血脂代谢与降脂药物

血脂代谢异常及降脂药物的作用机制,2013-8-18,一、血脂与脂蛋白,血脂是血浆中的胆固醇、甘油三酯（TG）和其他类脂如磷脂等的总称。循环血液中的胆固醇和TG必须与特殊的蛋白质即载脂蛋白(apo)结合形成脂蛋白，才能被运输至组织进行代谢。,血浆脂蛋白分类,应用超速离心方法，可将血浆脂蛋白分为：乳糜微粒 (chylomicron，CM)、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL、中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein，IDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL),1CM：含TG近90%，正常人空腹12h后采血时，血清中无CM。餐后以及某些病理状态下血液中含有大量的CM时，将含有CM的血清放在4静置过夜，CM会漂浮到血清表面，状如奶油，此为检查有无CM存在的简便方法。VLDL：VLDL是由肝脏合成，其TG含量约占55，胆固醇含量为20，磷脂含量为15，蛋白质含量约为10。空腹l2h的血清清亮透明，当空腹血清TG水平3.39mmol/L (3O0mg/dl)时，血清才呈乳状光泽直至混浊。,LDL：由VLDL转化而来，LDL颗粒中含胆固醇酯40、游离胆固醇10、TG6、磷脂20、蛋白质24,是血液中胆固醇含量最多的脂蛋白，故称为富含胆固醇的脂蛋白。血液中的胆固醇约60是在LDL内4HDL：HDL主要由肝脏和小肠合成。HDL将胆固醇从周围组织(包括动脉粥样硬化斑块)转运到肝脏进行再循环或以胆酸的形式排泄，此过程称为胆固醇逆转运。,脂蛋白的结构,血脂异常的分类,高胆固醇血症:血清总胆固醇（TC) 水平增高混合型高脂血症： 血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血症：血清甘油三酯 (TG) 水平增高低高密度脂蛋白血症：血清HDLC水平减低,小肠,脂肪组织,肝脏,血管,食物中油脂和脂肪的消化吸收,甘油三酯,甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸,将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的来源,经淋巴循环,外源性,内源性,血管壁细胞,肝脏,血管,甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸,甘油三酯,将甘油和脂肪酸转化成糖类物质,组织细胞,甘油和脂肪酸氧化分解释放能量,乳糜微粒,极低密度脂蛋白,血液中甘油三脂的去路,血液中胆固醇的来源,小肠,小肠细胞,肝脏,血管,食物中胆固醇的吸收300500mg,胆固醇,自身合成胆固醇,自身合成胆固醇1-1.2g每天,外源性,内源性,血液中胆固醇的去路,组织细胞,肝脏,血管,利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等,胆固醇,胆固醇被加工成胆汁酸排出体外,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,二、血脂检测及临床意义,1. 总胆固醇（TC）高胆固醇血症最主要的危害是易引起冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病。2. 甘油三酯（TG）临床中大部分血清TG升高主要见于糖尿病和代谢综合征 ，血清TG水平轻至中度升高者患冠心病的危险性增加。当TG重度升高时，常可伴发急性胰腺炎。 。3. 高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） HDL具有抗动脉粥样硬化作用。4.低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C） LDL-C增高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素。一般情况下，LDL-C与TC相平行，故最好采用LDL-C取代TC作为对冠心病及其他动脉粥样硬化性疾病的危险性评估。,继发性或原发性高脂血症,继发性高脂血症是指由于全身系统性疾病所引起的血脂异常。糖尿病、肾病综合征、甲状腺功能减退症，其他疾病有肾功能衰竭、肝脏疾病等。某些药物如利尿剂、-受体阻滞剂、糖皮质激素等也可引起继发性血脂升高。在排除了继发性高脂血症后, 即可诊断为原发性高脂血症。,血脂异常的检出,20岁以上的成年人至少每5年测量一次空腹血脂，包括TC、LDL-C、HDL-C和TG测定。对于缺血性心血管病及其高危人群，则应每半年至少测定一次血脂。对于因缺血性心血管病住院治疗的患者应在入院时或24小时内检测血脂。,血脂检查的重点对象,冠心病、脑血管病或周围动脉粥样硬化病者高血压、糖尿病、肥胖、吸烟者冠心病或动脉粥样硬化病家族史者，尤其是直系亲属中有早发病或早病死者皮肤黄色瘤者家族性高脂血症者40岁以上男性和绝经期后女性也建议每年进行血脂检查,血脂检测的差异性,离心法检测TC,TG浓度时最理想的诊断方法，但一般1-2周内，血浆胆固醇有10%左右的波动，且实验室检测有3%左右的变异，血脂受饮食，药物等影响很大，因此检测血脂时应忌高脂饮食，酒精等空腹12H后，再抽静脉血检测，若发现高脂血症，应在2-3周后复查，仍属于异常。则可确诊。,我国人群的血脂合适水平,边缘升高,合适范围,危险评估其他心血管病主要危险因素,高血压：在我国人群产生的影响大 吸烟 肥胖 早发缺血性心血管病家族史 年龄：男性45岁,女性55岁 高高密度脂蛋白血症:保护性因素,心血管病综合危险分层,极高危,高危,冠心病及其等危症,高危,中危,高血压且其他危险因素1,中危,低危,高血压，或其他危险因素3,低危,低危,无高血压且其他危险因素3,TC6.19mmol/L 或LDL-C 4.14mmol/L,TC5.18-6.19mmol/L或LDL-C3.37-4.14mmol/L,危险分层,极高危：缺血性心血管病合并：糖尿病，急性冠脉综合征,血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),LDL-C 80(2.07),TC 120(3.1),TC 160(4.14),TC 160(4.14),极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病,LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),LDL-C 100(2.6),TC 160(4.14),TC 160(4.14),TC 160(4.14),高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性1015,LDL-C 130(3.41),LDL-C 160(4.14),LDL-C 130(3.41),TC 200(5.2),TC 240（6.21）,TC 200(5.2),中危：(10年危险性5-10),LDL-C 160(4.14),LDL-C 190(4.92),LDL-C 160(4.14),TC240(6.21),TC270(6.99),TC240(6.21),低危：(10年危险性5%),治疗目标值,药物治疗开始,TLC开始,危险等级,调脂药的主要作用机制,阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。