血液净化与药物

血液净化与药物,肾脏易药物损伤原因,血流丰富：每分钟流经肾脏血流占心搏量25%肾小球毛细血管内皮细胞，肾小管上皮细胞表面积很大：增加抗原抗体复合物沉积机会肾脏耗氧量大：肾小管分泌是主动转运过程肾髓质浓缩作用：肾小管液中药物浓度随小管液的浓缩升高,肾脏易药物损伤原因,肾有酸化功能,尿pH较低,一些药物易沉淀析出:氨甲碟呤、磺胺类肾内酶将药物降解为有肾毒性的产物:对乙酰氨基酚、非那西丁低蛋白血症，循环中游离型药物浓度增加:药物从肾脏的排泄量增加肾血流量不足的影响:一些药物极易引起肾血流动力学异常，如ACEI、NSAIDs、甘露醇、显影剂等,药源性肾损机制,肾缺血导致循环血容量减少和(或)肾血流量下降；直接肾毒性损伤肾小管上皮，通常与剂量及疗程相关，有诱因时一般剂量也可致病；肾小管梗阻：由药物代谢产物形成结晶成分所致；免疫反应I一型变态反应(I、型较常见)，药物抗原(包括其有效成分或代谢产物、赋形剂及杂质等)多为半抗原，与体内组织或蛋白结合成为全抗原而诱发免疫反应，多与药物剂量不相关,血液净化对药物清除的影响因素,血液净化对药物代谢的影响因素： 药物的清除途径 、药物分布容积 、蛋白结合率 、药物分子量及电荷 、透析膜/滤膜的性质等,药物的清除途径,清除率：单位时间内药物或溶质从血浆中完全清除的量ClT=ClR +ClNR +ClEC (ClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外器官对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。肾清除分数 (%) ClR/ ClT在正常情况下，如果特定药物主要经肾脏清除（肾清除百分比30% )时,肾衰患者在使用该药物时必须调整,举例,培氟沙星的肾清除占10 无需调整,肝脏清除90,肾脏清除10,药物的分布容积,药物分布容积(Vd)：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度 Vd（ L/Kg)=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低 Vd大（0.7L/Kg) 血液净化对药物的清除少 脂溶性高分布容积高（0.7)清除率低,举例,地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度以ug计血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量,组织19克,血浆1克,分布容积药物剂量/血浆浓度,血透清除效果差,分布容积 大,半衰期,半衰期：负荷量血清药物浓度减至一半所需的时间 （0.693Vd）清除率 取决于Vd和清除率：清除率不变,Vd越大,半衰期越长;清除率减低，半衰期延长,分子量,当药物以对流方式（血滤）转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关当药物是以弥散方式(血透）转运时，分子量越小越容易清除大部分药物的分子量小于1500道尔顿，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响铜玢膜和纤维素膜的膜孔径较小,不易通过大分子物质,血液侧,对流方式（血滤）,血液侧,弥散方式（血透）,透析液,置换液,蛋白结合率,与蛋白结合率高的药物不易被血液净化所清除一般情况下，只有游离状态的药物有药物活性，参与药物的代谢和分泌，才能被清除大多数抗生素有比较高的蛋白结合率(蛋白结合率80%),蛋白结合率,血pH、高胆红素血症、游离脂肪酸浓度、药物与蛋白之间竞争性结合等因素均可影响药物与蛋白的结合严重低蛋白血症，药物游离增多，清除也增多腹膜炎，腹膜通透性增高，某些蛋白质可通过腹膜，与蛋白质结合的药物有可能一同被清除,电荷,临床所用透析器或血液滤器的血液侧吸附白蛋白等带负电荷的物质,可以明显延缓带正电荷物质的跨膜运动带负电荷的药物容易被清除,而带正电荷的药物则较难清除尽管庆大霉素与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留,分子量、蛋白结合率与电荷,如果一个小分子量药物，分布容积小，70的蛋白结合率，那么大约有蛋白结合率分子量,筛选系数,筛选系数（S）为超滤液中药物浓度/血浆浓度的比值，0代表药物完全不通过，1代表药物可自由通过S=2UF/(A+V) UF为超滤液中药物浓度；A为动脉端血浆药物浓度；V为静脉端血浆浓度,透析膜/滤膜的性质,膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素 膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素）通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著,血流量、透析液流量及超滤量,血流量、透析液流量的提高，水溶性和游离型药物的清除量将增加。选择较高通量的滤膜，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低,CRRT模式,CRRT 模式是否影响药物清除主要取决于 该药物是否主要通过肾脏和肾外途径清除主要通 过 肾 脏 清 除 的 药物 （ 如 - 内 酰 胺 类 抗 生素 ）, CVVHDF的清除效率往往高于CVVH,CRRT模式,CVVH 和 CVVHDF 均明 显增加头孢吡肟清除率, CVVHDF 的清除率为总清除率的 59 % , 明显高于 CVVH（40 % ） CVVH 和 CVVHDF 均可 增加美罗培南 的清 除, 但 CVVH明显 延长美罗培南 t 1 / 2 ，降低其清 除率CVVH 和 CVVHDF 均显著增加亚胺培南的清 除率, 分别占机体总清除率的 2 5 % 和 6 0 %,Antimicrob Agents Chemother,2005,49(6),CRRT模式,CVVH 和 CVVHDF 