低心排与正性肌力

低心排与血管活性药物 血压 新生儿60 90 20 60mmHg婴儿 87 105 53 66幼儿 95 105 53 66学龄前 97 112 57 71青少年 112 128 66 80心率 新生儿 100 180 80 160 婴儿 100 160 75 460 幼儿 80 110 60 90 学龄前 70 110 60 90 学龄期 65 110 60 90 青少年 60 90 50 90 CI 2 5 3 5 min 心肌收缩力下降 缺血再灌注损伤 残余解剖病变 心肌机械损伤有效循环血量不足 心律失常 心室 前后 负荷改变 治疗策略 优化前后负荷 处理残余病变 预防低氧血症 纠正水电解质失衡 合理应用血管活性药物 提高心肌收缩力 纠正心律失常 新生儿及小婴儿的心排量与儿童及成人相比 为心率依赖型 足月新生儿的潮气量在6 8ml kg之间 为速度依赖型通气 心 肺在正压通气时的相互作用 右心室 前负荷 右心室舒张末期容积 右心房压 后负荷 右心室舒张末期压力 右心室压 肺血流量 PR和 或TR 左心室 前负荷 左心室舒张末期容积 左心房压 后负荷 左心室舒张末期压 左心房压 肺水肿 心排量 机械通气会导致显著的肺损伤 特别是使用大潮气量时 会导致肺泡壁与毛细血管的断裂 微循环的损伤破坏 增加肺水 最终增加气道阻力并减少肺顺应性 先心术后导致停机失败的因素 1 残存心脏缺陷 容量和 或压力超负荷心肌功能不全低心排 2 限制性肺缺陷 肺水肿 胸腔积液 肺膨胀不全 胸壁水肿 膈神经损伤 腹水 肝肿大3 气道 声门下水肿和 或狭窄 分泌物 声带损伤 气管 支气管软化4 代谢 营养不足 利尿治疗 败血症 应激反应对于持续左心功能不全的病人 停止正压通气是非常困难的 因为停机过程中自主呼吸增多 平均胸内压不稳会从改变左心后负荷 一旦拔管 大气下胸膜内压即为左室透壁压的增加 这种突然的室壁张力的增加会导致舒张末压力和容积的增加 并导致肺水肿和低心排 肾上腺素 0 03 0 1 g kg min 0 2 0 5 g kg min 起始剂量0 05 g kg min 增加收缩性 低剂量产生 2作用 使血管舒张 心动过速 大剂量产生 作用 使血管收缩 异丙肾上腺素 0 05 0 5 g kg min强力正性肌力正性频率药物 末稍血管收缩 减少前负荷 因心动过速导致氧耗增加 多巴胺 3 5 g kg min 5 10 g kg min 10 g kg min 增加收缩性 心动过速 大剂量产生 作用 导致血管收缩 小剂量肾脏血管舒张 如果病人对10 15mcg kg min的多巴胺无反应 或存在严重的低血压 较同年龄正常平均动脉压下降超过30 应考虑使用肾上腺素 肾上腺素应通过中央静脉插管单独给予 可以加入多巴胺 起始剂量为0 05 0 1mcg kg min 之后逐步增加输入量以达到目标血压 大剂量 如 0 5mcg kg min 的肾上腺素会造成肾及外周血管收缩 心动过速 并增加心肌氧耗 如果病人心功能不全 需要持续或增大肾上腺素剂量 0 1mcg kg min 最好评估使用机械循环支持的可能性 可用如心室辅助装置 VAD 或体外膜式氧合法 ECMO 的机械循环支持 小剂量使用肾上腺素 如小于0 1mcg kg min 或多巴胺 并与降低后负荷的药物合用 如硝普钠或米力农 对同时有后负荷增加的心功能不全的病人有益 与肾上腺素同样有效的正性肌力药物是去甲肾上腺素 因为儿科病人对其有良好的耐受性 并不会产生显著的血管收缩 去甲肾上腺素直接作用 受体 主要导致强烈的动脉血管收缩 也有正性肌力作用 剂量在0 01 0 2mcg kg min时 对下列病人可考虑使用 严重低血压和低全身血管阻力 SVR 暖休克 冠脉灌注不充分或体 肺动脉分流所导致肺血流不足的病人 硝普钠 0 5 5 g kg min 环磷鸟苷cGMP NO供体 直接扩张体循环及肺循环血管 降低后负荷 可引起反射性心动过速 硝酸甘油 0 