药物不良反应及上市后监测

药物不良反应及上市后监测,上海市药品不良反应监测中心杜文民,1956-1961年，欧美等国使用“反应停”治疗妊娠反应导致海豹样畸胎1万多例，死亡5000多人。,被反应停夺去胳膊的孩子们,药物不良反应定义,药物不良反应（Adverse Drug Reaction，ADR） 一般是指在正常用量和用法情况下。由于药物或药物相互作用，在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。包括副作用、毒性作用、后遗效应、过敏反应、继发反应和特异性遗传素质等。,药物不良事件 (Adverse Drug Event，ADE) 某种药品在治疗期间所发生的任何不利的医疗事件，但该事件并不一定与该药品有因果关系。,严重不良事件或者严重不良反应,1) 导致死亡2) 危及生命3) 需要住院治疗或者长期不能出院4) 持续性地功能障碍5) 先天性畸形或者生殖异常,未曾遇见尚未备案的药物不良事件,未曾遇见的药物不良事件是指在新药临床试验过程中所出现的；以前尚未观察到的药物不良事件。对于上市药物，药品生产厂家已经建立了药物的安全档案。同时，药品生产厂家必须持续的记录在产品的上市使用过程中所出现的不良事件。尚未备案的药物不良反应是指在药品生产厂家的药物安全档案中尚未收录的药物不良事件。,临床药理学的主要职能,承担新药的评价与老药的再评价，促进新药的研究和发展对药物不良反应进行调查和监测承担临床药理学教学和培训提供临床药理服务与指导临床合理用药，如开展治疗药物监测（TDM）；协助临床医生制订药物治疗方案；进行临床药理会诊向卫生行政部门发挥咨询作用,新药临床试验,I期（Phase I）临床试验 本期为在人体上进行新药试验的起始期，包 括： *药物耐受性试验（Tolerance） *药物动力学试验（Pharmacokinetics） *生物利用度试验（Bioavailability） 此期确定可用于临床的安全有效剂量和合理的给药方案,II期 (Phase II) 临床试验： 本期对新药疗效、适应症和不良反应进行考察，通过随机对照试验对新药的安全有效性作出确切评价。III期 (Phase III) 临床试验： 本期为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行，目的是在较大范围内对新药的疗效、适应症、不良反应和药物相互作用等进行评价。IV期（Phase IV）临床试验： 本期的目的是对已在临床广泛应用的新药进行社会性考察，着重于新药的不良反应监测。,临床药学的主要任务,参与合理用药；治疗药物监测；药物不良反应监测；药物信息的收集和咨询服务；药物相互作用和配伍研究；临床药代动力学和生物利用度研究；新制剂及新剂型的研究。,药品注册管理办法（试行）,第七十三条 监测期内的新药，药品生产企业应当经常考察生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。 有关药品生产、经营、使用或者检验、监督的单位发现新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，必须及时向省、自治区、直辖市药品监督管理局报告。,第七十四条 省、自治区、直辖市药品监督管理局对于新药有严重质量问题、严重的或者非预期的不良反应，应当立即组织调查，并报告国家药品监督管理局。 第七十五条 药品生产企业不按规定履行新药监测期责任的，省、自治区、直辖市药品监督管理局应当责令其改正。,药品再注册申报资料项目,3五年内药品临床使用情况及不良反应情况总结。3药品进口销售五年来临床使用及不良反应情况的总结报告。,药物不良反应的分型,A型ADR（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消失，发生率高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。,B型ADR (质变型异常) ：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低，但死亡率高。B型不良反应有可分为药物异常性和病人异常性两种。特异性遗传素质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。,药物不良反应的分型,ADRs发生的机理,A型ADRs 1.