餐后血糖控制的重要性分析

餐后血糖控制的重要作用 糖耐量异常高血糖的最早期阶段 0 40 80 120 160 240 60 0 60 120 180 240 300 时间 分 葡萄糖 mg dL 200 IGTNGT 糖尿病诊断和分类专家委员会 糖尿病诊断和分类新标准 DiabetesCare 1997 20 1183 1197 心血管疾病死亡的相对危险度 DECODE 相对危险度 DECODE研究组Lancet1999 354 617 621 样本量 2小时血浆葡萄糖 mmol L DECODE 死亡率变化 0 58 0 52 0 56 0 59 0 82 0 47 0 50 0 54 0 66 0 84 0 92 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 1 2 5 25 5 25 6 24 6 25 7 79 7 80 10 25 10 26 11 09 11 10 已知 糖尿病 7 00 6 10 6 99 5 75 6 09 4 75 5 74 4 75 危险比 95 CI 2小时血糖 mmol L 空腹血糖 mmol L 1 00 所有原因导致的死亡率在餐后2小时血糖水平升高的无症状人群中和接受治疗的患者中是同样高的 高糖诱导的线粒体超氧化物过量生成的可能机制 导致高糖损伤的活化机制 Brownlee Nature2001 414 813 820 美国在糖尿病疾病控制方面的成果FranKaufman May3 2006 USAToday 美国糖尿病健康趋势报告是基于Quest诊断实验室从2001年至2005年所做的143 000 000份HbA1C检测结果而得到的 医生们依据特定诊断 ICD 9 编码将这些糖尿病患者进行分类检测结果显示糖尿病得到了很好的控制 即从2001年初的36 上升至2005年底的56 HbA1C平均检测结果从2001年1月的7 8 下降至2005年12月的7 2 QuestDiagnostics May3 2006 Accessed10 26 2006at HbA1C越接近目标值餐后血糖的影响越大 MonnierL etal DiabetesCare 2003 26 881 885 30 40 45 50 70 70 60 55 50 30 10 2 10 2 9 3 9 2 8 5 8 4 7 3 7 3 FPG PPG Contribution A1cRange FPG 空腹血浆葡萄糖PPG 餐后血浆葡萄糖 餐后高血糖治疗的争论 目的餐后血糖通常维持在一较窄范围内一天中的大部分时间处于餐后状态生化特性餐后高血糖是推动糖尿病并发症发生发展的重要因素流行病学餐后高血糖是糖尿病最早出现的血糖异常餐后高血糖与糖尿病并发症的发生发展密切相关临床观察糖化血红蛋白A1C是餐后高血糖最佳的预测指标在妊娠糖尿病患者中 餐后血糖达标能改善预后在2型糖尿病患者中 餐后血糖达标能有效降低糖化血红蛋白A1C BuseJB HroscikoskiM JFamPract 1998 47 suppl S29 S36 6 0 6 0 5 0 5 0 4 0 4 0 3 0 3 0 2 0 2 0 1 0 1 0 0 0 4 0 1 1 4 m g d L 4 0 1 1 4 m g d L 1 1 5 1 3 3 m g d L 1 1 5 1 3 3 m g d L 1 3 4 1 5 6 m g d L 1 3 4 1 5 6 m g d L 1 5 7 1 8 9 m g d L 1 5 7 1 8 9 m g d L 1 9 0 5 3 2 m g d L 1 9 0 5 3 2 m g d L 冠心病与血糖峰值水平 50克糖负荷后1小时血糖水平 冠心病 致命性冠心病 所有冠心病 心血管事件与餐后血糖控制不理想密切相关 P 0 001 P 0 005CVD 心血管疾病 IHD 缺血性心脏病OR 比值比 HR 危险比 RR 相对危险度AdaptedfromHomeP CurrMedResOpin2005 21 989 998 BedfordStudy HonoluluHeartProgram IslingtonDiabetesSurvey ChicagoHeartAssociationDetectionProjectinIndustryStudy Whitehall ParisProspective HelsinkiPolicemenStudy HoornStudy FunagataDiabetesStudy DECODAmetaanalysis 内皮细胞损伤 ColwellJ DiabObesityMetabol 2000 2 suppl2 519 524 SowersJr EpsteinM FrohlichED Hypertension 2001 37 1053 1059 糖尿病并发症使细胞内葡萄糖转运不能下调 ColwellJ PathogenesisofVascularDisease DiabObesityMetabol 2000 2 suppl2 519 524 糖尿病患者肾小球细胞受损 正常 糖尿病 24201612840 