药物代谢反应

,第十四章 药物代谢反应drug metabolism,药物代谢的酶,第相的生物转化,第相的生物转化,药物代谢在药物研究中的作用,药物具有：安全性有效性可控性由药物的化学结构所决定的,1 概述introduction,药物化学结构、生物转化 、代谢,药物在体内发生的化学变化，就是生物转化，也就是代谢 药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分布、排泄和代谢。,药物的代谢通常分为两相,相代谢（官能团化反应）通过氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入或暴露出极性基团如：-OH，-SH，-NH2 ，-COOH等 氧化作用有可能形成活性产物如环磷酰胺就是通过氧化代谢形成活性代谢物而发挥抗癌作用的也可能产生毒副作用,相代谢 （结合反应）：极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物,药物的代谢反应,氧化(羟化)反应还原反应水解反应 结合反应,药物的代谢反应是在体内各种酶类的催化下进行的,生物转化反应,内源性物质缩合,2 药物代谢的酶,细胞色素P450酶系还原酶系过氧化酶和其他的单加氧酶水解酶,3第相的生物转化,官能团化反应通过氧化、还原或水解作用，在分子结构中引入（氧化和羟化）或暴露出（还原或水解）极性基团,一、氧化反应,药物代谢中的氧化反应，主要是通过氧原子的引入，形成羟基或氧化物增大分子的极性或水溶性与内源性的葡萄糖醛酸等结合而水溶性更大的代谢物而排出体外,氧化反应,1.芳环的氧化: 酚2.烯键的环氧化3.烷基的氧化4.脂环烃的氧化： 醇5.胺的氧化6.含氧化合物的氧化 7.含硫化合物的氧化,1.芳环在氧化,苯巴比妥(对位 空间位阻),苯环上如有NH2、CH3、OCH3等供电子基团，氧化便加速，转化产物以对位羟基化合物占优苯环上如有 Cl，NO2、CONH2、COOH等吸电子基团，代谢氧化便减慢苯环上如存有体积庞大的基团，羟化发生在远离取代基的位置,2.烯键的环氧化,3.烷基的氧化,甲丙氨酯,1,布洛芬,1,2,4.脂环的氧化,饱和的脂环容易氧化,+,5.胺的氧化,N-脱烃、N-氧化、N-羟化及脱氨基等途径,烟碱,氢,含氮药物的氧化代谢主要发生在两个部位：一是在和氮原子相连接的碳原子上，发生N-脱烷基化和脱氨反应；另一是发生N-氧化反应。,N-氧化,典型代谢方式,34%,叔胺易发生N氧化,伯胺和仲胺的N-氧化,形成N-羟基化合物这类产物毒性较高，可导致溶血、致畸、致癌等作用，或导致变性血红蛋白的产生形成N-羟基化合物中间体，脱水后形成活性更强的亚醌化合物与生物大分子共价结合，当肝中谷光甘肽被结合而耗竭，侵害肝细胞，而致肝坏死,氧化脱氨,二、还原反应,羰基成仲醇芳香硝基和偶氮化合物成芳伯胺卤化合物还原脱卤碳碳双键在代谢转化中可还原为饱和化合物,酮类药物华法林(warfarin)的羰基还原后，活性就降低,硝基可还原为胺，中间体羟胺能产生毒副作用,三、脱卤素反应（dehalogenation）,在日常生活中，许多药物和化学工业品是含卤素的烃类，如全身麻醉药、增塑剂、杀虫剂、除害剂、阻燃剂及化学溶剂等，这些卤代烃在体内经历了各种不同的生物代谢过程。在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物排出体外，其余的在体内经氧化脱卤素反应和还原脱卤素反应进行代谢。在代谢过程中，卤代烃生成一些活性的中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。,抗生素氯霉素（chloramphenicol）中的二氯乙酰基侧链代谢氧化后生成酰氯，能对CYP450酶等中的脱辅基蛋白发生酰化。这是氯霉素产生毒性的原因之一 。,四、水解反应,酯、酰胺等,4 相代谢,药物代谢中，经过水解、氧化和还原等生物转化后的药物分子，如尚不能排出体外还有一些内源性化合物（由糖、脂质或蛋白质等衍生物的结合剂）与之结合产物多失去药理活性，且水溶性大增，易于排泄这一过程称为结合反应,结合反应类型,1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见)2.与硫酸结合成酯3.与氨基酸结合4.与谷光甘肽结合 (解毒)5.乙酰化反应6.甲基化反应,1.与葡糖醛酸结合成酯 (最常见),具有羟基、羧基、氨基和巯基等官能团的药物或代谢物与葡萄糖醛酸在转移酶催化下缩合，形成葡萄糖苷酸，而排出体外,哺乳期的妇女应禁用氯霉素婴儿缺乏合成葡糖苷酸的能力,2.