药物代谢动力学课件

,LOGO,第二章 药物代谢动力学,Pharmacokinetics简称药动学，主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变) 。,药物代谢动力学(pharmacokinetics),药物代谢动力学,药物的跨膜转运,药物的体内过程,一、药物的跨膜转运,一、药物的跨膜转运,1解离性和离子障(ion trapping)现象,解离性是指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型或非离子型。非离子型分子可以自由跨膜转运，容易吸收。 离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，形成离子障(ion trapping)现象。 临床应用的药物多属于弱酸性或弱碱性药物，它们在不同pH值的溶液中的解离状态不同。,碱化酸化体液和尿液,通过用药可轻微改变pH，如应用碳酸氢钠可碱化，而用氯化铵可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。 弱酸性药物在pH低的溶液中解离度小，容易跨膜转运，在酸性胃液中吸收较快；但如用药碱化尿液pH变大，则解离度增大而妨碍原形排泄的药物在肾小管中的重吸收，促进药物从体内排泄。,一、药物的跨膜转运,药物脂溶性高低； 药物分子量大小； 药物的解离度。,多数药物是弱有机酸或弱有机碱，药物在体液中可部分解离。解离型极性大，脂溶性小，难以扩散；而非解离型极性小，脂溶性大，容易扩散。,一、药物的跨膜转运,解离常数（PKa）影响药物解离度因素 体液的PH PKa值 是药物50%解离时溶液的pH值。 pKa值是各药物所固有的特性。药物pKa值与药物属于弱酸性或弱碱性无关，弱酸性药物pKa值可大于7，弱碱性药物pKa值可小于7。,一、药物的跨膜转运,解离常数（PKa）影响药物解离度因素 体液的PH 体液的PH 弱酸性药物在酸性环境下不易解离，在碱性环境下易解离。而弱碱性药物则相反，在酸性环境下易解离，在碱性中不易解离。,药物的体内过程,Drug Administration,药物进入体循环,药物在组织中的分布,药物的代谢和排泄,药物的浓度集中于靶位,药理效应,临床反应,毒性反应,治疗作用,药物代谢动力学,药物效应动力学,吸收,Distribution,Elimination,二、药物的体内过程,影响药物吸收的因素药物的理化性质及剂型；给药途径；吸收环境,酸酸碱碱促吸收，酸碱碱酸促排泄,常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。,二、药物的体内过程,第一关卡效应（首过效应）（first pass elimination）,口服药物在胃肠粘膜吸收后，首先经门静脉进入肝脏，当通过肠粘膜及肝脏时部分药物发生转化，使进入体循环的有效药量减少，这种现象称首过消除。,首关消除明显的药物不能采取口服给药。,药物给药途径及特点,经直肠给药仍避免不了首关消除（因可经痔上静脉通路进入门静脉到达肝脏。）。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。,二、药物的体内过程,药物从血循环通过多种生理,二、药物的体内过程,体内药物,体内药物 以游离型(free)和结合型(binding)两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。 游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。,表-药物在血浆蛋白的置换关系,二、药物的体内过程,指血-脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障。它有利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定，包括血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障。分子量较大、血浆蛋白结合率较高、极性较大、脂溶性较小的药不易透过此屏障。,血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛细血管壁和N胶质细胞构成,血眼屏障,血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。 血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。,二、药物的体内过程,有些药物通过胎盘代谢减低活性，但有些药物则增加活性。试验证明，天然或人工合成的肾上腺皮质激素，如皮质醇及泼尼松通过胎盘转化为失活的11-酮衍生物；而地塞米松通过胎盘不经代谢进入胎儿体内。因此治疗孕妇疾病,可用泼尼松；治疗胎儿疾病宜用地塞米松。,是胎盘绒毛与子宫血窦之间的屏障，其通透性与一般毛细血管无显著差别。注意：几乎所有药物都能穿透胎盘屏障进入胚胎循环。故孕妇用药应谨慎，防止造成胎儿中毒或致畸。,二、药物的体内过程,大多数药物主要在肝脏，部分药物也可在其它组织，被有关的酶催化而进行化学变化。