北京大学《药物毒理学》8药物免疫毒理学

患者因发热来诊 先给复方氨基比林2ml肌注 一分钟后患者出现胸闷 青紫 呼吸困难 测血压80 50 速予平卧 吸氧 肾上腺素1ml皮下注射 地米10mg静推 约5分钟后缓解 追问既往无晕针史 因为扁桃体炎给静滴克林霉素 20分钟后觉右眼痒 异物感 听诊心肺无异常 给予调慢滴速 隔月余 因为流涕 咽痛来诊 再次给克林霉素静滴时出现想同症状 换用阿奇霉素 未诉眼痒 此药物反应以前尚未见有报道 药品说明书和药物手册中均未提及 型超敏反应 患者 男性 50岁 1990年因上呼吸道感染服复方磺胺甲基异噁唑 SMZCO 后 次日出现牙龈出血 皮肤瘀点伴血尿 在外院查BPC20 L 骨髓象正常 用激素治疗 具体不详 2周后 BPC升至 160 180 L 症状缓解后停激素 1997年2月10日患者因腹泻自服泻痢停 号 含磺胺甲异恶唑 SMZ 后约6小时出现牙龈出血伴皮肤瘀点 查血常规 Hb165g L WBC12 3 L BPC22 L 尿常规 OB RBC25 30 HP WBC0 2 HP 肝 肾功能 血糖 电解质等均正常 PAIgG 骨髓象 增生性骨髓象 粒 红比例在正常范围 全片巨核细胞21个 约1 3为产板型 给予甲基泼尼龙40mg及安络血 止血芳酸等静滴 次日改用泼尼松20mg 每日3次口服 查血常规 Hb119g L WBC10 4 L BPC33 L 尿常规正常 至1997年2月17日 BPC升至66 L 症状明显缓解 同月20日 BPC180 L 同月24日BPC244 L 泼尼松渐减量 至今未见复发 肝 肾功能 血糖 电解质等均正常 PAIgG 骨髓象 增生性骨髓象 粒 红比例在正常范围 全片巨核细胞21个 约1 3为产板型 给予甲基泼尼龙40mg及安络血 止血芳酸等静滴 次日改用泼尼松20mg 每日3次口服 查血常规 Hb119g L WBC10 4 L BPC33 L 尿常规正常 至1997年2月17日 BPC升至66 L 症状明显缓解 同月20日 BPC180 L 同月24日BPC244 L 泼尼松渐减量 至今未见复发 型超敏反应 超敏反应 超敏反应类型 一型二型三型四型 型超敏反应 型超敏反应 外源化学物引起超敏反应的类型和特点 常见的致敏因子 药物引起超敏反应的机制 形成半抗原 载体复合物 青霉素 头孢菌素 苄基青霉酰 蛋白结合物 药理学交互作用 利多卡因 环丙沙星 药物引起超敏反应的机制 药物引起超敏反应的机制 诱导危险信号 共刺激受体B7 CD28 药物引起超敏反应的机制 调节TH1和TH2应答 患者A 接受大剂量糖皮质激素治疗后 出现体温升高 呼吸系统疾病相关体征 后续用抗生素治疗 经过一个疗程 未见效果 进行痰培养 发现新型隐球菌感染 给予抗真菌药治疗 逐渐恢复什么问题 免疫抑制的机制 细胞增殖环磷酰胺 氨甲喋呤 硫唑嘌呤淋巴细胞发育糖皮质激素 环孢菌素AT细胞活化环孢菌素A 雷怕霉素 抗真菌抗生素 药物免疫毒理学 免疫系统在机体中的作用免疫防御 抗感染 免疫监视 抗肿瘤 免疫自稳 免疫系统的组成 器官和组织中枢外周第三级淋巴组织免疫细胞细胞因子 粒细胞 红细胞 单核细胞及巨核细胞集落形成单位 burst 1 白细胞介素 2 干扰素IFN 3 肿瘤坏死因子TNF 4 集落刺激因子CSF EPO 促红细胞生成素 5 生长因子TGF b6 趋化因子 细胞因子 药物免疫毒理学是主要研究药物与免疫系统有害的交互作用可能的有害作用源于 直接或间接作用于免疫系统免疫系统产生免疫应答改变机体抗原 研究免疫毒性的必要性 1 免疫系统的发育在机体发育程序表中较为偏后 胸腺发育持续到青春期 每日大约1 的白细胞更新 2 对于病原体的攻击 包括免疫监视 需要对于免疫应答过程中的激活 沉默以及调节的平衡进行精细的调控 3 目前的临床数据也证明免疫毒性与发病率甚至死亡率密切相关 这就使得毒理学家要更多的考虑免疫毒性的重要性 研究内容 免疫毒性评价方法学研究 建立和改进免疫毒性检测与评价方法免疫毒性及其机理研究 免疫抑制 超敏反应和自身免疫反应 免疫毒性的危险性评价 模型 终点 药物引起的免疫损伤的类型 免疫抑制免疫超强超敏反应自身免疫反应 免疫抑制的后果 感染肿瘤皮肤癌 唇癌 非何杰金氏淋巴瘤 免疫超强的后果 发热 寒战 低血压哮喘 湿疹药物 左旋咪唑 超敏反应 机体针对无害抗原产生的无意义的强烈免疫应答后果 组织损伤 甚至死亡 特点 特异质 难预测 自身免疫反应 药物接触后 诱导机体对自身抗原产生免疫应答 由于自身识别障碍 免疫球蛋白及T细胞受体与自身抗原发生反应 导致组织损伤 后果 出现局部或者全身性组织损伤 表现为器官的炎症或者全身性的炎症损伤 系统性红斑狼疮 自身免疫反应 药物及损伤类型 局限性损伤 甲基多巴 溶血性贫血 Rh分子氟烷 肝炎 CYP450系统性损伤 肼苯哒嗪 系统性红斑狼疮 组蛋白异烟肼 系统性红斑狼疮 髓过氧化物酶普鲁卡因胺 系统性红斑狼疮 核酸 自身免疫产生的机制 干扰中枢耐受改变外周耐受 IL 10 TGF 组织损伤 细胞应激改变抗原结构药物氧化自身蛋白的侧链遗传易感性某些特定MHC等位基因 补体因子 DNase 的基因多态性交叉反应药物抗原与自身抗原具有相同的抗原决定簇 免疫毒理学试验方法 免疫抑制 超敏反应和自身免疫 免疫病理免疫功能评价体液免疫 PFC 血清溶血素 细胞免疫 DTH 淋巴细胞增殖 非特异性免疫 巨噬细胞吞噬 NK细胞活性 宿主抵抗力 超敏反应 主动全身过敏反应试验 ASA 被动皮肤过敏试验 PCA 迟发性皮肤超敏反应呼吸道超敏反应检测腘窝淋巴结试验 自身免疫 其它检测方法 细胞因子检测转基因动物模型 免疫毒性检测方案 对免疫毒理学试验分级的方法 NTP TheICHS8immunotoxicityguidance 常规毒理学研究的发现线索 血液学 球蛋白 白蛋白 免疫器官剖检 病理 药理学特性应用人群与已知免疫调节剂的结构相似性药物处置 临床信息等 FDA CDER新药免疫毒性评价规范中的试验流程图 免疫毒性评价流程图 标准毒性研究中的相关内容 附加的免疫毒性研究 1 T细胞依赖的抗体应答2 免疫