药物代谢

第五章药物代谢,第一节 概 述,药物代谢（drug metabolism）或称生物转化（biotransformation）：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变。它反映了机体对外来药物的处理能力。一般药物经代谢转化为代谢物后，与母体相比其脂溶性降低，而水溶性增加，因此易于排泄。,一、概念,1.代谢使药物失去活性如：普鲁卡因水解；磺胺类药物乙酰化2.代谢使药物活性降低如：氯丙嗪去甲氯丙嗪3.代谢使药物活性增强如：非那西丁扑热息痛4.代谢使药理作用激活如：左旋多巴多巴胺5.代谢产生毒性代谢物如：异烟肼乙酰肼,二、临床意义,不代谢，以原型排出药物代谢 药效强弱，持续时间长短，影响用药安全性掌握药物代谢规律，对于设计合理给药途径、方法、剂量，及对制剂处方的设计、工艺改革和指导临床应用都有重要意义。,概 述,药物代谢主要发生在肝脏或其他组织的内质网。,第二节 药物代谢酶及其组织分布,内质网,光面内质网,粗面内质网,药物代谢酶，与药物的氧化代谢密切相关,核糖体，与蛋白质合成有关,在体外匀浆组织中，滑面内质网可形成许多碎片，称为微粒体（microsomes）。,药物代谢酶分为两大类： 微粒体酶 非微粒体酶,主要存在于肝脏，肺、肾、小肠、胎盘、皮肤等部位也存在，以肝微粒体酶活性最强。,细胞色素P450（cytochrome P450, CYP），又称混合功能氧化酶或单加氧酶，在外源性化合物的生物转化中十分重要。细胞色素P450它在还原状态下与CO结合，在波长450nm处有一最大吸收峰，故得名。CYP酶系可能存在于所有生命机体内。在人体内，除肝脏含有丰富的CYP酶外，肾、脑、肺、皮肤、肾上腺、胃肠等器官和组织均有CYP酶系存在。CYP酶系不仅存在于内质网，在线粒体或核膜内均有表达。,（一）细胞色素P450酶,一、氧化酶及其组织分布,（二）黄素单加氧酶（FMO）,是一组依赖黄素腺嘌呤二核苷酸、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和分子氧的微粒体酶，是重要的肝内药物和化学异物代谢酶，可催化含氮、硫、磷、硒和其他亲核杂原子的化合物和药物的氧化。目前，人体内具有药物代谢功能的FMO有5种（FMO1FMO5）。成人肝脏中表达量最高的为FMO3和FMO5；成人肾脏和肺中表达量最高的为FMO1和FMO2；胎儿肝脏中主要以FMO1和FMO5为主。,（三）单胺氧化酶（MAO）,是机体内参与胺类物质代谢的主要酶类，其代谢底物主要为单胺类物质。MAO分为两类，MAO-A和MAO-B。在脑内， MAO-A主要存在于肾上腺素能神经元内，而MAO-B主要存在于5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中。,还原反应主要针对药物结构中的羰基、羟基、硝基和偶氮基等功能基团进行反应。还原反应主要有两种机制，一种是通过还原型黄素腺嘌呤二核苷酸（FADH2），另一种是CYP酶参与的还原反应。机体内大部分酶系都可以催化还原反应，而且不同酶系的反应底物没有明确界限。能进行还原反应的酶系：乙醇脱氢酶、醛、酮还原酶、羰基还原酶、醌还原酶、CYP还原酶和一些消化道细菌产生的还原酶。还原酶系在机体不同组织和器官均有分布，肝脏、肾脏、肺、消化系统以及大脑较高。,二、还原酶及其组织分布,水解反应主要是将含有酯键、酰胺和酰肼等结构的药物，通过代谢作用使其生成羧酸，或将杂环水解开环。