,药物在体内发生的化学变化称为生物转化，又称代谢（matabolism）。,（biotransformation）,二、药物的体内过程,生物转化步骤第一步为氧化、还原或水解反应。第二步为结合反应。,二、药物的体内过程,药物在肝脏进行生物转化需要酶的参与，简称药酶。药酶分微粒体酶和非微粒体酶两类。,（biotransformation）,二、药物的体内过程,是促进药物生物转化的主要酶系统，主要存在于肝细胞内质网上，又称肝药酶。其中主要的氧化酶系是细胞色素P-450，由于其与CO结合后的吸收光谱主峰在450nm处而命名。,肝药酶的特点特异性不高活性和含量是不稳定且个体差异大药物可影响其活性。,二、药物的体内过程,凡能使药酶活性降低或合成减少的药物。它能减慢其他药物的代谢，使药效增强。如：氯霉素、对氨基水杨酸、异烟肼。,凡能使肝药酶的活性增强或合成加速的药物。它可加速药物自身和其它药物的代谢。如：苯巴比妥、苯妥英、利福平等。,药酶诱导作用可解释连续用药产生的耐受性、交叉耐受性、停药敏化现象、药物相互作用、遗传差异、个体差异等。,药酶诱导 (Induction)：苯巴比妥、利福平，环境污染物等自身耐受性 (引起耐药) 交叉耐受性 (同一药物代谢酶的底物),药酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普罗地芬等竞争代谢途径而导致药物代谢酶被抑制。,药物代谢酶的活性可被诱导或抑制,无诱导,苯巴比妥诱导,苯并芘诱导,氯苯唑胺(骨松药)浓度（g/g组织）,时间（小时）,大鼠，注射诱导剂2次/日4日,二、药物的体内过程,苯巴比妥加速双香豆素代谢,表 常见的酶诱导剂和酶抑制剂及相互作用,二、药物的体内过程,药物在体内经吸收、分布、代谢后，以原形或代谢产物经不同途径排出体外的过程称排泄。,挥发性药物及气体可从呼吸道排出，多数药物主要由肾排泄，有的也经胆道、乳腺、汗腺、肠道等排泄。,（excretion）,二、药物的体内过程,肾是药物排泄最重要的器官。药物及其代谢物经肾排泄，包括肾小球滤过、肾小管分泌及肾小管重吸收三种方式。,影响药物排泄因素：尿量尿液pH值 尿液pH值的改变可影响药物排泄。尿液偏酸性时，弱碱性药物解离型多，脂溶性低，重吸收少，排泄多，而弱酸性药物则相反。,滤过、分泌、再吸收,二、药物的体内过程,许多药物及其代谢物可经胆汁排泄进入肠道，某些药物在肠道内又被重吸收，形成肠肝循环(enteral -hepato circulation)。,二、药物的体内过程,有些药物可自简单扩散的方式由乳汁排泄，乳汁略呈酸性，又富含脂质，所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡、阿托品等可自乳汁排出。 故哺乳期妇女用药应慎重，以免对婴幼儿引起不良反应。,二、药物的体内过程,其他 全身麻醉药可通过肺呼气排出体外，有些药 物还可以从唾液、汗液、泪液等排出。 近年来发现某些药物在唾液中的浓度与血药浓度有一定相关性，故唾液可作为无痛性采样药检的手段。,排泄的特点有：,大多数药物和代谢物的排泄属于被动转运，少数药物属于主动转运(如青霉素类)；在排泄或分泌器官中药物或代谢物浓度较高时既具有治疗价值，同时又会造成某种程度的不良反应；排泄器官功能障碍时均能引起排泄速率减慢，使药物蓄积、血浓度增加而导致中毒，此时应根据排泄速率减慢程度调整用药剂量或给药间隔。,体内药量变化的时间过程,三、体内药量变化的时间过程,药时曲线一般可分为三期：潜伏期、持续期和残留期。,AUC,曲线下面积（area under curve，AUC） 表示一段时间内吸收到血中的相对累积量,三、体内药量变化的时间过程,多次给药的血药浓度及其规律 临床治疗常需连续给药以维持有效血药浓度。在一级动力学药物中，开始恒速给药时药物吸收快于药物消除，体内药物蓄积。约经过5个半衰期，给药速度与消除速度趋于相等，用药量与消除量达到动态平衡时，锯齿形曲线将在某一水平范围内波动，即到稳态血药浓度（steady state plasma concentration，Css）。,三、体内药量变化的时间过程,三、体内药量变化的时间过程,合理的给药方案应该是使稳态血药浓度的峰值（CSS- max）略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而稳态血药浓度的谷值（CSS-min）略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间的治疗窗内。一日总量相同，服药次数越多，每次用药越少，锯齿形波动也越小。安全范围较小的药物，采用多次分服的方案较好。,三、体内药量变化的时间过程,在病情危重需要立即达到有效血药浓度时,可于开始给药时在安全用药范围内采用负荷剂量(loading dose)。可将第一个t1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持Css。,在分次恒速口服给药每隔一个t1/2给药一次时，采用首剂加倍的维持量能够使血药浓度迅速达到Css。临床上使用磺胺时，为避免细菌耐药性的产生，常采用首剂加倍的方法使血药浓度迅速达稳态水平，以保证足够的剂量抑制细菌。