对 非肾脏清除 的药物（如喹 诺酮类抗 生 素、部 分 抗 真 菌 药 物 ）影响都不大CRRT清除左氧氟沙星和环丙沙星仅占总清 除率的 2 5 % 30 % , CVVH 和 CVVHDF 对此类药物的清 除影响不大, CRR T时剂量不变,J Antimicrob Chemother,2007,60(5),血液灌流对药物的清除,主要用于清除脂溶性药物、大分子药物及蛋白结合率高的药物血液灌流并不用作为肾替代治疗；只用于药物过量的治疗血液灌流对药物清除的影响因素：1）吸附剂对药物的亲和力2）血液流经吸附剂的速率3）药物从外周组织到血液达到平衡的速率,前稀释与后稀释,前稀释时药物清除率（mL/min） = 超滤率（mL/min）（1-蛋白结合率） 后稀释时药物清除率（mL/min）= 超滤率（mL/min） （1 - 蛋白结合率） 血流量 / （血流量 + 置换液流量 ）前稀释时药物清除效率优于后稀释,Pediatr Crit Care Med，2004，5（3）,影响因素可变性,药物分子量30%时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量 2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；肾衰竭血透或血滤时，药物维持减量，因为药物清除没法由血透或血滤清除。 3）血浆蛋白结合率大于80，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。肾衰竭血透或血滤时，药物维持减量,药物调整方法（一）,根据药物的整体清除来调整药物的剂量（最精确）给予药物的剂量=差异浓度分布容积体重（Kg） 差异浓度=理想浓度（峰浓度）现有浓度（谷浓度）例1：妥布霉素的负荷剂量 Vd=0.23L/Kg, 理想浓度=6mg/L, 现有浓度=0mg/L 负荷剂量=(6-0)0.23 体重=1.4体重例2：妥布霉素的维持剂量 现有浓度=2mg/L 维持剂量=(6-2)0.23体重=0.92体重,药物调整方法（一）,无论肾功能衰竭还是CRRT时均无需调整药物负荷剂量药物的负荷剂量主要取决于药物的Vd , 与肾脏清除能力、 CRRT模式等关系不大,药物调整方法(二),按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量肾功能 Ccr（ml/min） 40-60 10-40 10Scr（mol/L） 177 177-884 884Bun（mmol/L） 7.1 7.7-21.4 21.4药物用量正常量的 75%-100% 50%-75% 25%-50%,药物调整方法（三）,减量法 解释： =（药物半衰期 = 血肌酐值3 ，正常人血肌酐值为1mg/dl ） 患者所药物剂量=正常人剂量 正常人剂量 正常人剂量/病人Scr（mg/dl）,患者剂量,正常人剂量,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,药物正常半衰期,患者血中药物半衰期,1mg/dl3,病人Scr（mg/dl）3,适应药物：需要保持稳定血清浓度的药物,优点：,药物浓度稳定达到治疗浓度快,缺点： 易导致医源性不良反应,减量法,药物调整方法（四）,延长间期法: 病人用药间期 = 正常人用药间期 病人血肌酐值（mg/dl)举例：血肌酐为：442 umol/L(5mg/dl)先锋霉素 肾功能正常时用量：1.02.0g q6h应用减量法：0.20.4g q6h应用延长间期法：1.02.0g q30h,适应药物,治疗浓度范围广血浆半寿期长,优点,易达到治疗浓度便于计算,延长间期法,镇静药物清除率的影响,20个肾衰竭接受CVVH治疗的危重患者，分别接受咪达唑仑（n =10）或劳拉西泮（n=10）连续输液，检测结果发现，CVVH不能有效地清除咪达唑仑和劳拉西泮,Am J Kidney Dis, 2005,45(2),镇静药物清除率的影响,CVVHD 模式，咪达唑仑筛分系数0.006-0.26，半衰期7.6-22.8h咪达唑仑不能通过CVVHD有效去除,无需调整咪达唑仑的剂量,J Clin Pharmacol,2001, 41（9）,Clin Infec Dis, 2005,41:1159,Antibiotic Dosing in Critically Ill Adult PatientsReceiving Continuous Renal Replacement Therapy,Sepsis itself increases the volume of distributionextends drug half-lifealters the protein binding capacity of many antimicrobialsCRRT mechanical factors may also affect drug clearance,vancomycin,a middlemolecular weight antibioticpoorly removed by intermittent hemodialysisremoved by CRRTmaintenance dosing for patients receiving CVVH varies from 500 mg q24h to 1500 mg q48h For patients receiving CVVHD or CVVHDF, maintenance dosage of 11.5 g q24h,万古霉素代谢,Methods: Seventeen adult septic patients with acute kidney injury treated with CVVH and vancomycin were included. All patients received first dose of 1.0 g intravenously followed by 1.0 g/12 h if not