,（一）环氧水解酶,三、水解酶及其组织分布,（二）酯键水解酶,原形药物或相反应生成的代谢产物结构中的极性基团（羟基、氨基、硝基和羧基等）和体内一些内源性物质发生结合生成各种结合物的过程成为结合反应。生成的代谢物常常没有活性，且极性较大而易于从体内排出。体内常见的参与结合反应的内源性物质主要有葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、乙酰辅酶A、甘氨酸和S-腺苷甲硫氨酸等。结合反应需要高能量的中介物质和特异性药物代谢酶的参与，这些参与结合反应的代谢酶统称为转移酶。,四、转移酶及其组织分布,（一）葡萄糖醛酸转移酶,（二）甲基化转移酶,（三）磺基（硫酸基）转移酶,（四）N-乙酰化转移酶,（五）谷胱甘肽-S-转移酶,第三节 药物代谢反应的类型,第一相反应：包括氧化、还原和水解三种，通常将脂溶性药物通过反应生成极性基团。第二相反应：结合反应，药物或第一相反应生成的代谢产物结构中的极性基团与机体内源性物质反应生成结合物。生成的结合物常常没有活性，极性较大，易于从体内排出。结合反应一般被认为是药物在体内的灭活过程，故称之为“解毒反应”。注意：第一相反应生成物可能直接排泄出去，或经结合反应以结合物形式排泄。,第一节 药物代谢反应的类型,药物代谢反应通常分为两大类：第一相反应 包括氧化、还原和水解反应 脂溶性药物 生成极性基团第二相反应 即结合反应 极性基团体内内源性物质 结合物,代谢,第一节 药物代谢反应的类型,“一相代谢”通常被认为是“二相代谢”的前奏，“一相代谢”通常引入/暴露药物的极性基团，使之发生二相代谢从某种意义上说“二相代谢”才是真正的解毒途径，决定药物失活和排泄的量,一、氧化反应,药物氧化的途径多种多样，包括：饱和烃、芳香烃氧化；O，S，N-脱烃；醇、醛类氧化等,CH3-CH2-CH2-R OH-CH2-CH2- CH2-RAr-H Ar-OH R-S-R R-SH R-CH-NH2 R-C=OR RR-CH2-OH RCHO RCOOH,一、氧化反应,二、还原,三、水解,四、结合反应,结合反应是指原型药物或药物经过一相反应之后，产生的代谢物含有某些极性功能基团（如羟基、氨基、硝基、羧基等），和体内一些内源性物质发生偶联或结合生成各种结合物的过程。常见反应：糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合等。,四、结合反应,二相代谢产物通常无活性，极性大，易排泄有些药物也会经代谢而被激活，如吗啡经二相代谢可生成活性结合物。许多药物可能同时发生一相和二相代谢，不同代谢途径的反应可能会竞争同一底物。如异烟肼,四、结合反应,1、葡萄糖醛酸结合 哺乳类动物最重要的结合反应,2、硫酸结合 反应部位有羟基和氨基，形成硫酸酯，重要性不如葡萄糖醛酸结合3、甘氨酸结合 羧酸甘氨酸 结合物（如水杨酸）,4、乙酰化 凡芳香胺、脂肪胺、肼或酰肼基的化合物均可发生此反应。需乙酰化酶参与（代谢物极性减小）如：磺胺类药物5、甲基化 酚、胺、巯基化合物 甲基化 极性小、水溶性,五、多类型反应,药物在消化道和肝脏中发生的生物转化作用，使部分药物被代谢，最终进入体循环的原形药物量减少的现象。,六、首过效应与肝提取率（一）首过效应（first pass effect）,避免首过效应 ！