药理学第十九章镇痛药

第十九章镇痛药 疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉 常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化 既是机体的一种保护性机制 提醒机体避开或处理伤害 也是临床许多疾病的常见症状 剧烈疼痛不仅给患者带来痛苦和紧张不安等情绪反应 还可引起机体生理功能紊乱 甚至诱发休克 控制疼痛是临床药物治疗的主要目的之一 概述 躯体痛 Somaticpain 快痛 慢痛 对机械性 化学性 炎症性 温度性刺激均敏感 内脏痛 Visceralpain 对牵张 炎症刺激敏感 神经痛 Neuropathicpain 多由神经损伤或兴奋性增高引起 呈发作性或持续性 一般镇痛药无效 概述 与疼痛传导有关的神经递质和调质 神经肽类 P物质 SP 神经激肽 NKA NKB 经典递质类 Glu GABA 5 HT NA 腺嘌呤阿片肽类 opioidpeptides 亮氨酸脑啡肽 甲硫氨酸脑啡肽 内啡肽 强啡肽 内吗啡肽等 镇痛药 analgesics 一类作用于CNS 通过激动阿片受体 在不影响意识及其他感觉的情况下选择性地消除或缓解疼痛的药物 同时还可减轻因疼痛所致的恐惧 紧张 焦虑和不安的情绪反应 镇痛药可用于各种原因引起的急 慢性疼痛有明显的呼吸抑制和依赖性 又被称为麻醉性镇痛药 narcoticanalgesics 要严格控制使用 疼痛机制除与阿片受体有关外 还与多种物质及相应受体的调控有关 但目前临床应用的镇痛药仍以阿片类镇痛药为主 镇痛药分类 阿片生物碱类镇痛药 人工合成的阿片类镇痛药 其他镇痛药 内源性阿片样物质 脑啡肽内啡肽强啡肽 阿片受体 分布痛觉 丘脑内侧 脑室 导水管周围灰质和脊髓胶质区精神 边缘系统 蓝斑核缩瞳 中脑盖前核咳嗽 呼吸 延脑胃肠 脑干 背核 阿片生物碱类镇痛药阿片 opium 来源于罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物 现已知阿片含有20余种生物碱 吗啡 可待因和罂粟碱具有药用价值 吗啡和可待因属于菲类生物碱 吗啡占总生物碱的1 10 为主要有效成分 可待因镇痛作用弱 主要用于干咳 罂粟碱为异喹啉类 有舒张血管平滑肌作用 药理作用 1 中枢神经系统 1 镇痛 镇静 有强大的镇痛作用 对各种疼痛均有效 欣快感是造成患者强迫性用药形成依赖性的主要原因 2 抑制呼吸 治疗量吗啡可明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性 使呼吸频率减慢 潮气量减小 呼吸抑制是吗啡急性中毒致死的主要原因 3 其他 缩瞳作用 与兴奋动眼神经有关 中毒时呈针尖样瞳孔 对吗啡中毒有诊断意义 可引起恶心和呕吐 与兴奋延髓催吐化学感受区有关 直接抑制延髓咳嗽中枢 产生镇咳作用 2 平滑肌3 心血管系统 4 免疫系统抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应 1 胃肠平滑肌治疗剂量兴奋胃肠平滑肌 胃窦张力 胃排空速度 小肠和结肠张力 推进性蠕动 胆汁 胰液和肠液分泌 引起便秘 与抑制中枢 减轻便意有关 2 胆道 兴奋胆道Oddi括约肌 使胆道和胆囊内压 诱发或加重胆绞痛 所以胆绞痛时应与阿托品合用 3 其他 治疗量能提高膀胱括约肌张力 导至尿潴留 对抗催产素的作用而延长产程 大剂量吗啡还可收缩支气管 心血管系统 抑制血管平滑肌 扩张全身血管 引起体位性低血压 对呼吸的抑制作用致CO2积聚 可使脑血管扩张 颅内压增高 镇痛机制 痛觉向中枢传导过程中 痛觉刺激感觉神经末梢并释放Glu和SP 作用于相应受体而完成痛觉冲动向中枢的传递引起疼痛 脑啡肽神经元释放脑啡肽 作用于感觉神经突触前 后膜上的阿片受体 通过G 蛋白偶联 抑制腺苷酸环化酶 促进K 外流 减少Ca2 内流 从而抑制突触前神经递质释放和使突触后膜超极化 最终减弱痛觉信号的传递 产生镇痛作用 镇痛机制 吗啡类外源性阿片类药物通过作用于脊髓胶质区 丘脑内侧 脑室及导水管周围灰质 模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用 作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体 则可减缓疼痛所引起的不愉快 焦虑等情绪和致欣快 体内过程 首过消除明显 故常注射给药 皮下注射30min后 吸收60 约30 与血浆蛋白结合 迅速分布至全身 仅有少量通过血脑屏障进入脑内 但可产生明显的中枢性药理作用 大部分经肝脏代谢 肾脏排泄 少量可经乳腺排泄 也可通过胎盘进入胎儿体内 临床应用 1 疼痛各种疼痛均有效仅用于如严重创伤 烧伤和晚期恶性肿瘤疼痛等其他镇痛药无效的剧痛 心肌梗死引起的剧痛 血压正常者也可用吗啡止痛 对胆绞痛和肾绞痛需加用解痉药如阿托品等 对神经压迫性疼痛疗效较差 2 