5 10 g kg min 环磷鸟苷 NO供体 可能扩张肺血管 降低前负荷和后负荷 改变室壁应力 减少心脏做功 很小有心动过速 米力农 负荷量0 5 5 g kg 维持量0 25 1 g kg min 磷酸二酯酶III抑制剂 环磷腺苷cAMP 体循环及肺循环血管扩张 心肌收缩性弱 很小的心动过速 米力农研发历史 最早由美国Sterling公司研制开发1987年首次在美国上市2000年 法国赛诺非 圣德拉堡公司米力农销售额达1 8亿欧元 约18亿人民币 目前在美国等发达国家 静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能 高效 低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药磷酸二酯酶同工酶 抑制剂在血流动力学方面 介于单纯的血管扩张剂硝普钠和正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物 米力农 药理机制 米力农的药理机制 强心 cAMP 心肌 cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活 1 肌膜慢钙通道的磷酸化 促进Ca2 跨膜内流增加 使细胞膜电压依赖性Ca2 通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加 2 收缩蛋白的磷酸化 特别是肌钙蛋白 和肌球蛋白的磷酸化 使肌纤维收缩加强 收缩功能改善 3 肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2 ATP酶 使肌浆网摄取和释放Ca2 增加 平均主动脉压下降 左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降 心肌舒张速度提高 舒张间期缩短 舒张功能改善 米力农的药理学 扩血管 血管平滑肌 支气管平滑肌 1 cAMP 1 激活cAMP依赖性蛋白激酶 使膜Ca离子泵激活 从而使细胞内Ca离子减少 2 激活膜上Na K ATP酶 通过Na Ca交换使细胞内Ca离子浓度降低 Ca离子通道关闭 促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化 抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联 使平滑肌松弛 阻力减少 外周小动脉扩张 使左心室后负荷减少 肺动脉扩张 降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压 外周容量血管扩张 回心血量减少 心脏前负荷降低 对右心功能的有益影响更大 米力农的药理学 其他 利尿和保护肾功能作用 通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率 增强利尿作用 通过增强心功能 增加肾脏有效循环血量 增强利尿作用 抑制了肾素 血管紧张素 醛固酮系统活性 达到利尿作用 对神经内分泌的影响 抑制了肾素 血管紧张素 醛固酮系统活性 减少TNF IL 6等炎症因子和改善aFas sFas sFas L比率等细胞凋亡因子 使HF的病理生理改变向良性循环转化 中国循环杂志 1993 8 3 193CircHeartFail 2008May 1 1 25 33 JournalofTranslationalMedicine2009 7 67 药理机制特点 即增强心脏收缩又加强舒张功能不增加心率和心肌耗氧量降低肺循环阻力和外周血管阻力肺循环选择性更好改善心衰患者的神经内分泌功能 米力农的药代 药动学 1 半衰期 正常人 0 3h心衰患者 2 3h新生儿 3 15h儿童 1 86h2 2分钟开始出现血液动力学效应 5分钟达峰值 2小时后逐渐恢复接近基础水平 3 