药理学02药物代谢动力学

第二章 药物代谢动力学 Chapter 2 Pharmacokinetics,药物的跨膜转运(transport) 药物的体内过程 房室模型药物消除动力学体内药量变化的时间过程 重要参数,内容,第一节 药物的跨膜转运(transport),简单扩散：最主要方式 滤过方式 易化扩散 载体转运 主动转运,PH对药物解离的影响图,1.简单扩散(simple diffusion) 指药物依靠其脂溶性穿透脂质层而扩散转运。所以也称脂溶扩散。也是一种被动转运方式，故又称被动扩散。,(1)影响简单扩散的因素 药物的脂溶性 越大,越容易扩散,转运速度越快 膜两侧药物浓度差 越大，转运速度越快。 药物的解离度 大多数药物弱酸或弱碱性。非解离型（分子型）-脂溶性-易通过生物膜 离子障解离型（离子型）-非脂溶性-难通过生物膜解离度越小,越容易转运。,(2)体液pH对药物跨膜转运的影响 弱酸性药物(HA A-+H+) 在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。 弱碱性药物(BH+ B+H+) 在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩散转运。,2.滤过(filtration) 又称膜孔扩散。通过细胞膜的亲水性通道，依靠渗透压随体液由细胞膜的一侧到达另一侧。 小的，水溶性物质的转运方式。血中药物通过肾小球进入肾小管就是以滤过的方式被动转运。,3.载体转运（carrier-mediated transport)-是指细胞膜上的载体与药物结合，并载运它到膜另一侧的过程。特点： 载体对药物有特异的选择性 同一载体转运的两种化合物出现竞争性抑制 饱和性 主动转运 药物借助细胞膜上特异性载体,由低浓度侧向高浓度侧的转运。 易化扩散 药物借助细胞膜上的特异性载体由高浓度向低浓度的转运。,第二节 药物的体内过程从药物进入机体至排出体外的过程称药物的体内过程，也称人体对药物的处置（disposition）过程。它包括药物在体内的吸收(absorption)、分布(distribution)、生物转化(metabolism)和排泄(excretion) 。,一. 吸收(absorption) 药物从给药部位进入血液循环的过程。1. 消化道内给药 方式 口服: 小肠粘膜 舌下: 口腔粘膜(无首关消除) 直肠: 直肠粘膜(2/3无首关消除)1.2.2 影响药物从消化道内吸收的主要因素物理化学因素 片剂,颗粒大小，环境pH值等。,生物学因素 A 胃肠pH 影响药物的解离度。 B 胃排空速度和肠蠕动 C 胃肠食物及其他内容物 首关消除 （first-pass elimination），又称首过消除或首关代谢，它是指某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶所代谢致使进入体循环药量减少的一种现象。 eg 普萘洛尔 90%被代谢,2.呼吸道给药 肺泡吸收 5 m左右微粒 小支气管沉积 10 m左右微粒 鼻咽部 喷雾剂,3.局部用药4.注射给药 静脉注射(intravenous injection,iv) 静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop) 肌内注射(intramuscular injection,im)皮下注射(subcutaneous injection,sc),二. 分布概念分布（distribution）是指吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 。影响药物分布的因素 1.药物与血浆蛋白结合(血浆蛋白结合率) 有结合型药物和游离型药物,只有游离型药物可分布到靶器官,产生药理效应。,结合型药物的特点(1)无药理活性;(2)不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和排泄，为药物的暂时储存形式;(3)药物与血浆蛋白是可逆性结合;(4)饱和性;(5)有竞争性置换现象。,D + P DP,游离药物,结合药物,2.局部器官的血流量：3.药物与组织的亲和力：4. 药物的理化性质与体液pH：5.体内屏障 血脑屏障:是血液与脑细胞、血液与脑脊液、脑脊液与脑细胞 间的三种隔膜的总称。 胎盘屏障：指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 血眼屏障：血液与晶状体、玻璃体和房水之间的屏障。,1.概念： 又称生物转化，指机体对药物的化学处理过程。2.代谢方式：氧化、还原、水解、结合反应。3.代谢结果： (1)活性改变：失活，活化；(2)极性改变：增加，易于排泄；(3)毒性改变：增加，降低。4.部位：主要在肝脏。5.代谢酶：肝微粒体酶(非专一性酶，主要是细胞色素P-450酶系统)和非微粒体酶(专一性酶，MAO，胆碱酯酶等)。,三.