,调脂药的分类,降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物,降胆固醇药物,他汀类（1）,作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A 还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性 胆固醇合成减少。 降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度 升高HDL-C。种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他 汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀 现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）,他汀类药物常用剂量和最大剂量,常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）,阿托伐他汀 辛伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀 瑞舒伐他汀,80 80 80 40 80 20,国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书,10 20 20 10-20 40 5-10,他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。-中国血脂异常防治指南2009,现有他汀降低 LDL-C 水平 30%- 40% 所需剂量(标准剂量)*,* 估计LDL-C降低数据来自各药说明书,他汀类（2）,不良反应：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂。常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。0.5%-2%的病例发生肝脏转氨酶升高。严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解,禁忌症： 胆汁郁积和活动性肝病，妊娠。,他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定近20年的循证历程,胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe),唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d) LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C, HDL-C和TG 的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好,树脂类 (胆酸螯合剂),药物： 考来烯胺 （4g), 考来替泊 (5g), 剂量： 考来烯胺 16-24 g/日；考来替泊20-30 g/日 分 2剂目标： LDL-C15- 30 , HDL-C3 -5, TG不变或适应症： 家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应： 味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌证： 过高作用： 阻止肠肝胆汁酸循环 、增加 LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药： 烟酸，贝特类，他汀类研究： LRC-CPPT; NHLBI Type II; CLAS; FATS; STARS,丙丁酚（Probucol）抗氧化剂普罗布考,药物： 丙丁酚 (250mg)剂量： 1 g/日, 分 2剂目标： LDL-C, 可能 HDL-C适应症： 家族性高胆固醇血症副反应： 腹泻，软便，QT间期延长作用： 抑制ApoB合成抑制LDL合成，促进LDL分解， 抑制ApoA1合成降低HDL药物相互作用：-阻滞剂， 贝特类联合用药： 烟酸 （他汀类）研究： PQRST,主要降TG，兼降TC,贝特类特点,特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸,贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates,药物： 吉非罗齐（300, 500mg), 非诺贝特(100, 200mg), 苯扎贝特 (200, 400mg), 环丙贝特 (100mg), 剂量： 吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mg tid (或 200mg 微粒化 qd);苯扎贝特200mg tid或 400mg qd; 环丙贝特 100mg/日;氯贝特2g/日 目标： TG2050，LDL-C 520 ，HDL-C1020 适应症： 家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症禁忌证： 严重肾病或肝病 副反应： 胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶, 粪固醇分泌 ， 肝VLDL合成/分泌 ， 激素敏感脂酶 活性增加药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联合用药： 树脂，烟酸，他汀研究： CDP, WHO, HHS, BECAIT, VA-HIT,烟酸（Niacin),药物： 烟酸 (100，500mg)， 缓释剂 (SR)剂量： 1.53g/日, 分 2-4剂；缓释剂12/日目标： TG 2050 ，LDL-C525, HDL-C 1535%适应症： 除 I 型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风, 糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应： 潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹 血 糖升高,ALT/AST 升高，高黑棘皮病，作用： 抗脂肪分