DCCT中常规和强化治疗组中视网膜病变发生的危险 AdaptedfromDiabetes44 968 983 1995 TimeDuringStudy Years 我们是否曲解了DCCT 随着糖尿病进展A1c不能反映血糖的波动 RiddleMC DiabetesCare 1990 13 676 686 相同A1C值情况下的血糖过度波动 100 200 300 400 12 00AM 4 00AM 8 00AM 12 00PM 4 00PM 8 00PM 12 00AM 葡萄糖浓度 mg dL 0 MeanA1C 6 7 HbA1c是一个早期指标 在糖耐量异常和糖尿病早期阶段 HbA1c处于正常范围的上限或已有轻度升高 5 5 6 5 Peters Aetal JAMA 276 1246 52 1996 空腹 餐前和睡前 目标值 OneTouch J J 空腹血糖60 90mg dL餐前血糖60 105mg dL餐后血糖 140mg dL 血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后 DeVecianaM etal NEnglJMed 1995 333 1239 DeVecianaM etal NEnglJMed 1995 333 1239 1241 A1c 血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后 CPD 头盆不称DeVecianaM etal NEnglJMed 1995 333 1239 1241 血糖监测和达标决定妊娠糖尿病的预后 比较两种不同瑞格列奈剂量调整方案 假设 瑞格列奈的生物活性应当使餐后血糖检测成为剂量调整的依据385名新用药患者被随机分配到自我血糖检测 SMBG 目标组中 空腹血糖80 110mg dl2 h餐后血糖80 144mg dl A1c 其它终点事件 空腹血糖餐后血糖血糖达标57 86 平均剂量1 9mg dose1 4mg dose血糖变异范围少多低血糖发生率相同 KolendorfK etal EASDPoster 762 September2002 餐后具有细胞毒性作用的代谢产物 葡萄糖与其直接代谢产物 二羰基化物 Dicarbonyls 氧化应激产物 Oxidativeproducts 脂质和脂质过氧化产物 Lipidandlipoxidativeproducts 膳食糖毒素 葡萄糖 直接与蛋白分子和脂质膜相互作用 糖尿病并发症 糖代谢产物 氧化应激 与蛋白分子和脂质膜相互作用 直接 间接 晚期糖基化终末产物 AGEs 氧化应激产物 葡萄糖对细胞产生直接和间接毒性作用 赖氨酸果糖 Amadori产物 AGEs 赖氨酸葡萄糖 Schiff碱 糖尿病并发症 K 快 K 慢 葡萄糖直接毒性作用 Amadori产物的生成 糖化血红蛋白A1C 间接作用 葡萄糖转化生成 二羰基化物 二羰基化物的毒性作用 毒性代谢物质甲基乙二醛 3 脱氧葡糖醛酮 乙二醛化学活性是葡萄糖的15 000倍抑制DNA合成 导致突变蛋白交联和碎片形成促使AGE生成MG血管生成素 21引起细胞死亡Yao Detal Cell 124 1 12 2006 糖尿病患者餐后甲基乙二醛和3 脱氧葡萄糖醛酮 3DG 水平升高 Beisswenger etal DiabetesCare 2001 24 726 732 降低餐后血糖水平对 二羰基化物的影响 是否降低餐后血糖波动能减少甲基乙二醛和3 脱氧葡糖醛酮的生成 一项对1型糖尿病患者进行的为期超过2月的随机交叉对照研究用速效胰岛素 LisPro 和常规胰岛素对比证实了这一观点 研究中整体餐后血糖波动 Beisswenger etal DiabetesCare 2001 24 726 732 胰岛素治疗组中HbA1c水平 Beisswenger etal DiabetesCare 2001 24 726 732 餐后血糖和甲基乙二醛波动 Beisswenger etal DiabetesCare 2001 24 726 732 与基线状态相比 那格列奈降低2型糖尿病患者餐后血糖减少 二羰基化物水平 FollowingaSustacalmeal Baynes JandSThorpe Diabetes 48 1 9 1999 Thornalley PJetal Biochem J 375 581 592 2003 早期糖基化产物促使特异性糖基化终产物 AGEs 生成 我们现在用LC MS MS可以精确测量这些产物 糖尿病患者中游离AdductMG HI浓度 Ahmed N Babaei Jadidi R Howell SH Beisswenger PJ andThornalley PJ Diabetologia 48 1590 1603 2005 离心12 000转 分筛选获得 结论 餐后血糖升高与活性糖基化产物增加密切相关降低餐后血糖能减少早期糖基化产物及其相关的AGEsHbA1C不能反映这些变化 氧化应激产物 糖尿病相关的组织损伤与氧化应激的关系 自身氧化糖基化和脂质过氧化能产生大量的活性氧自由基 ROS 过氧化物超氧化自由基高活性羟自由基微量金属元素增加反应性线粒体电子传递链同样能产生超氧化物 