第四章-影响药物效应的因素

影响药物效应的因素 机体因素 一 年龄1婴幼儿药理学特点新生儿药物与血浆蛋白的结合率低婴儿血脑屏障的功能较差药物t1 2明显延长清除率慢对药物更为敏感处于发育阶段 易受到药物的影响 2 老年药理学特点药动学1 血浆蛋白含量降低2 肝功能下降3 肾功能下降 排泄是影响老年人药动学的最重要因素药效学1 个体差异较大 易引起药物毒副作用2 对药物的耐受性相应也较差3 老年人的用药剂量 一般为成年人剂量的3 4左右 二 性别 妇女受月经 妊娠 分娩 哺乳期等影响 选择药物要注意 1 如在妊娠的最初三个月内 禁用抗代谢药 激素等能引起致畸的药物2 临产前禁用吗啡等镇痛药 因可抑制胎儿的呼吸3 哺乳期用药避免用影响婴儿的药物 因有些药物可进人乳汁 三 遗传因素 遗传是药物代谢和效应的决定因素 遗传在药物代谢中的决定性作用是因发现同卵双生子和异卵双生子对药物代谢的显著差异而被证实的 异卵双生子中安替比林和双香豆素 cou matin t1 2的变异程度比同卵双生子高6 22倍 基因是决定药物代谢酶 药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础 是药物代谢与反应的决定因素 其突变可引起所编码的药物代谢酶 转运蛋白和受体蛋白的氨基酸序列和功能的异常 成为产生药物效应个体差异和种族差异的主要原因 1 遗传多态性 药物转运蛋白 药物代谢酶 受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要因素 药物代谢酶 转运蛋白和受体的遗传多态性是导致药物反应个体和群体差异的重要原因 遗传多态性是一种孟德尔单基因性状 由同一正常人群中的同一基因位点上具有多种等位基因引起 并由此导致多种表型 表型是在环境影响下基因型所产生的机体的物理表现和可见性状 药物代谢酶的表型表现为催化代谢的活性大小 可通过测定其底物的代谢率确定 基因型是生物机体形成表型性状的遗传结构医 学教育网搜集整理 表型是个体间药物代谢和反应差异的表现 而基因型则是反应差异的根本原 2 药物反应种族差异 种族因素包括遗传和环境两个因素 种族因素包含遗传和环境两个方面 不同种族具有不同的遗传背景 如不同的基因型及相同基因型的不同分布频率 长期生活在不同的地理环境中 具有不同的文化背景 食物来源和习惯 这些对药物代谢酶的活性和作用靶点的敏感性都有显著影响 导致一些药物的代谢和反应存在种族差异 不少药物的代谢和反应具有种族差异 如在乙醇代谢方面 服用等量的乙醇后中国人体内生成的乙醛血浆浓度比白人更高 更容易出现面红和心悸 服用普萘洛尔后的心血管反应中国人比白人更敏感 而黑人的反应敏感性最差 药物代谢和反应种族差异的临床意义取决于药物治疗窗 药物反应种族差异已经成为临床用药 药品管理 新药临床试验和新药开发中需要重视的一个重要因素 美国FDA还在1995年批准了首个根据种族差异开发的新药 即专医 学教育网搜集整理门用于黑人心力衰竭的BiDil 与种族之间的药物代谢和反应差异比较 同一种族内的个体差异更为显著和重要 如在口服同一剂量的普萘洛尔后 在自人和中国人中产生的血浆浓度平均值差异不到一倍 但无论是在白人中还是中国人中服用同一普萘洛尔剂量后的个体间差异却可达到10倍 四 特异质反应Idiocyncrasy是一种性质异常的药物反应 通常是有害的 甚至是致命的 常与剂量无关 这种反应只在极少数病人中出现 如氯霉素导致的再生障碍性贫血发生率约为1 50000 特异质反应通常与遗传变异有关 如伯氨喹 阿霉素 氨苯砜和一些磺胺类药物 甚至新鲜蚕豆在极少数病人中引起的溶血并导致严重贫血 就是因为这些个体的葡萄糖 6 磷酸脱氢酶 G6PD 缺乏 G6PD缺乏是一种连锁隐性遗传 这种酶对于维持红细胞内的谷胱甘肽 GSH 的含量必不可少 而GSH又是防止溶血所必需的 伯氨喹等能在正常红细胞中损坏GSH而使之减少 但是只有在G6PD缺乏的红细胞中才能导致溶血 五 疾病状态 疾病本身能导致药物代谢动力学和药物效应动力学的改变 肝肾功能不全引起药物在体内蓄积 产生过强或过久的药物作用 甚至发生毒性反应 小肠或胰腺疾病或心衰及肾病综合征 影响药物吸收或分布 甲低状腺功能低下 对哌替啶的敏感性增高 体温过低 显著降低许多药物的消除 六 心理因素 安慰剂效应 安慰剂 placebo 指由本身没有特殊药理活性的中性物质如乳糖 淀粉等制成的外形似药的制剂 药物总效应 药理学效应 非特异性药物效应 非特异性医疗效应 自然恢复 安慰剂绝对效应 安慰剂效应 安慰剂是导致药物治疗发生效果的重要影响因素之一 安慰剂产生的效应称为安慰剂效应 药物治疗的效应并非完全由药物本身单一因素引起 一个病人服药后的效应实际是由多种因素引起的 包括药理学效应 非特异性药物效应 非特异性医疗效应和疾病的自然恢复等四个因素 非特异性药物效应和非特异性医疗效应是安慰剂的绝对效应 加上疾病的自然恢复 则是安慰剂效应 因此安慰剂效应是导致药物治疗发生效果的重要影响因素之一 安慰剂效应主要由病人的心理因素引起 它来自病人对药物和医生的信赖 病人在经医生给予药物后 会发生一系列的精神和生理上的变化 这些变化不仅包括病人的主观感觉 而且包括许多客观指标 在评价药物的临床疗效时 应考虑安慰剂效应的影响 实际上不少药物或其他手段的治疗效果往往不是药物本身的作用 只是安慰剂效应 七 长期用药引起的机体反应性变化 1 耐受性 tolerance 连续用药后机体对药物的反应性降低的现象 停药消失 再次用药又发生 快速耐受性 tachyphylaxis 在短时间内连续用药几次 其疗效降低或消失的现象 交叉耐受性 crosstolerance 指对一种药物产生耐受性后 应用同一类药也出现耐受性 2 耐药性 drugresistance 病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药物的敏感性逐渐降低的现象 3 依赖性 dependence 长期应用某药后 机体对