间变性淋巴瘤激酶突变阳性的非小细胞肺癌治疗现状及展望

ALK突变阳性的NSCLC治疗现状及展望滨州医学院附属烟台海港医院急诊科王功军 返回目录 目录 非小细胞肺癌的个体化治疗及分子靶向治疗研究ALK的发现 发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征克唑替尼的作用机制及临床数据4 克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略 个体化治疗是指以标准化的生物标记物来识别是否存在某种疾病特定的控制肿瘤生长的基因或基因谱 以此确定针对特异性靶点的治疗方法 分子靶向治疗开启了非小细胞肺癌个体化治疗的新时代 1 非小细胞肺癌的个体化治疗 一种新思路 NSCLC的致癌驱动因子 EGFR基因突变检测开创了肺腺癌个体化治疗的新时代 不吸烟指 100支烟 少吸烟指戒烟 15年和吸烟 10包年 最大6个周期 易瑞沙进展的患者给予卡铂 紫杉醇治疗 IPASS 里程碑式的研究 71 2 47 3 1 1 23 5 MokTS etal NEJM2009 361 947 957 吉非替尼卡铂 紫杉醇 突变阳性患者 突变阴性患者 23 5 47 3 71 2 1 1 IPASS研究 NSCLC的分子靶向治疗药物进展 小分子表皮生长因子受体 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 吉非替尼 Gefitinib 厄罗替尼 Erlotinib 埃克替尼抗EGFR的单抗 西妥昔单抗 Cetuximab 血管内皮生长因子受体抑制剂 Bevacizumab Avastin 抗人表皮生长因子受体 2 HER2 赫赛汀间变性淋巴瘤激酶 ALK 及c Met ROS 1多重抑制剂 克唑替尼 2 ALK的发现 发展史及ALK阳性NSCLC流行病学特征 间变性淋巴瘤激酶 ALK 融合基因是继EGFR基因突变后在NSCLC中发现的又一具有针对性靶向药物治疗的肿瘤驱动基因 针对ALK融合基因的靶向治疗药物 克唑替尼 是肺腺癌个体化治疗方面的又一重要发现 极大改善了该亚型患者的预后 在淋巴瘤中发现ALK ALK最早是在间变性大细胞淋巴瘤 ALCL 的一个亚型中被发现的 因此定名为间变性淋巴瘤激酶 anaplasticlymphomakinase ALK ALK融合到核磷蛋白的N 末端部分 NPM ALK 导致组成性激活 Morrisetal Science1994 263 1281 1284Mathewetal Blood1997 89 1678 1685 以克唑替尼进行个体化治疗 研发历程 部分缓解 ALK 非小细胞肺癌 在ALCL中发现NPM ALK融合 PROFILE1001 首次用于患者 发现克唑替尼 2006 2005 2009 1994 2007 在非小细胞肺癌中发现EML4 ALK融合 2010 2011 2008 克唑替尼被FDA批准优先审评 2011年5月 克唑替尼获得美国FDA批准 2011年8月 ALK阳性NSCLC流行病学特征 研究结果显示EML4 ALK融合出现在大约3 5 的非小细胞肺癌中 具体因研究的人群和使用的ALK检测方法的不同而有所差别 多见于非吸烟 较年轻的腺癌患者 通常情况下 EML4 ALK融合与EGFR突变或KRAS突变相互排斥 但也有报告发现EML4 ALK融合与这些突变共存的病例 其组织学特点以产生粘液为特征 在西方人多为含印戒细胞的实性生长方式 而在亚洲人多以腺泡状生长方式 3 克唑替尼的作用机制和临床数据 作用机制 竞争性ATP抑制剂主要靶点 ALK c Met ROS12011年8月26日美国FDA批准用于ALK阳性非小细胞肺癌 克唑替尼在ALKATP结合部位 Pfizer dataonfile 克唑替尼的作用机制 配体 ALK受体 细胞外 细胞内 正常ALK信号 细胞外 永久扩增和凋亡抑制 细胞外 克唑替尼抑制EML4 ALK融合蛋白 病理性ALK信号 克唑替尼作用模式 配体与ALK结合后 扩增和存活 由于与EML4融合 ALK激酶区异常激活 Pleiotrophin Midkine 0 0 20 40 60 80 100 总生存期 年 1 2 3 4 ALK克唑替尼 n 30 ALK对照 n 23 存活中位数 月 NR 6 1年存活率 70 44 WT WT对照 n 125 11 47 二线 三线克唑替尼 2年存活率 55 12 32 HR 0 49 p 0 02 Shawetal ASCO2011 Abs 7507 克唑替尼组与对照组 未使用克唑替尼 在ALK阳性非小细胞肺癌患者的存活比较 NCCN指南将ALK与EGFR共同列入NSCLC指导治疗 4 克唑替尼在非小细胞肺癌中的耐药性及应对策略 