者的报道。迄今为止，口服抗糖尿病药物治疗GDM的研究仍然处于探索阶段，报道较为集中的部分药物例如二甲双胍和格列本脲等均有良好的安全性，且某些国家和地区已经用于临床GDM治疗。对于那些尚未应用于GDM治疗的新型口服抗糖尿病药物，其安全性和有效性尚需进一步的大样本和长期临床研究结果。3 结语GDM患者的血糖达标有利于降低围产期并发症和远期母婴的代谢紊乱。目前胰岛素治疗仍是GDM患者通过饮食和运动治疗血糖未达标时的首选方案，以使用中效胰岛素、短效胰岛素及速效胰岛素类似物为主。预混胰岛素类似物可有效控制血糖且注射方便，甘精胰岛素可以作为GDM治疗中基础胰岛素的一种选择。部