五大药物.doc

Glyberaalipogene tiparvovec（销售商号Glybera）是基因治疗，弥补了脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD），一种罕见的遗传性疾病，可导致严重的胰腺炎。 1 2012年七月，欧洲药品管理局推荐批准，以在欧洲基因治疗或美国第一推荐。推荐批准了欧盟委员会在十一月2012 2 3 和商业部署预计将在2014年底。 4 5 Glybera是一种基因疗法，利用一种腺相关病毒（AAV）将一个功能性LPL基因拷贝传递给骨骼肌，该药用于治疗一种极其罕见的遗传性、代谢性疾病脂蛋白脂肪酶缺乏症（LPLD）。LPLD是一种罕见病，发病率不超过百万分之一或二。LPLD患者无法处理血液中的脂肪颗粒，具有急性及潜在致命性胰腺炎症风险。在临床试验中，LPLD患者接受一次Glybera治疗后，就可以显著降低急性胰腺炎发病率。Glybera是基因治疗，有助于恢复LPL酶活性，这是消除肠道脂肪进行乳糜微粒颗粒临界以下含有脂肪的膳食。具体地说，它把一个极其罕见的被称为家族性脂蛋白脂酶缺乏症，影响100万人中只有一个-因此Glybera的市场潜力在欧盟只有约150至200人。初级保健医生管理的药物在一个一次性系列最多60次肌肉注射的患者的腿。腺相关病毒1型（AAV1）病毒载体提供了一个完整的人脂蛋白脂酶（LPL）基因复制到肌肉细胞。LPL基因是不能插入到细胞的染色体但仍然在细胞核中游离DNA。注射后免疫抑制治疗，以防止免疫反应的病毒。从临床试验的数据表明，在注射后的3和12周，在几乎所有患者的血液中的脂肪含量减少。AAV具有致病性明显不足，传递到非分裂细胞，并插入 7风险更小相比，逆转录病毒，这表明随机插入伴随癌症的风险。AAV也呈现非常低的免疫原性，主要限于产生中和抗体，和小定义良好的细胞毒性反应。 8 9 10 的克隆能力的载体是有限的病毒基因组的4.8个碱基置换。Glybera利用一种腺联病毒(AAV)将一个功能性的LPL基因拷贝传递给骨骼肌。北卡罗来纳大学教堂山分校基因治疗中心主任JudeSalmuski曾在上世纪80年代初创先利用AAV作为基因治疗载体。Salmuski表示，AAV有几个特性，使得它成为一种有吸引力的基因治疗载体。AAVDNA很少整合到宿主基因组中，减少了基因整合的促癌性突变风险。相反的是，AAV可以潜藏，作为染色体外DNA片段继续存在。此外，由于AAV对人类是不致病的。为了利用这种AAV载体，Glybera的开发这着移除了病毒基因，用治疗DNA替换了96%的AAV基因组。这一治疗DNA由LPL基因和来自其他病毒的启动子和调控元件组成。他们还添加了将载体引导至骨骼肌的蛋白质。1 药物作用机制 Alipogene tiparvovec通过腺病毒载体（AVV1）将活性 LPL 基因（LPLSS47X ）整合入肌细胞脱氧核糖核酸（DNA），从而使这 些肌细胞能产生正常数量的LPL，真正实现了用外源正常基因 替代缺陷基因治疗疾病的目的Naglazyme（C2534H3851N691O719S16）根据FiercePharma去年提供的数据，去年BioMarin制药公司研发的Naglazyme年度批发成本接近50万美元，居于第三位。看了2015年更新的Naglazyme定价，根据EvaluatePharma，该药物的定价可能是根据几十个病人每年的情况而定。Naglazyme用于粘多糖病第六型（一种罕见的遗传性疾病）的治疗。粘多糖病第六型是一种严重的威胁生命的遗传性疾病，患者由于先天缺少一种酶而影响到体内糖类的形成，从而导致进行性细胞、组织和器官系统功能失调。美国FDA批准拜玛林制药（BioMarin Pharmaceutical）公司加硫酶（galsulfase）注射液(商品名：Naglazyme)上市,用于特异性治疗粘多糖病型(MPS)。由于本品是获准治疗MPS的药品，在美国处于罕用状态，享有7年的市场专卖权Naglazyme可改善患者行走和爬楼梯的能力。临床研究显示，本品对MPS患者具有重要的临床治疗意义，尤其是增加12分钟步行和3分钟爬楼梯的耐力。本品减少MPS患者尿中分泌过多的碳水化合物（葡糖胺聚糖，GAG），为酶活性的指标。正常变异形式的多态性人类酶、乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶。它是一种溶酶体水解酶，催化裂解硫酸酯从终端N-乙酰半乳糖胺4硫酸软骨素硫酸盐残留GAG和硫酸皮肤素。反过来，GAG降低全身分解代谢增加硫酸皮肤素的积累，从而减少MPS VI的主要症状加硫酶，galsulfasec用于治疗粘多糖增多症，是利用重组DNA制备的一种正常人N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶，分子量56kd，重组蛋白是由495个氨基酸组成，含有六个天冬酰胺连接的糖基化位点，其中四个双甘露糖-6-磷酸寡糖进行manose7特定细胞识别。naglazyme用于治疗粘多糖贮积症患者有六（MPS VI或Maroteaux-Lamy综合征。这种病是由一种酶称为N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶缺乏造成的，这是需要分解的物质称为糖胺聚糖（GAGs）。如果酶是不存在的，插科打诨，不能分解和他们建立在细胞。这会导致体征的疾病，最引人注目的是一个短的身体，一个大的头部和难度移动。这种疾病通常被诊断为婴儿在一至五岁之间。因为MPS VI患者数量低，疾病被认为是“罕见的”，并naglazyme二月2001日被指定为“孤儿药”（一种罕见疾病的药物）14。这种药只能用一种处方来获得。VimizimBioMarin制药公司的Vimizim是一种酶替代疗法，是首个被FDA批准的治疗粘多糖沉积症IVA型的药物。粘多糖病型（Morquio氏病）有两个亚型。其病因为A为半乳糖-6-硫酸酯酶（GALNS）缺乏，B为-D半乳糖酶缺乏。该病为常染色体隐性遗传，其临床特点为明显的生长迟缓，步态异常和骨骼畸形且逐渐显着，病人寿命多为2030岁。目前全美约有800名MorquioA综合征患者，Vimizim在发达国家的市场被认为大约有3000人。分析师预测尽管它的市场潜力相对小，Vimizim每年可给BioMarin带来将近50万美元的销售额。2014年年初BiomarinPharmace-utical公司的新药Vimizim（elosulfasealfa）获FDA正式批准，这一提前了两周的公布确实出人意料（原定于2月28日）。因FDA公布时间较晚，当日Biomarin股票收盘价（75.78美元）并未受到影响。Vimizim (elosulfase alfa)是适用为有粘多糖病型IVA (MPS IVA；Morquio A综合征)患者Vimizim是首只被FDA批准的治疗粘多糖沉积症IVA型的药物。粘多糖病型（Morquio氏病）有两个亚型。其病因为A为半乳糖-6-硫酸酯酶（GALNS）缺乏，B为-D半乳糖酶缺乏。该病为常染色体隐性遗传，其临床特点为明显的生长迟缓，步态异常和骨骼畸形且逐渐显着，病人寿命多为2030岁。目前全美约有800名MorquioA综合征患者。粘多糖病包括糖胺聚糖(GAG)的降解代谢所需特异性溶酶体酶的缺乏引起的一组溶酶体贮存疾病。粘多糖病IVA (MPS IVA，Morquio A综合征)的特征是N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶活性缺乏或明显减低。硫酸酯酶活性不足导致和器官功能障碍。Vimizim提供外源性酶N-乙酰半乳糖胺-6-硫酸酯酶将被摄取至溶酶体和增加GAGs 糖胺聚糖硫酸角质素(KS)和C6S的降解代谢。Elosulfase alfa被细胞摄取至溶酶体是通过elosulfase alfa与甘露醇-6-磷酸受体的甘露糖-6-磷酸-末端的寡糖链的结合介导的。缺乏概括人类的疾病表型动物疾病模型，elosulfase alfa药理学活性是来自两例MPS IVA 患者人类原代软骨细胞评价的。MPS IVA软骨细胞用elosulfase alfa治疗诱发从软骨细胞糖胺聚糖硫酸角质素(KS)溶酶体贮存清除。110800.0 DaC5020H7588N1364O1418S34 黏多糖由特定溶酶体的酶为糖胺聚糖的分解代谢所需的不足引起的一组溶酶体贮积症（GAG）。粘多糖贮积症IVA（MPS IVA，Morquio A综合征）的特征是缺乏或是软骨素硫酸酯酶活性降低。在呕吐的底物的积累硫酸酯酶活性缺乏的结果，KS和C6S，细胞内的溶酶体室的整个身体。积累导致广泛的细胞，组织和器官功能障碍。