克唑替尼的耐药性概述 治疗最终会产生耐药性耐药机制可能是多样的ALK融合基因拷贝数增加旁路的激活可造成ALK信号短路 或致癌基因依赖丢失 如EGFR IGF 1R MET 肿瘤的异质性克唑替尼的耐药性和不同耐药机制发生频率尚待研究耐药性可能存在于局部克隆而非整体 克唑替尼在疾病进展后可能仍然有临床效果 克服ALK NSCLC获得性耐药的策略 第二代ALK抑制剂LDK378 AP261113和CH5424802的前期临床数据显示这些药物对于克唑替尼耐药的患者仍具有活性 第二代ALK抑制剂对于仍依赖ALK信号通路作为驱动基因的肿瘤也许是最佳选择 合理的联合治疗或化疗对于尚存在信号旁路激活所导致的耐药 联合其他信号传导通路抑制剂有可能改善疗效 具有前景的包括 ALK抑制剂联合热休克蛋白90 HSP90 抑制剂 MEK抑制剂 mTOR抑制剂 EGFR抑制剂 肺原发印戒细胞癌 SRC 临床病例分享 前言 印戒细胞癌 SRC 是一种特殊类型的粘液分泌型腺癌 常发生于胃肠道 乳腺 膀胱等部位 而肺脏原发的SRC却非常罕见 国外报道占肺腺癌的0 14 1 9 目前国内只有屈指可数的散在个案报道 前言 原发于肺的SRC于1973年由日本学者首次提出 但多年来在该病的认识仅限于其临床罕见 恶性度高 易发生侵袭和转移 预后极差 由于对常规的放化疗均不敏感 至今尚无标准化疗方案 前言 对于非小细胞肺癌 NSCLC 针对特定的靶点开展个体化治疗已成为现实 EML4 ALK融合基因于2007年开始见诸NSCLC相关研究报告 并成为近年靶向研究的新宠 2012NCCN NSCLC指南提出 对于晚期腺癌 大细胞癌 NSCLCNOS的患者推荐进行ALK检测 对于ALK阳性的NSCLC患者 一线可选择克唑替尼 前言 国外研究对EML4 ALK融合基因阳性的肺癌患者的病理学特征进行了亚组分析 发现伴有印戒细胞组织是其病理学特征之一 换而言之 原发于肺的SRC患者中 EML4 ALK融合基因阳性的比例较高 由此点燃了国内外学者治疗肺原发SRC的希望 引导了一条新的探索之路 下面通过回顾我科一例确诊肺原发SRC患者的临床资料 加深对该病的认识 了解相关进展动态 1 病历摘要2 辅助检查3 诊治经过4 病历讨论 病历摘要 患者男性 43岁 主诉 咳嗽2个月 喘憋1周 现病史 患者入院2个月前无明显诱因出现咳嗽 抗炎止咳无效 1周前活动后出现喘憋 门诊CT报右肺中叶团块影及双侧胸腔积液 心包积液 为进一步诊治入院 病程中患者无发热 无胸痛及咳血 无发作性喘息 2012 06 27肺CT 辅助检查 经纤维支气管镜活检病理 结合免疫组化TTF 1 CK7 CK20 诊断为肺印戒细胞癌 其中印戒细胞比例占70 病历摘要 既往史 体健 因拟出国一月前外院行胃镜及肠镜检查未见异常 个人史 不吸烟 无不良嗜好 家族史 否认家族肿瘤病史 查体 神清 双下肺呼吸音减弱 心律齐 心音低钝 腹软 双下肢轻度浮肿 辅助检查 胸水涂片病理学检查找到恶性瘤细胞 心包积液涂片找到恶性瘤细胞 PET CT示右肺门高代谢团块影 考虑肺癌 纵隔及双肺门多发淋巴结肿大 代谢增高 倾向转移 多发骨盐代谢旺盛灶 考虑恶性骨转移 入院诊断 肺原发印戒细胞癌T3N3M1IV期纵隔 双肺门淋巴结转移骨转移恶性胸腔积液恶性心包积液 诊疗经过 遵循NCCN指南 行组织EGFR基因突变检测 19 21外显子均为野生型 再行ALK基因突变检测 2013 07 20北京协和医院病理科双色分离探针荧光原位杂交 FISH 法检测EML4 ALK基因突变阳性 诊疗经过 在此期间 积极对症支持 胸腔及心包积液穿刺引流 但病情迅速恶化 恶性浆膜腔积液增长迅速 患者出现心包填塞症状 呼吸衰竭 2012 07 13 入院后第16天 给予心包开窗术及气管插管呼吸机辅助通气并转入ICU 患者高热 考虑阻塞性肺炎 给予广谱抗感染治疗效果不佳 诊疗经过 2012 07 20鼻饲给予克唑替尼250mgbid体温降至正常 拔除心包引流管 成功脱机拔管 克唑替尼治疗前后肺CT对比 讨论 克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破 但是尽管疾病控制率比较高 约80 但克唑替尼中位缓解持续时间为40周 此后就会发生耐药 所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索 讨论 本例患者口服克唑替尼后病情一度明显改善 但1月余后再度恶化 恶性胸水增长迅速 肺部团块影增大 目前尚未有如此短时间发生继发耐药的报道 是否与本例患者印戒细胞成分比例较高 70 有关 抑或存在其它机制 有待今后进一步探索 总结 肺原发印戒细胞癌侵袭性强 预后差 对常规放化疗均不敏感 预后与印戒细胞