药代动学原因: 药物吸收、分布、与大分子结合、代谢、排泄等； 2.靶器官、靶组织敏感性增强。,B型ADRs:包括药物异常性和病人异常性。 1.药物异常性: 药物有效成份分解、药物的添加剂、增溶剂、及化学合成中产生的杂质等所引起的作用。 2.病人异常性:主要与病人的特异性遗传素质有关。如: 红细胞G6PD缺乏所致溶血性贫血、恶性高热及血紫质病,影响药物经胃肠道吸收的因素,药物的制剂 *可影响生物利用度病人方面 *吸收环境的PH *胃排空时间 *肠内转运时间 *胃肠道的吸收表面积 *胃肠道的血流量 *胃肠道的病理状态,在胃肠中共存的物质 *药物相互作用 *食物药物本身的药代动力学特征 *肠内细菌对药物的代谢 *肠壁和肝脏对药物的首过代谢,影响药物经胃肠道吸收的因素,影响药物分布的因素,心排出量 (对局部血流量的影响)；药物穿透细胞膜的难易。,利多卡因及其两个活性代谢产物MEGX和GX在急性心肌梗死病人中的半衰期,血浆半衰期（小时）,观察对象,药物与大分子结合,与血浆蛋白结合：在血循环中，药物与血浆蛋白结合的多少对药效及不良反应均有显著影响。与组织结合：常为引起A型不良反应的原因之一，如四环素和新形成的骨螯合，产生四环素-钙正磷酸盐络合物，在新生儿可引起骨生长抑制及幼儿牙齿变色及畸形等。,肾脏排泄,婴儿、老人、低血容量休克患者和肾病患者，由于肾小球滤过减少，主要经肾消除的药物或代谢物的排泄变慢，血浆半衰期延长，易产生 A型不良反应。,肾功能不良时某些药物的半衰期 (h),有些药物可经肾小管分泌排出，如两 种药物分泌机理相同，则合并用药时可发生竞争性抑制，使其中一个药物的排泄减慢，而产生 A型不良反应。,肾功能不全者,在应用经肾排泄的药物时必须根据其滤过能力来调整用药量或尽量避免使用。,例如：肾功能轻度衰竭： 氯磺丙脲、氨基糖苷类抗生素、四环素、 万古霉素、头孢唑啉等。肾功能中度衰竭： 乙酰唑胺、乙酰水杨酸、地高辛、普罗卡因酰胺、胰岛素、 吩噻嗪类、氨苄青霉素、环磷酰胺、氨甲喋呤、甲基多巴、 眠尔通、利眠宁、扑癫酮、磺胺异恶唑等。 肾功能严重衰竭： 应用任何经肾排泄的药物时，都必须慎重考虑。,药物代谢,在人体，外源性化合物主要在肝内进行代谢，分为两个过程即先进行氧化、还原或者水解，形成极性化合物，然后再进行葡萄糖醛酸结合、乙酰化或甲基化等。,氧化反应,是体内最重要的代谢反应，许多药物都是经氧化作用而代谢的。药物的氧化速率主要取决于基因遗传。因此有很大的个体差异，有些药物能诱导或抑制另一些药物的氧化作用，从而使这些药物的代谢加速或减慢，产生A型不良反应。,具有酶诱导作用的药物,如： 巴比妥类 苯妥英钠 安替匹林 保泰松,强力霉素 灰黄霉素 利福平 水合氯醛等,乙醇和单胺类（儿茶酚胺如去甲肾上腺素、肾上腺素；酪胺、苯乙胺）主要经由肝微粒体单胺氧化酶（MAO）氧化代谢。单胺氧化酶抑制剂（MAOI）能抑制上述药物的氧化代谢而在体内蓄积，产生A型药物不良反应。,乙酰化是许多药物如磺胺类、异烟肼、普鲁卡因酰胺和肼苯哒嗪等在体内灭活的重要代谢途径。乙酰化速度受遗传因子控制，并呈多型性(Polymorphism)。可表现为快型乙酰化和慢型乙酰化两种类型。,（Kalow W，1982）我国资料: 中国人慢乙酰化者为25.6% （都本业 1981）,乙酰化速率的人种差异,快型乙酰化属常染色体显性遗传，而慢型乙酰化者主要由于体内缺乏乙酰化酶，消除药物速度比其他人慢，易引起A型不良反应。,异烟肼在体内的消除主要取决于肝脏对它的乙酰化能力和速度,异烟肼,肝,N-乙酰化转移酶,（原形）,肾排泄,乙酰异烟肼（无活性）,口服异烟肼一次剂量后：快型乙酰化者：血浆半衰期为 45 - 100分钟 血药浓度为1 g/ml;慢型乙酰化者：血浆半衰期为 2- 4.5小时 血药浓度为4-5 g/ml如长期服用异烟肼，则：快型乙酰化者：约为3%病人患多发性外周神经炎慢型乙酰化者：约有23%病人患多发性外周神经炎,举例,女性，24岁，患结核性胸膜炎，开始治疗采用异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸等。因仍持续高热，又加用了常规剂量的利福平。六天后病人出现黄疸、烦躁谵妄等症状，又加用苯巴比妥和水合氯醛，最后病人死亡。经肝穿刺病检发现肝细胞广泛变性坏死。这很可能是由于利福平、苯巴比妥、水合氯醛等三种药物具有药酶诱导作用，促使异烟肼加速代谢为肝脏毒性很强的乙酰肼。