,自消化道吸收的药物首先经过门脉系统进入肝，结果在肝脏被药酶转化或与组织成分结合，或随胆汁排出，最终导致药物明显减少。,（二）肝提取率（extraction ratio, ER）,式中CA和CV分别代表进出肝脏的血中药物浓度。ER是指药物通过肝脏从门脉血清除的分数，介于01之间。,肝提取率与首过效应：肝提取率高的药物，肝血流量是主要影响因素，首过效应显著；肝提取率低的药物，肝血流量影响不大，而受血浆蛋白结合的影响比较大，首过效应不明显；肝提取率中等的药物，肝血流量和血浆蛋白结合率对其均有影响。,单位时间内有多少体积血浆中所含的药物被肝脏清除掉，即单位时间肝脏清除药物的总量与当时血浆浓度（C）的比值，单位是ml/min或L/h。,（三）肝清除率（CLh）,影响肝清除率的因素主要有肝血流量（Q）、肝内在清除率（CLint）和蛋白结合率三个方面。,第四节 影响药物代谢的因素,一、生理因素二、剂型因素三、其他因素,（一）种属,对于同一种药物，在不同物种间的代谢存在种属差异。一般来说，不同种属动物的某些同工酶在蛋白质结构和催化能力上高度一致，其底物在不同种属间的代谢动力学表现出类似性。如CYP3A4、CYP2D等。对于不一致的酶，其底物的代谢则更多地表现出种属差异。如CYP2C。相代谢反应所涉及的代谢途径的数目少于相代谢，种属差异表现得更为明显。,一、生理因素,（二）个体差异和种族差异,人群中药物代谢个体差异明显的主要原因：遗传背景不同。遗传多态性：一个或多个等位基因发生突变而产生遗传变异，在人群中呈不连续多峰分布，其代谢药物的能力明显不同。根据代谢快慢不同，可分为快代谢型和慢代谢型，后者发生不良反应的概率通常较高。药物代谢酶的遗传多态性是药物代谢中存在个体差异的一个很重要的影响因素。,（三）年龄,新生儿，特别是早产儿，药物代谢酶系统尚未发育完全，所以胎儿及新生儿用药时，多数情况不仅药效高，而且容易产生毒性。药物在老年人体内的代谢表现为速度减慢，耐受性减弱，一般认为是代谢酶活性低，内源性辅助因子减少，功能性肝细胞减少，因此相同剂量的药物，老年人血药浓度相对偏高，容易引起不良反应和毒性。,（四）性别,主要受激素的控制,（五）妊娠,妊娠期雌性体内激素平衡发生巨大变化，血浆容积增加，蛋白结合发生改变，孕妇机体的代谢能力也发生相应变化，因此药物的清除率会发生变化。,（六）疾病,肝、肾、内分泌疾病。,（一）给药途径,二、剂型因素,影响代谢的原因：与药物代谢酶在体内的分布以及局部器官和组织的血流量有关；首过效应是导致药物体内代谢差异的主要原因。例如：普奈洛尔 4-羟基普萘洛尔（活性代谢产物）代谢产物 萘氧乳酸（没有药理作用）,口服时药理作用比静注时强2-5倍,机体对药物的代谢能力主要取决于体内各种药物代谢酶的活力和数量；通常药物代谢速度与体内药量成正比，但会有饱和现象，即代谢达到最大，不再随剂量增加而增加。此时可导致体内血药浓度异常升高，引起中毒反应。,（二）剂量,（三）剂型,不同的异构体具有不同的药理活性和副作用，主要原因是体内的酶及药物受体具有立体选择性，因此不同的异构体显示出明显的代谢差异。药物代谢的速度和蛋白结合的程度在不同的异构体之间是不一致的。,（四）手性药物,酶抑制（inhibition）作用：药物代谢被减慢的现象，能使代谢减慢的物质叫做酶抑制剂（inhibitor）；酶诱导（induction）作用：药物代谢被促进的现象，能使代谢加快的物质叫做酶诱导剂（inducer）。