非糖尿病对照 n 78 有并发症的糖尿病 n 35 和没有并发症的糖尿病 n 59 随糖尿病进程符号体积相应增加 Non diabetic DiabeticwithcomplicationsDiabeticw ocomplications 皮肤胶原中的甲硫氨酸亚砜 Yu Y etal Diabetologia 49 2499 2498 2006 以稳定的生物标记物衡量氧化应激水平3 硝基酪氨酸的生成 评价餐后状态血管毒性的功能参数 血管功能和结构 流速介导的扩张反应 FMD 和颈动脉内膜平均厚度 CIMT 超敏C反应蛋白 hsCRP 是一项重要的炎症指标 心血管疾病标志物和颈动脉内膜厚度 CIMT 的改善与餐后血糖有效控制一年以上的关系 CVD 心血管病 IL 6 白细胞介素 6 CRP C反应蛋白EspositoKetal Circulation2004 110 214 219 糖尿病急性餐后相关的氧化应激 OS 对血管组织有直接的毒性作用 2型糖尿病患者中硝基酪氨酸水平 升高与餐后血糖升高相平行与餐后血糖 PPG 水平一致 速效胰岛素治疗能逆转其水平改善餐后血糖和硝基酪氨酸水平能改善血管功能 降低动脉粥样硬化标志物水平 1 DandonaKetal Lancet1996 347 444 445 2 LeinonenJetal FEBSLetters1997 417 150 152 3 RehmanAetal FEBSLetters1999 448 120 122 4 CerielloAetal DiabetesCare2002 25 1439 1443 2型糖尿病患者持续24小时血糖监测与氧化应激强度 N 21 Monnier L etal JAMA 295 1681 1687 2006 Monnier Letal JAMA 295 1681 1687 2006 Type2diabetes N 21 withcontinuousmonitoring 氧化应激与葡萄糖水平波动幅度密切相关 MAGE 血糖变动的平均幅度 H b A 1 C 平均血糖 餐后血糖 平均血糖波动幅度 8 异前列烷 8 Isoprotanes 0 0 6 0 2 2 0 5 5 0 8 6 p 0 0 5 传统的葡萄糖生物学指标不能反映氧化应激水平 Monnier Letal JAMA 295 1681 1687 2006 血糖控制指标 Pearson相关系数 糖尿病并发症的Brownlee假说 Brownlee M Nature 414 813 820 2001 影响GAPDH的因素 试验餐 LMbid 二甲双胍 餐前胰岛素lispro与中效胰岛素预混 MM 50 lispro 50 NPL 二甲双胍 甘精胰岛素 qhs 二甲双胍 2型糖尿病患者餐后超敏C反应蛋白 hsCRP 研究设计 315名患者随机后的亚组 n 46 Tanetal Abstract 0989 Diabetologia 2006 McDonald s 早餐 脂肪39g 碳水化合物78g 蛋白24g 750千卡 葡萄糖 胰岛素 和hsCRP于餐后8小时过程中取样 第二次试验餐过程中葡萄糖和胰岛素水平 Hrs 以下是8小时过程中各指标的急性检测结果 P值 表示各治疗组与0小时比较后的变化 Tanetal Abstract 0989 Diabetologia 2006 试验餐后Hs CRP水平 0 1000 2000 3000 4000 5000 0 1 2 3 4 6 8 hs CRP ng mL Hrs 以下是8小时过程中急性hs CRP检测结果 P值 表示各治疗组与0小时比较后的变化 Tanetal Abstract 0989 Diabetologia 2006 p 0 05 为什么阻止餐时血糖升高如此重要 多数糖尿病患者存在餐时血糖升高餐后血糖水平升高与早期动脉粥样硬化密切相关 并在HbA1C明显升高之前即产生毒性作用改善餐后血糖水平与改善空腹血糖一样能降低HbA1C餐后血糖水平升高导致多种血管毒性物质的活化 继而损害血管的结构和功能改善餐后血糖能逆转血管毒性物质水平 并且改善血管的结构 抑制炎症反应 1 5 脱水山梨醇的结构式 1 5 AG Buse J etal DiabetesTechnologyandTherapeutics2003 5 355 363 5 10mg day 5 10mg day 组织 500 1000mg 1 5 AG代谢动力学 血液 胃肠道 肾脏 Yamanouchi etal Am J Physiol 1992 236 E268 273 正常 葡萄糖主动转运体果糖 甘露糖主动转运体葡萄糖1 5 AG 肾小管对1 5 AG的代谢 Reabsorptionaturiniferoustubule 高血糖 肾小球滤过 肾小管重吸收 Tazawa etal LifeSci 2005 76 1039 50 血清1 5 AG水平 Nagai etal NipponKoshuEiseiZasshi1993 40 205 12 1 5 AG和HbA1C的相关性 正常范围的截点值 A1C 正常范围4 8 5 8 5678910