,病例,有些药物A型不良反应是由于靶器官敏感性增强而引起的。实验和临床证据表明，个体间受体的敏感性可受其他药物的影响。 如：乙诺酮本身并无抗凝作用。但如与华法令合用，由于前者增加华法令对肝脏受体部位的亲和力，是抗凝作用增强而产生A型不良反应。,引起药物不良反应的药效动力学机制,随着新药的不断开发，药物安全性的重要意义日益突出，药源性疾病已引起人们的高度重视。国外早在60年代后期进行药物不良反应流行病学调查研究，并已形成体系，药物不良反应监测已成为药物流行病学的主要内容。,国外报道，因ADR急诊入院者占 3- 5%，其中约 30%再发生；17-36%的住院病人经历一次ADR。 在1986年，美国FDA证实在26,753份ADR报告中，24%是严重的，其中18%导致住院，6%死亡；美国估计有14万人死于ADR，为死因的第四位。且因ADR导致医疗费用增加几十亿。,药物上市后监测(PMS)的必要性,动物实验的局限性临床试验的局限性,上市前临床试验的缺陷主要表现,试验对象少，时间短，因此不可能探测到不很常见的不良反应和长期使用过程中可能出现的不良反应；大多数临床试验有选择性，病人病情不很复杂；试验限制在特定人群。,ADR监测系统,PMS是指为获得药品上市后有关有效性与安全性方面的资料而进行的研究。ADRs监测是其主要的内容。药物上市后ADRs的监测就是发现上市前未能发现的ADRs，确定已知ADRs的发生率，探寻不良反应的易发因素，进行危险性的评价和深入研究，以达防治目的。,各国建立ADR监测制度简介,1877年英国医学协会正式报告氯仿可因抑制呼吸而导致死亡；1960年美国实行ADR监测制度；WHO于1963年提出报告要求；1963年日本开始实行ADR监测制度；1970年WHO正式设立国际药物监测合作中心，由世界医学组织联合会（CIMOS）组织；亚洲的日本、泰国、印尼已加入了WHO的国际药物监测中心；越南国内已建立ADR报告制度，并已申请加入WHO监测中心；印度、菲律宾、斯里兰卡已在国内进行全国性ADR监测试点工作多年。我国此工作起步晚：1984年由上医大在上海9所医院开始试点；1988年由卫生部主持在上海、北京两地正式试点；1989年进行了扩大试点，同年11月在北京正式成立国家ADR监测中心。,ADRs监测范围,有关新药的任何可疑的不良反应；明显影响病人治疗的可疑不良反应；引起病人死亡或危及生命的可疑药物不良反应；导致病人住院或延长住院期的可疑药物不良反应；导致明显丧失劳 动力的可疑药物不良反应；导致增加住院费用或调查费用的可疑药物不良反应；引起罕见的或尚未有过报道的可疑药物不良反应；妇女妊娠期，服用药物和引起畸胎的详细情况;可疑的药物相互作用,药物不良反应监测方法,1. 自发呈报系统 (Spontaneous reporting system)2. 医院集中监测系统 (Intensive hospital monitoring system)3. 病例对照研究 (Case control study)4. 队列研究 (Cohort study)5. 记录联接 (Recorded linkage) 例如： 牛津记录联接 处方事件监测,自发呈报系统,黄卡系统 (Yellow card system ),英国1964年由药物安全委员会(The committee on the safety of medicine ，CSM )负责成立药物不良反应登记处，印有统一表格给医生，如发现可疑的药物不良反应就填写呈报，此即“黄卡系统”。,蓝卡系统 (Blue card system),澳大利亚药物评价委员会(Australian Drug Evaluation Committee ，ADEC )于1963年成立，对药物的安全性和有效性进行评价，1964年要求医生报告可疑的药物不良反应，其统一表格为蓝色即“蓝卡系统”。,自发呈报的基本作用,自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果某药品确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。,自发呈报系统,自发呈报是药物上市后ADR监测最简单也是最常用的形式，至今仍是PMS最重要的方法之一。