adjusted.Results: CRRT clearance accounted for around 50-60% of the total clearance of vancomycin found in a population with normal renal function (0.97 mL/min/kg). Vancomycin serum concentrations after the first dose were below the required target of 10 mg/L as early as 6 h in 10 patients.,Biomed Pap Med, 2014,158(1),万古霉素代谢,Conclusions: CVVH at a filtration rate of 45 mL/kg/h leads to high and rapid extracorporeal removal of vancomycin in critically ill patients. Due to the rapid change in patient clinical status it was impossible to predict a fixed dosage regimen. We recommend blood sampling as early as 6 h after first vancomycin dose with maintenance dose based on vancomycin serum level monitoring,Biomed Pap Med, 2014,158(1),imipenem,To maintain an imipenem trough concentration of 2 mg/L during CRRT, a dosage of 250 mg q6h or 500mg q8h is recommendedA higher dosage (500 mg q6h) may be warranted in cases of relative resistance to imipenem(MIC4 mg/L),meropenem,a meropenem dosage of 1 g q12h will produce a trough concentration of 4 mg/L in most patientsIf the organism is found to be highly susceptible, a lower dosage (500 mg q12h) may be appropriate,Ceftriaxone,Its extensive protein-binding capacity prevents it from being filteredCeftriaxone clearance in patients receiving CVVH has been shown to be equivalent to clearance in subjects with normal renal functionno dose adjustment is necessary for patients receiving CRRT,ceftazidime,A dosage of 2 g q12h is needed to maintain concentrations above the MIC for most nosocomial gram-negative bacteria in critically ill patients receiving CVVHD and CVVHDF1 g q12h is appropriate duing CVVH,piperacillin-tazobactam,in patients receiving CRRT, a dosage of 2 g/0.25 g q6h is expected for most drug susceptible bacteria For patients receiving CVVHD or CVVHDF, one should consider increasing the dose to 3 g/0.375 g if treating a relatively drug-resistant pathogen, such as Pseudomonas aeruginosa,levofloxacin,Intermittent hemodialysis does not effectively remove levofloxacin, and therefore, supplemental doses are not requiredLevofloxacin Is eliminated by CVVH and CVVHDFdosages of 250 mg q24h, after a 500mg loading dose, are appropriate for patients receiving CVVH,CVVHD, or CVVHDF,fluconazole,a daily dose of 800 mg for critically ill patients receiving CVVHD or CVVHDF and at a daily dose of 400 mg for patients receiving CVVHThe dose may be decreased to 400 mg (CVVHD and CVVHDF) or 200 mg (CVVH) if the species is not Candida krusei or Candida glabrata and the fluconazole MIC is 8 mg/L.,itraconazole,Use of intravenous itra