注意：药物对代谢酶的促进或抑制作用一般发生在合并用药或重复给药后；有的药物对某药物来说是诱导剂，对另一药物却可能是抑制剂；有的药物是自身的酶诱导剂。,（五）药物的相互作用,1.酶抑制作用,两种形式：（1）不可逆抑制如：化学物质对细胞色素P450的破坏（2）可逆抑制如：SKF-525A；单胺氧化酶抑制剂（抑制体内许多重要的生物胺的代谢，可增强生物胺的精神药理作用，由此引入一系列抗抑郁药物）临床常见的代谢抑制剂： 氯霉素、双香豆素、异烟肼、对氨基水杨酸、西米替丁、保泰松、乙酰苯胺等。,43,例：,甲苯磺丁脲,4羟基甲苯磺丁脲,磺胺,血药浓度上升,甲苯磺丁脲单独,甲苯磺丁脲与磺胺合用,上升,氧化代谢酶,1,5,10,50,100,0,10,20,30,40,min,ug/ml,2.酶诱导作用,酶诱导的结果是促进代谢，降低大多数药物的药理作用。对于一些通过代谢产生活性的前体药物，由于酶诱导，使药理作用加快、加强或产生毒性；酶诱导剂不仅可以促进其他药物的代谢，同时也可加速本身的代谢，因此连续应用这类酶诱导剂药物时，可导致其临床疗效逐渐降低，这也是药物产生耐受性的原因之一。,45,(二) 酶诱导作用例1：苯巴比妥（诱导P450酶）可促进苯妥英钠、华法林、氢化可的松、地高辛等多种药物的代谢。例2：左旋多巴不能同VitB6 (多巴脱羧酶辅酶）合用,VitB6,消化道内的左旋多巴的代谢,多巴脱羧酶,促进,左旋多巴,左旋多巴,多巴胺（药理作用）,多巴胺,BBB,（一）食物,1.糖、蛋白质和脂肪的影响糖可降低一些药物的代谢酶活性，但不是主要影响因素；磷脂是细胞内质网的主要成分，又是维持混合功能氧化酶作用的重要组成部分；蛋白质缺乏，P450活性下降。2.微量元素的影响食物中长期缺乏钙、磷、锌时，可使细胞色素P450减少而影响代谢。缺铁可使内质网膜稳定，能增加一些药物的代谢。,三、其他因素,3.维生素的影响维生素A缺乏时，影响内质网的结构，使混合功能氧化酶的作用受到影响；维生素B2缺乏时，肝及肠道细菌中偶氮还原酶活性下降；维生素C缺乏时，可使苯胺，香豆素等的羟化作用下降；维生素E缺乏时，影响肝中混合功能氧化酶的活性。,（二）环境,环境中存在多种能影响药物代谢的物质，如放射性物质、重金属、工业污染物、杀虫剂和除草剂等。,第六节 药物代谢在新药研发中的应用,一、药物代谢研究与创新药物筛选,在新药开发研究的早期，在进行体外药效筛选的同时，在体外运用肝微粒体法等技术进行药物代谢研究，以便及时提供反馈信息，选择具有较佳的药动学和药理学性质的候选药物进行新药研究。药物代谢研究还可预知候选药物在体内的可能代谢物及其潜在的活性与毒性，从而合成更为安全有效的候选药物。,SFDA对于创新药物的研究，要求了解其中体内的代谢情况，包括代谢类型、主要代谢途径及其可能涉及的代谢酶。对于新的前体药物，除对其代谢途径和主要活性代谢物结构进行研究外，尚应对原形药和活性代谢物进行系统的药代动力学研究。对主要在体内以代谢消除为主的药物，代谢研究则分为两个阶段：分析和分离可能存在的代谢产物，推测结构。当多种迹象提示可能存在有较强活性的代谢产物时，应尽早开展活性代谢产物的研究。,二、药物代谢与前体药物设计,前体药物是指将活性药物衍生化成药理惰性物质，但该惰性物质在体内经化学反应或酶反应后，能够回复到原来的母体药物，再发挥治疗作用。,三、药物代谢的饱和现象和制剂设计,目前许多药物不能口服给药或口服给药后生物利用度低的原因：胃肠道和肝药酶的代谢。由于药酶的活性和量有限，因此，在药物量达到一