代谢,肝微粒体细胞色素P-450酶系统(肝药酶,cytochrome P450)概念 是存在于肝内的一组特异性不高的混合酶系统，其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450。是一个基因超家族。有不同的基因家族和亚家族。特点 特异性不强,有饱和现象(活性有限),个体差异大，易受药物影响。,6.药酶诱导剂和抑制剂概念 可使肝药酶活性增强或合成加速的药物叫诱导剂；可使肝药酶活性降低或合成减慢的药物叫抑制剂。意义(1)影响自身代谢；(2)药物联合应用时，影响其他药物代谢；(3)药物或毒物中毒时，可利用肝药酶诱导剂治疗。,四、排泄(excretion),1.概念：是指血循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程。 代谢与排泄统称为消除(eliminaion)2.排泄器官：肾、胆道、肠道、肺、汗腺、唾液、乳腺等。3.肾脏排泄主要排泄。 (1)排泄过程：肾小球滤过,肾小管分泌（弱酸性通道和弱碱性通道）和肾小管重吸收。 (2)排泄形式：原形、代谢产物。 (3)影响因素:尿液的pH和肾功能。,4.胆汁排泄：肝脏中的药物或代谢产物随胆汁排入肠道,经粪便排出体外。意义:治疗胆道感染;肝肠循环(hepato-enteralcirculation):药物随胆汁排入肠道后又被重新吸收(增强药物作用;药物中毒解救途径之一)。,第三节 房室模型(compartment)(1)房室概念及意义：(2)房室分类：一室模型，二室模型，多室模型。(3)二室模型：中央室+周边室。 按二室模型分布消除的药物，时量曲线呈双指数型，包括分布相()和消除相()。,第四节 药物消除动力学1.一级消除动力学 概念：又称等比消除，指血浆中药物消除的速率与血药浓度成正比的消除方式。特点： (1)单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低有关，随时间推移而减少。 (2)按一级动力学消除的药物半衰期为常数，与血药浓度高低无关。t1/2 = 0.693/ke (3)线性动力学过程。,2.零级动力学消除(zero-order kinetics)概念：又称等量消除，指血浆中的药物在单位时间内按常量消除的方式。特点：(1)单位时间内消除药物的多少与血药浓度高低无关，为一常数，不随时间推移而减少。(2)按零级动力学消除的药物半衰期为变数，与血药浓度高低有关，血药浓度高，半衰期长，血药浓度低，半衰期短。(3)非线性动力学过程。,第五节 体内药量变化的时间过程,一、一次给药的药-时曲线1.时量关系：血浆药物浓度随时间的推移而发生变化的规律。2.药时曲线：用药后在不同的时间里,测定血药浓度,然后以时间(T)为横座标,以血药浓度(C)为纵座标,所绘出的曲线称药时曲线,简称CT曲线。3.一次血管外给药的时量曲线 三部分：上升段：吸收分布相（吸收消除） 峰值：（吸收=消除） 下降段：代谢排泄相（吸收100L：药物浓集在某些组织或器官。,表观分布容积(apparent volume of distrabution),概念：指血管外给药后药物被机体吸收利用的程度和速度。 F=吸收进入体循环药量/给药剂量100%(1)绝对生物利用度: F=AUC（血管外给药）/AUC（静脉给药）100% 意义：评价同一种药物不同给药途径的吸收程度。(2)相对生物利用度: F=AUC(受试制剂)/AUC(标准制剂) 100% 意义：评价不同制剂、同一制剂不同制药厂或同一制药厂不同批号的吸收情况。,生物利用度(bioavailability，F),三种不同的生物利用度A.吸收速度快、吸收量完全 B.吸收速度与A相同，但吸收量仅为A的50% C.吸收量完全，但吸收速度为A的50%,生物等效性：两个药学等同的药品，若所含的有效成分的生物利用度无显著性差别，则称为生物等效。,一、维 持 量给药速度=（CLCss）/F 如以靶浓度表示，则为：给药速度=（CL靶浓度）/F 给药速度:是给药量和给药间隔时间之比，也即单位间隔时间的给药量。,第七节 药物剂量的设计和优化,给药间隔时间的确定：一般情况下一个半衰期给药一次 ,二、负 荷 量 因维持量给药通常需要45个t1/2才能达到稳态治疗浓度，增加剂量或者缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态负荷量是首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度(即事先为该病人设定的靶浓度)提前产生。如心肌梗死后的心律失常需利多卡因立即控制，但利多卡因t1/2是1h以上，如以静脉滴注，病人须等待46h才能达到治疗浓度，因此必须使用负荷量。,负荷量的计算公式为：负荷量=靶浓度(Cp)VssF,将第一个t1/2内静脉滴注剂量的1.44倍在静脉滴注开始时一次推注静脉内可立即达到并维持Css。每隔一个t1/2给一次药时，采用首剂加倍剂量的负荷量，可使血药浓度迅速达到Css。,以药