,ADR报告表,王XX，男，69岁,盐酸利多卡因,优点： 监测范围广，参与人员多不受时间、空间限制是ADR的主要信息源,缺点：自发呈报最大的缺陷是漏报不能计算ADR的发生率报告的随意性易导致资料偏差 如：过度归因（over-ascertainment） 低归因（under-ascertainment）,自发呈报的优缺点,自发呈报在ADR监测中的地位,自发呈报可以极早地发现潜在的ADR问题的信号，形成假说，使药物不良反应得到早期警告；对于罕见ADR的发现，自发呈报是唯一可行的方式，因此该方法可称得上是发现任何药物罕见的、新的、发生在特殊人群中的以及和其它药合用引起的ADR最经济的方式，在药物不良反应监测中占有极其重要的地位，在今后相当长的时期里，仍将是ADR监测的主要方式，当务之急是提高医务人员对此的充分认识和责任感。,医院集中监测系统 (Hospital intensive monitoring),医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用进行详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专科性集中监测。,医院集中监测的优缺点,优点:可计算ADR的发生率并探讨其危险因素资料详尽，数据准确可靠缺点：数据代表性较差、缺乏连续性费用较高，其应用受到一定限制,病例对照研究 (Case Control Studies),病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女， 但是在1966-1967年 美国的 Vincent Memorial Hospital竟发现有7例阴道腺癌发生于1522岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系,在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。,病例对照研究（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）,统计学分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)! a! * b! *c! * d!=7!*33!*8!*32! =4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291,队列研究 (Cohort Study),队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。 英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。,队列研究 (Cohort Study),在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351 个对照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,记录联接（Recorded linkage）,人的一生中，发生于个人的事件都有档案并储存于许多地方，例如出生，死亡，婚姻，住院情况和处方等。通过这一独特方式把各种信息联接起来，可能会发现与药物有关的事件，即记录联接。记录联接是药物不良反应一种比较好的方法，计算机的应用更有利于记录联接的实施。,（1）牛津记录联接研究开始于1962年，参加的人群4万多人，从1974年起，用于药物不良反应监测，通过分析，揭示许多药物与疾病间的关系在统计学上有显著差异，以此形成假说，为进一步研究提供重要依据。,记录联接的典型实例,（2）处方事件监测（Prescription event monitoring，PEM）英国实行全民公费医疗，病人凭医生处方去药房取药，药房把处方交给政府的”处方计价局” (Prescription pricing authority，PPA)由PPA向药房付款，同时PPA根据药物安全小组（Drug surveillance research unit，DSRU）的要求，挑出有关的处方复印后交给DSRU储存，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查（绿卡），询问病人用过该药后的情况。 红色报警卡（Red alert card）由DSRU发给开业医生，如果发现严重的或威胁生命的可疑ADR时，应立即填表。