,立即达到稳态血药浓度的方法,药物消除动力学,消除速率的类型,进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程,药物的消除,一级消除动力学,零级消除动力学,血中的药物消除速率与血中药物浓度成正比,血药浓度按恒定消除速度进行消除,定比消除,定量消除,一、 零级消除动力学,消除速率的类型,体内药量过大，超过机体最大消除能力,特点： 消除速度与药物初始血药浓度高低无关，是恒速消除 当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除,三 消除速率的类型,二、 一级消除动力学,药物半衰期,血浆药物浓度下降一半所需的时间,t1/2,消除速率常数,体内药物瞬时消除的百分率,ke,按一级消除动力学的药物半衰期与药物的浓度高低,无关,是恒定值,绝大多数药物都按一级消除动力学消除,极少数药物(如苯妥英、水杨酸、乙醇等)在用量大时，超过机体的消除速率的消除最大速率（极限），单位时间内体内药物浓度只能按恒定的极限量消除，即零级动力学消除。随着血药浓度的降低，零级动力学消除可转为一级动力学消除。,一级动力学与零级动力学的关系,药代动力学参数及其意义,血浆药物浓度消除一半所需时间,一、消除半衰期（Half-life, T1/2）,零级消除动力学: t1/2 = 0.5 C0/k,一级消除动力学: t1/2 =0.693/Ke,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,t1/2,Slope(斜率) = -Ke/2.303,时间（h）,时间（h）,血浆药物浓度,血浆药物浓度,单位时间消除药量与浓度成正比半衰期不随浓度而变,单位时间消除药量不变半衰期随浓度而变,t1/2反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；t1/2与药物转运和转化关系为，一次用药后经过5个t1/2后体内药物经消除仅剩下给药量的3.12%。同理，每间隔一个t1/2用药一次，则给药5个t1/2后体内药物累积量可达到稳态浓度水平的98.4% ；按t1/2的长短常将药物分为5类：超短效为t1/21 h，短效为14 h，中效为48 h，长效为824h，超长效为24 h；肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数Ke值变小，药物的t1/2将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,t1/2的意义,（2）预测按t1/2的间隔连续给药，血药浓度达到稳定状态所需时间为5个t1/2 ；（3）预测病人治愈停药后血中药物基本消除的时间为5个t1/2,2. 临床指导意义：（1）确定给药的间隔时间；,恒比消除药物的消除与蓄积,四、药代动力学参数及其意义,课堂讨论,1.已知地高辛的半衰期是36小时，如果按其半衰期为间隔给药，大约经多长时间体内药物可以达到稳态浓度？此时血药浓度谷峰值的波动范围是多少？,2.如某药k=0.5h-1，表明该药每小时消除体内药量的50%，这种说法是否正确？为什麽？,答案：不正确。按t1/2=0.693/k计算，t1/2=1.39h，即需1.39h后才消除50%。上述说法不正确。,答案：经过45个半衰期给药大约经过67天可以达到稳态浓度。此时药物在体内累积药量血浓度谷峰值的波动范围是93.75% 96.87%。,CL是指单位时间内机体清除药物的速率单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能（仅表示药物从血中清除的速率，并不是被清除药物的具体量。 ） 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其它 计算公式： CL = D/AUC,二、消除率（ Clearance，CL ）,意义：CL小，首关消除少，F大； CL大，首关消除多，F小。,体内药物总量和血浆药物浓度之比 VdDC,三、表观分布容积（Volume of distribution）,设想药物均匀分布于各种组织与体液，且浓度与血液中相同，在这种假设条件下药物分布所需容积。数学概念，并不代表具体的生理空间。给药剂量或体内药物总量与血药物浓度的比例常数,Vd大，分布广，血药浓度低；反之，血药浓度高。,表观分布容积 0.050.2 (L/kg body weight)，说明药物主 要分布于血浆内 0.20.7，主要分布于细胞外液 0.5510.0，主要分布于全身各部位 因此，Vd越大，药物在体内的蓄积越明显,Vd的临床应用意义,药物到达全身血循环内的相对量和速度，一般以口服吸收的百分率（）表示。,绝对生物利用度：血管外给药的AUC与静注定量药物后AUC之比。作为药动学计算用。,F =, 100%,AUC血管外,AUC静注,不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) 100%,四、生物利用度（ Bioavailability ，F）,相对生物利用度：当药物的剂型不同，其吸收