心源性哮喘临床症状 左心衰竭 引起突发性的急性肺水肿而导致的呼吸困难 气促和窒息感 临床常需进行综合性治疗 包括强心 利尿 扩张血管等 静脉注射吗啡是治疗的主要措施 镇静作用 迅速缓解患者的紧张 恐惧和窒息感 抑制呼吸中枢对CO2的敏感性 使呼吸由浅快变得深慢 扩张外周血管 降低外周阻力 减少回心血量 利于缓解左心衰竭和消除肺水肿 但若患者伴有休克 昏迷 严重肺部疾患或痰液过多者应禁用 3 腹泻用于止泻 效果明显 一般以含少量吗啡的阿片酊配成复方制剂用于严重的单纯性腹泻 不良反应 1 一般反应治疗量有时会有恶心 呕吐 呼吸抑制 嗜睡 眩晕 便秘 排尿困难等副作用 2 耐受性及依赖性 药物依赖性 Drugdependence 药物与机体的相互作用所造成的一种精神状态 有时也包括身体状态 它表现出一种强迫要连续或定期用该药的行为和其它反应 为的是要去感受它的精神效应 或是为了避免由于断药所引起的不舒适 身体依赖性 Physicaldependence 长期使用依赖性药物将使机体产生一种适应状态 这时必须有足够量的药物 才能维持机体的正常功能状态 若突然断药 生理功能就会发生紊乱 出现戒断症状 亦称生理依赖性 成瘾性 Addiction 药物依赖性使人产生一种内在的强迫感 为了享受用药后的的 欣快 感和避免断药所引起的戒断症状 用药者不顾一切不断地寻觅和使用药 毒 品 此即成瘾性 3 急性中毒表现 昏迷 针尖样瞳孔 严重缺氧时则瞳孔散大 呼吸高度抑制 血压降低 甚至休克 呼吸麻痹是中毒致死的主要原因对策 中毒时需用吗啡拮抗药 人工呼吸 给氧等抢救 吗啡拮抗药纳洛酮对缓解呼吸抑制有显著效果 是最常用的抢救药物 禁忌症 禁用于 分娩止痛 能通过胎盘进入胎儿体内 并能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程 禁用于 哺乳期妇女止痛 可经乳汁分泌 抑制新生儿呼吸 禁用于 支气管哮喘及肺心病患者 抑制呼吸及收缩支气管 禁用于 颅脑损伤的患者 因可导致颅内压增高 禁用于 肝功能严重减退患者 可待因 codeine 甲基吗啡 口服易吸收 首过消除较少 约10 的可待因脱甲基后转变为吗啡镇痛作用为吗啡1 10 持续时间与吗啡相似 镇咳作用是吗啡的1 4 镇静作用不明显 欣快感及依赖性弱于吗啡 一般剂量 呼吸抑制作用较轻 便秘 尿潴留及体位性低血压等不良反应不明显 用于中等程度疼痛 协同解热镇痛药的作用 作为中枢性镇咳药用于干咳 第二节人工合成的阿片类镇痛药哌替啶 pethidine 度冷丁 体内过程 口服易吸收 但生物利用度较低 故一般注射给药 t1 2为3h 在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶 有明显中枢兴奋作用 药理作用 与吗啡基本相同 镇痛 镇静 欣快 呼吸抑制和扩张血管作用 镇痛效力弱于吗啡 但常用量100mg与10mg吗啡的作用强度基本相似 提高胃肠道张力和减少推进性蠕动 但因作用时间短 不引起便秘 中枢性止咳作用不明显 临床应用 可代替吗啡用于镇痛和心源性哮喘的治疗 还可用于麻醉前给药和人工冬眠 不良反应 治疗量 眩晕 恶心 呕吐 口干 心悸 体位性低血压 但很少引起便秘和尿潴留 偶致中枢兴奋 如震颤 肌肉痉挛和惊厥 长期反复应用也会产生耐受性和依赖性 过量可明显抑制呼吸 支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用 美沙酮 methadone 镇痛效价强度与吗啡相当 但该药的欣快作用不如吗啡 依赖性产生也较慢 程度较轻 除用于各种原因剧痛外 也用于吗啡和海洛因的脱毒治疗 反复使用有一定蓄积性 芬太尼 fentanyl 效价强度约为吗啡的80倍 也会产生明显欣快感 呼吸抑制和依赖性 大剂量产生肌肉僵直 主要用于各种原因引起的剧痛 与氟哌利多 droperidol 合用于神经松弛镇痛 neurolepticanalgesia 帮助完成如烧伤换药 内窥镜检查等某些令患者痛苦的小手术或医疗检查 与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用 可增强麻醉效果 禁忌症同吗啡 喷他佐辛 pentazocine 又名镇痛新镇痛作用为吗啡的1 3 呼吸抑制作用为吗啡的1 2 该药不产生欣快感和依赖性 大剂量 60 90mg 致烦躁 焦虑 幻觉等精神症状 临床主要用于慢性疼痛患者 已列为非麻醉性镇痛药 口服和注射给药均吸收良好 第三节其他镇痛药罗通定 rotundine 延胡索乙素 其作用与阿片受体无关 没有明显的依赖性 罗通定可阻断脑内多巴胺受体 也可增加脑啡肽神经原和内啡肽神经原的mRNA表达 促进脑啡肽和内啡肽的释放 由此产生明显的镇静 安定 镇痛和中枢性肌肉松弛作用 主要用于治疗内科疾病所引起的钝痛 痛经及分娩止痛 对产程及胎儿均无不良影响 等 镇痛作用较解热镇痛药强 对创伤 手术及晚期恶性肿瘤疼痛的疗效较差 第四节阿片受体