,PEM的操作流程,新药获准上市,通知PPA,挑出此药的全部处方,用药的病人及处方医生的详细资料被送到DSRU,绿卡返回到DSRU,PEM在药物不良反应法监测中的地位,在英国，PEM是上市后药物监测（PMS）的一重大进展，是黄卡系统的有益补充，尤其是在1988年后，通过一系列改进，使新药首次处方的时间与收到绿卡的滞后时间大为缩短，从而可使新药潜在的严重ADR损失大为减少，在今后相当长一段时间内，PEM仍是对新药最行之有效的监测方法之一。欧盟目前正考虑将PEM推广至整个欧盟成员国家。,最近，有将处方事件监测与医院集中监测优点结合起来的综合性医院药物监测 (Comprehensive hospital drug monitoring )，也即住院病人的药物不良反应事件监测 (Event monitoring of ADR in inpatients )，具有独到之处，研究结果表明，所开发的事件监测系统可定量分析住院病人的药物不良反应的发生情况，随着病人资料的积累，可用于研究住院病人的药物安全性及其疗效。,药物不良反应监测的社会性与国际合作,药物不良反应的监测已成为全社会共同关心的话题。1997年9月由WHO药物不良反应监测中心组织，在意大利Erice举行的拓展药物警戒学有效交流国际会议上，发布了Erice药物安全信息交流宣言（The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information)。,Erice药物安全信息交流宣言( The Erice Declaration on Communicating Drug Safety Information ),“药物安全性的监测、评价和交流是有关公共健康的事宜，具有深远的意义，取决于所有相关人员，包括：卫生从业人员、研究人员、高等院校、新闻媒体、制药厂商、药品监督员、消费者(病人)、政府及国际性组织的整体合作与责任。该事宜需要具有较高的科学、伦理及职业标准和道德准则来规范协调。药物利弊的不确定性必须告知公众并加以阐明，基于药物利弊不确定性的决策和行动，在考虑了社会现实后，从科学和临床两方面公之于众。”,特别值得一提的是，美国已着手对儿童、青少年进行药物使用及安全性教育，早在1995年，美国药典（the United States Pharmacopoeia，USP）成立了一个儿童与药品的顾问小组，发布了儿童及青少年有关药物的10条指导原则，代表了USP的政府立场（Position statement）。,对少年儿童的药物使用及安全性教育,与药物有关人员的职责,与药物有关人员的职责,WHO药物不良反应合作中心,WHO国际药物合作中心(WHO Collaboration Center for International Drug Monitoring),简称乌普萨拉监测中心(Uppsala Monitoring Center),成立于己于1968年,1978年搬迁到瑞典的Uppsala市。是一全球性的药物安全性组织，共设三个部门即内务部，外务部和研究开发部。全部工作人员20名（2000年4月），主要为医生，药师和计算机程序员。经过30多年的发展，该中心从成立初的10个国家，到目前（2002年12月）已有70个正式成员国（Participating countries）和 6个副成员国（Associate member countries），覆盖世界范围约90%的人口，在世界范围形成药物不良反应监测的国际网络。,乌普萨拉监测中心的主要功能,(1) 建立ADR警戒网：通过和各参加国的密切合作，汇总全球的ADR信息，分析、反馈、发出ADR警告信号。(2) 建立ADR报告的数据库：目前的数据库中储存着约二百万份药物不良反应或药物不良事件，并且以每年二十万份的速度递增。,(3)情报咨询、出版ADR刊物：每周平均有4-5次数据库查询；出版的刊物有：信号 (SIGNAL) 不定期出版新到总部的ADR分析结果；药物不良反应通讯 (Adverse Reaction Newsletter ) 全球药物安全信息的摘要和总结；乌普萨拉报告（Upsala Report） 药物警戒学方面的活动、产品信息、服务等。,乌普萨拉监测中心的主要功能,(4) 建立不良反应术语库 ( Adverse Reaction Terminology )和药物词典 ( Drug Dictionary)：ADR术语库半数已经过5年的积累，有英、法、德、西班牙、葡萄牙语5种版本。