与硫酸结合成酯,具有羟基和氨基的药物或代谢物，在磺基转移酶的催化下，结合成硫酸酯和氨基磺酸酯，而排出体外,3.与氨基酸结合,含羧基的药物以与甘氨酸结合最为常见,4.与谷光甘肽结合 (解毒),谷胱甘肽是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸形成的三肽含有巯基和氨基等亲核基团与含亲电的药物分子结合在谷胱甘肽-S-转移酶的催化下，依次降解，脱下谷氨酸和甘氨酸，最后形成硫醚氨酸而代谢,重要的解毒途径,环氧化物和卤化烃对人体有害，在其代谢过程中与谷胱甘肽结合形成硫醚氨酸而排出体外一重要的解毒途径,5.乙酰化反应,磺胺、肼、对氨基苯甲酸等在体内都可在氨基上进行乙酰化普鲁卡因胺的乙酰化代谢产物仍保持与原药相近的抗心律失常作用，但更稳定N-乙酰化转移酶的活性受遗传因素的影响较大,6. 甲基化反应,肾上腺素类药物COMT,5药物代谢在药物研究中的作用Role of drug metabolism in drug research,Add Your Text,一、设计和发现新药,二、优化药物的药动学性质,Add Your Text,药物代谢在药物研究中的作用Role of drug metabolism in drug research,一、设计和发现新药（design and discovery of new drugs）,1寻找和发现新的先导化合物2先导化合物的结构修饰3对新药研究的指导作用,1寻找和发现新的先导化合物,通过对药物代谢产物的研究来寻找新药的例子，在药物化学的新药研究中已举不胜举。例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。从研究代谢产物设计新药至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中发现新的先导物仍是先导物的一个重要来源。,2先导化合物的结构修饰,在得到新的先导化合物后，利用药物代谢的知识还可以进行先导化合物的结构修饰。由于先导化合物只提供一种新作用的结构类型，往往因作用强度弱、药代性质不合理，以及药物不良作用等，不能直接用于临床，需要对该先导化合物进行化学结构的改造和修饰，以得到具有良好的药效、合理的药代和最低的毒副作用的新药。利用药物代谢的知识来进行先导化合物结构修饰的方法有很多，药物的潜伏化（drug latentiation）和软药（soft drugs）设计是化合物结构修饰常用的方法。药物的潜伏化又包括前药（prodrugs）和生物前体（bioprecursor）。,3对新药研究的指导作用,在新药研究的过程中，可以通过对活性化合物代谢产物的研究，进行先导化合物的结构优化，来设计活性更好的化合物。,二、优化药物的药动学性质（optimization of drug pharmacokinetics）,1通过修饰缩短药物的作用时间如肌肉松弛药十烃溴铵（decamethonium bromide）修饰得到氯琥珀胆碱（suxamethonium chloride），就是通过缩短药物作用时间减少药物副作用的例子。,2通过修饰延长药物的作用时间,为了延长药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常通过对其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，来降低药物在体内代谢的速度。,2通过修饰延长药物的作用时间,利多卡因（lidocaine）用于治疗心律失常时，只能通过注射给药，因为口服给药时，利多卡因首先在肝脏经代谢生成，后者会被微粒体酰胺酶迅速水解生成无活性的二甲苯胺lidocaine的衍生物妥卡尼（tocainide）因为结构中存在-甲基甘氨酸，在肝脏仅仅被缓慢代谢，是一个有效的口服抗心律失常药物。,lidocaine,tocainide,3通过修饰提高药物的生物利用度,6位易氧化若在该药物6位引入甲基后得到乙酸甲地孕酮（megestrol acetate），可以减少代谢，延长药物的疗效，从而提高药物的生物利用度。,醋酸甲地孕酮,4指导设计适当的剂型,镇痛药美普他酚（meptazinol）口服给药时，有非常高的“首过效应”，生成葡萄糖醛酸结合物，而排出体外，减少其活性。如果将口服给药改成直肠给药，可以避免“首过效应”的发生，增加药物的生物利用度。,meptazinol,三、解释药物的作用机制,对药物代谢研究而解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机制,奥美拉