vimizim旨在提供外源酶软骨素硫酸酯酶，就会被带到溶酶体增加堵嘴KS和C6S的分解代谢。elosulfase细胞摄取到溶酶体介导的mannose-6-phosphate-terminated寡糖链的elosulfase结合甘露糖-6-磷酸受体。在动物疾病模型，概括了人类疾病表型的情况下，利用两MPS IVA患者的人原代软骨细胞进行elosulfase阿尔法药理活性。MPS IVA软骨细胞elosulfase阿尔法治疗引起的KS溶酶体贮积间隙从软骨细胞SolirisSoliris（eculizumab）是一种单克隆抗体。结合血液中的蛋白质可以破坏遗传条件，影响红细胞的自然防御的人红细胞。Soliris是用来防止阵发性夜间血尿症欧盟委员会（EC）已授予Soliris（eculizumab，依库珠单抗）治疗重症肌无力（Myasthenia Gravis，MG）的孤儿药地位（ODD）。重症肌无力（MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的罕见的自身免疫性疾病，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳，活动后症状加重，经休息后症状减轻。重症肌无力（MG）患者肌肉无力，该病可影响患者的行走能力、说话能力、吞咽能力，在某些情况下还能够影响患者的正常呼吸，并可能导致危及生命的肌无力危象（myasthenic crisis）。补体途径被认为在重症肌无力（MG）的病理生理学中发挥着举足轻重的作用。eculizumab可特异性抑制末端补体途径，被认为具有治疗重症肌无力的潜力。Soliris是一种首创（first-in-class）的终端补体抑制剂，目前已获批用于阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）的治疗，这是2种超罕见（ultra-rare）、致衰性且危机生命的疾病，由慢性且不受控的补体激活导致。阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）系后天获得性的红细胞膜缺陷引起的对补体激活异常敏感的慢性血管内溶血，常睡眠时加重，可伴间歇性血红蛋白尿和全血细胞减少症或反复血栓形成。非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）是一种罕见的遗传性疾病，是一种由补体介导的血栓性微血管病，该病累及多系统，以微血管病性溶血、急性肾衰竭和血小板减少为主要特征。Eculizumab是由448个氨基酸的重链和轻链和214个氨基酸的分子量约为148 kDaEculizumab is composed of two 448 amino acid heavy chains and two 214 amino acid light chains and has a molecular weight of approximately 148 kDa. Soliris目前有两个适应症：用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）和非典型溶血尿毒症综合征（aHUS）的治疗，这两种都是超罕见疾病，对于Alexion公司来说没有外界竞争，因此他们可以将Soliris的价格出得如此高。更重要的是PNH患者在确诊后可存活10到15年，因此即使病人数量小，Soliris也可成为Alexion公司长期的经济来源。在2014年获得22亿美元的收入之后，Alexion公司预计在2018年获双倍收益。Elaprasedursulfase（品牌名称），称为郡），制造的药物，是用来治疗亨特综合征（也被称为MPS II） 1 。它是一个纯净的形式，lysosomal艾杜糖-2-硫酸酯酶酶是重组DNA技术中产生的人类细胞系。是一种酶水解终端艾杜糖硫酸酯残留量的2 -硫酸盐在不同类型的细胞的溶酶体糖胺聚糖硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素。是一个525个氨基酸的糖蛋白，分子量约为76道尔顿。这种酶含有八天冬酰胺连接的糖基化位点由复杂的寡糖结构占据。C2654H4000N688O774S14 76000.0 D