药物词典目前（1997年3月）包含：34000条药物专利名、21300条药物名、12800条复方药物名、7900条化学物名，每年以500条药物名的速度在增加。,乌普萨拉监测中心的主要功能,The Uppsala Monitoring Center Stora Torget 3，S-75320 Uppsala，SwedenE-mail：Internet:,乌普萨拉监测中心的通讯及网站地址,WHO药物不良反应监测中心正式成员国（Participating Countries）,共70个国家：ARMENIA (2001) AUSTRALIA (1968) AUSTRIA (1991) BELGIUM (1977) ARGENTINA (1994) BRAZIL (2001) BULGARIA (1975) CANADA (1968) CHILE (1996) CHINA (1998) COSTA RICA (1991) CROATIA (1992) CUBA (1994) CYPRUS (2000) CZECH REPUBLIC (1992) DENMARK (1968) EGYPT (2001) ESTONIA (1998) FIJI (1999) FINLAND (1974) FRANCE (1986) GERMANY (1968) GHANA (2001) GREECE (1990) HUNGARY (1990) ICELAND (1990) INDIA (1998) INDONESIA (1990) IRAN (1998) IRELAND (1968) ISRAEL (1973) ITALY (1975) JAPAN (1972) KOREA, REP OF (1992),（截止2002年12月）,LATVIA (2002) MACEDONIA (2000) MALAYSIA (1990) MEXICO (1999) MOROCCO (1992) NETHERLANDS (1968) NEW ZEALAND (1968) NORWAY (1971) OMAN (1995) PERU (2002) PHILIPPINES (1995) POLAND (1972) PORTUGAL (1993) ROMANIA (1976) RUSSIA (1998) SINGAPORE (1993) SLOVAKIA (1993) SOUTH AFRICA (1992) SPAIN (1984) SRI LANKA (2000)SWEDEN (1968) SWITZERLAND (1991) TANZANIA (1993) THAILAND (1984) TUNISIA (1993) TURKEY (1987) UKRAINE (2002) UNITED KINGDOM (1968) URUGUAY (2001) U.S.A. (1968) VENEZUELA (1995) VIETNAM (1999) YUGOSLAVIA (2000) ZIMBABWE (1998),WHO药物不良反应监测中心正式成员国 (续),副成员国是指那些具有较强的药物警戒学研究能力但未被正式承认的国家ADR监测中心的国家共8个国家：BAHRAIN BELARUS KYRGYZSTAN NETHERLANDS ANTILLES MOLDOVA PAKISTAN,WHO 药物不良反应监测中心副成员国,（Associate Member Countries）（截止2002.12）,来自中国、新加坡、泰国、越南、菲律宾、孟加拉、斯里兰卡、沙特、斐济、约旦、印度尼西亚、马来西亚、乌干达、赞比亚和澳大利亚的15个国家药品监督管理部门的25名代表参加了培训。,国际医学科学组织理事会,1)早在1986年，CIOMS就提出了药物不良反应报告的国际化要求。2)CIOMS首先提出未曾遇见过的严重药物不良事件是最重要的药物不良事件。3)CIOMS认为进行上市后不良反应监控是保证上市产品安全的关键措施。4)CIOMS提出在一个国家发生的药物不良事件，需要向所有使用该药物的国家和地区报告。,国际协调大会（International Conference on Harmonisation）,ICH的参加国家和地区包括欧盟、日本和美国。此外，世界卫生组织（ WHO），欧洲自由贸易联盟、和加拿大以观察员身份加入ICH。,药物不良反应因果关系评价,