主要经肝脏代谢 代谢产物70 经肾脏排出 4 个体差异不大 肾功能不全者需减少用量 米力农心外科的应用 低心排综合症 LCOS 肺动脉高压 PH 心脏术后引起的右心衰改善移植血管痉挛改善心脏原位移植患者心功能心脏术后的心脏抑制 PRIMACORP实验 米力农防治小儿心脏术后LCOS 小儿先心病患者 6岁 n 242随机分为三组 低剂量组 m 25 g kgbolusover60min 0 25 g kg mininfusionfor35hours 高剂量组 m 75 g kgbolusover60min 0 75 g kg mininfusionfor35hours 安慰剂组 Circulation 2003 107 996 1002 初级终点 36h内的死亡和LCOS的发生率 36 Circulation 2003 107 996 1002 术后30天无事件生存期 48 Circulation 2003 107 996 1002 用药36H内供氧及耗氧测定 动脉及混合静脉氧饱和度 乳酸水平 mg dl 三组动脉及混合静脉氧饱和度和乳酸水平均无统计学差异 Circulation 2003 107 996 1002 安全性分析 Circulation 2003 107 996 1002 组间比较无统计学差异 P 0 05一例室速 一例室上速 用药36小时内的收缩压 吸入性给药 降低肺动脉高压 超声雾化吸入法 充血性心衰的大鼠用米力农1mg ml 次吸入 分钟 每间隔10分钟重复一次 连续60分钟 可使大鼠的肺动脉压力明显降低 氧合指数改善 同时对比了一次吸入及静脉滴注的效果显示可避免全身给药的不良反应 米力农用于肺动脉高压治疗机理 1991年人们首次将吸入NO用于肺高压的治疗 目前 NO用于治疗新生儿急性肺损伤 先心病伴随肺动脉高压 原发性肺高压 ARDS以及心脏手术后肺高压等一些临床疾病与征象 NO使肺血管阻力和肺动脉压力下降而不影响体循环 这种药物使肺血管重新分布 调整V Q比值 改善氧合 有一些人工合成的药物可以通过酶解反应或直接释放NO 从而发挥类似吸入NO的肺血管扩张作用 我们称之为NO供体药物 它包括NO 亲核性引物 硝普钠 硝酸甘油等 和二磷酸环化酶抑制剂 米力农 氨力农 NO是通过升高细胞内的cGMP浓度来发挥其生物特性的 而cGMP在体内迅速被磷酸二酯酶水解而使NO作用失活 从而终止了NO的生物作用 磷酸二酯酶抑制剂 如米力农 通过抑制cGMP降解这种途径来增加NO 从而发挥扩张肺部血管 降低肺动脉压的作用 米力农是一种NO供体 雾化吸人米力农对小儿先天性心脏病合并肺动脉高压血流动力学的影响 空气压缩泵雾化吸入 米力农3mg 次 24h内雾化吸入3次 吸入前 T1 首次吸入后10min T2 30min T3 和24h T4 中国医师进修杂志2007 30 10 11 雾化吸入米力农 硝酸甘油 先天性心脏病 左至右分流 肺动脉高压 age1 12岁n 35米力农组 M 50 g kg 溶于NS3ml 雾化吸入10min 硝酸甘油组 N 50 g kg 溶于NS3ml 雾化吸入10min SinghR JCardiothoracVascAnesth 2010 雾化吸入米力农 硝酸甘油 降低肺动脉压 SinghR JCardiothoracVascAnesth 2010 雾化吸入米力农 硝酸甘油 降低血管阻力 PVPI SVPI SinghR JCardiothoracVascAnesth 2010 雾化吸入米力农或硝酸甘油都可以很好的降低PAP和PVRI 对外周血液动力学改变不大 防治血管痉挛的作用 体外试验证实 米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用 Sal nenpera和Levy等学者的体外试验证实米力农比氨力农和依诺昔酮更有效地抑制由血栓素A类似物引起的乳内动脉的收缩 临床试验证实 米力农的推荐用量即可达到其对乳内动脉的扩张作用 JCardiovascPharmacol 1996 28 208 214AnesthAnalg l996 82 954 957Anesthesiology 1998 88 1654 1659 蛛网膜下腔出血所引起的脑血管痉挛 动脉给予米力农8mgover30min 选择通向痉挛区的动脉 颈动脉或椎动脉 反复给药 最大量24mg 继0 5 g kg min逐渐加量到1 5 g kg min 心衰患者推荐剂量的两倍 持续静滴14天 HR 100次 分或BP下降20 停止加量 DidierPayen Stroke 2008 39 893 898 动脉注射米力农可使动脉直径扩张53 虽然同时引起轻微的心率加快 但整体的动脉血压没有改变 多巴酚丁胺与米力农相比较 前者 HR 后者此作用弱降低SVR 外周血管阻力 不如米力农前者心肌氧耗量 HR SP 后者无前者心律失常更多见 后者少见5 前者24 48h出现耐药 后者无6 前者诱发心绞痛 后者无 米力农和氨力农的比较 高效低毒的第二代双吡啶酮类强心剂是氨力农的替代产品与氨力农有相似的作用机理和血液动力学效应临床用量仅为氨力农的1 10 1 20强心作用和血管扩张作用为氨力农的15 30倍米力农不良反应极少 氨力农 15 血小板 胃肠道反应 肝功能损害症状 治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量 2008年ESC心衰指南 多巴酚丁胺 多巴胺 米力农 静脉滴注速度 静脉推注 推注易发生低血压 米力农用法与用量 1 静脉负荷量 应先按37 5ug kg 50ug kg 1 875mg 2 5mg 50kg 计算 缓慢静脉注射10分钟以上 2 静脉维持量 每天静脉滴注或24小时静脉泵入 以0 375ug 0 75ug kg min静脉滴注 剂量为 27 54mg 50kg 米力农无负荷量使用 仅用0 5ug kg min维持静滴LBaruch等临床研究证明只给予维持量30min 血液动力学效应便明显表现出来 2h 肺毛细血管楔压与负荷量组相似3h 心脏指数 米力农的血浆浓度也与负荷量组相似 LBaruch etal AmHeartJ 2001Feb 141 2 266 273 在微量泵中的使用 负荷量一般用半支米力农 2 5mg NS或GS稀释至10cc 静脉推注10min以上维持剂量再用0 9 NS或5 GS稀释至50ml 以0 5ug kg min维持静滴24h 具体用量见下表 在微量泵中的使用 体重在70公斤以上的 体重每增加10公斤 24h总用量增加两支 一天最小用量20mg 4支 最大用量为1 13mg kg 小儿患者用法用量 婴幼儿及儿童的负荷量50 75ug kgivover15to60min 低血压风险患儿 负荷量 25 g kg 维持剂量 0 375 0 75ug kg min 推荐0 5ug kg min24h MarciaL Buck Pharm D TheUseofMilrinoneinInfantsandChildrenPediatrPharm 2003 9 2 肾功能不全者 可能出现的不良反应 低血压 大剂量后的扩血管效应 心律失常 窦速 室早 发生率低 血小板减少肝功轻度异常出现头痛 头晕等 推注速度相关 米力农临床注意事项 肥厚梗阻性心肌病患者禁用 可使流出道梗阻加重 用药期间监测心率 心律 血压 必要时调整剂量室性心律失常 只要及时发现 给予利多卡因 胺碘酮及时治疗 不需预防应用 给药前后和用药期间需注意纠正低血容量 电解质失衡房扑或房颤患者 在应用米力农之前应先用洋地黄 米力农用药注意事项 米力农用药期间应通过血液动力学和临床反应调整输液速度 用药时间取决于病人的反应情况 应严密监测病人 应注意以下几方面 一要预防心律失常 因米力农可抑制心肌细胞内的磷酸二酯酶 使环磷酸腺苷增加 故有诱发窦性心动过速 室性心律失常的可能 对此的预防关键是 静脉给药时必