出生缺陷的预防及诊断

出生缺陷的预防及诊断 湘雅医院产前诊断中心张卫社 提纲 出生缺陷的范畴出生缺陷的原因出生缺陷的预防产前保健 一出生缺陷的范畴 先天缺陷 是指由于先天性 遗传性和不良环境等原因引起的出生时存在的各种结构性畸形和功能性异常的总称 一出生缺陷的范畴 包括形态上的畸形 如脊柱裂 细胞的异常 如先天性白血病 染色体异常 如21 三体综合征 分子的异常 如苯丙酮尿症 及精神 行为等方面的异常 二出生缺陷的分类 根据特点分为 变形缺陷 裂解缺陷 发育不良 畸形缺陷 根据严重程度分为 重大和轻微的缺陷 重大缺陷指需进行较复杂的内科 外科及矫形处理的出生缺陷 二出生缺陷的分类 根据发生情况分为 三胚层形成紊乱 导致神经管与肠管相通 内脏反位 联体畸胎等 神经管闭合紊乱 导致无脑畸形 脑膨出 脊柱裂等 器官发生和形成过程中紊乱 导致器官发育异常 性别分化紊乱等 三出生缺陷的原因 遗传因素 染色体病最多见 包括染色体数目及结构异常 可由父母一方染色体异常遗传引起 亦可由亲代的生殖细胞染色体畸变引起 三出生缺陷的原因 遗传因素 染色体外观正常 但基因发生突变 由单个基因突变引起的疾病叫单基因病 其遗传方式可分为常染色体显性或隐性遗传 性连锁显性或隐性遗传等 三出生缺陷的原因 遗传因素 由几对基因决定的遗传性状异常导致的疾病 多基因遗传病 常有家族史 是许多基因和环境因素共同作用的结果 三出生缺陷的原因 遗传因素 多基因遗传病 显示从轻到重的连续过程 病情越重说明有越多的基因缺陷 常有性别差异如足内翻多见于男性 腭裂多见于女性 且有累加效应 三出生缺陷的原因 环境因素和遗传及共同作用 宫内 营养因素 微生物感染 不良嗜好 心理因素等 宫外 职业因素 物理因素 环境类雌激素 次生环境 城市建筑 工业污染等 等 致畸率于暴露的时间有关 三出生缺陷的原因 致畸率与暴露的时间有关 三出生缺陷的原因 致畸率与暴露的时间有关 三出生缺陷的原因 致畸率与暴露剂量 毒性及个体敏感性有关广岛原子弹事件使存活孕妇中28 流产 25 畸形 25 出生一岁内死亡 反应停使大量的海豹儿出生 灰婴综合征 四出生缺陷的预防 出生缺陷的 三级预防 策略 WHO一级预防是指防止缺陷儿的发生 包括婚前检查 遗传咨询 孕前保健 有计划 有准备 科学指导下选择最佳的年龄 身心状态 优良的环境妊娠 四出生缺陷的一级预防 婚前检查 识别严重的遗传性疾病 根据遗传规律 推算下一代发病的风险 提出可以结婚 但限制生育 禁止生育 指定的传染病 在传染期内应暂缓结婚 有关的精神病在发病期内 暂缓结婚 攻击性精神病禁止结婚 四出生缺陷的一级预防 遗传咨询 由医学遗传的专业人员或医师 对咨询者提出的家庭中遗传性疾病的发病原因 遗传方式 诊断 预后 复发风险率 防治等问题予以解答 并提出婚育医学提议 适应于 未进行婚前检查或下列情况的夫妻 四出生缺陷的一级预防 遗传病或先天畸形的家族史或生育史 子女有不明原因智力低下 不明原因的流产 死胎 死产或新生儿死亡 孕期接触不良因素或患有某些慢性病 常规检查或常见遗传病筛查发现异常 多年不育 高龄或其他情况 1 2 3 4 遗传病家族史 是否累及子女及治疗方法 不良因素对妊娠的影响 前次孕期或孕前疾病再次复发率 遗传咨询内容 四出生缺陷的一级预防 不孕 流产及畸形儿生育史对再次妊娠的影响 1 2 3 尽可能收集证据的原则 尊重患者的原则 遗传咨询原则 四出生缺陷的一级预防 非指令性原则 1 2 3 4 通过家系调查 家谱分析 临床和实验室资料 确定是否患遗传性疾病 确定遗传方式 评估遗传风险 近亲结婚对遗传性疾病的影响 提出医学建议 遗传咨询步骤 四出生缺陷的一级预防 1 2 3 曾生育畸形胎儿的夫妻咨询其下次妊娠的风险 去除引起染色体异常的原因 再次妊娠后预防及诊断指导 遗传咨询练习 四出生缺陷的一级预防 首先确定畸形儿染色体 异常染色体的来源 四出生缺陷的一级预防 孕前咨询 检查 评估能否近期妊娠 提供孕前的指导 提供妊娠相关的知识 四出生缺陷的二级预防 二级预防是指减少缺陷儿的出生 主要是在孕期通过早发现 早诊断和早采取措施 以预防出生缺陷儿的出生 包括产前筛查 产前诊断 四出生缺陷的二级预防 产前筛查 通过简便 经济 微创的方法 从孕妇群体中发现孕育某些先天畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇 获得发病风险的估计 常用指标 PAPP A HCG AFP HCG 四出生缺陷的二级预防 早孕期筛查游离 HCG PAPP A是早孕期生化筛查最好的指标NT是独立的早孕期筛查指标游离 HCG PAPP A NT可以检出85 的胎儿染色体异常 四出生缺陷的二级预防 中孕期筛查血清AFP 游离 HCG可以检出60 的胎儿染色体异常筛查的必要性及流程 0 06 1 16 0 25 4 64 正常人群Unaffected 脊柱裂Spinabifida 无脑畸形Anencephaly AFP MoM 15 20 25 30 35 40 45 50 55 孕妇年龄Maternalage 唐氏综合征Down ssyndrome 正常人群Unaffected 仅以孕妇年龄为指标 检出率低 15 20w母血清筛查 Downs风险 1 270 胎龄正确 重新计算胎龄及MoM 定期产前检查 染色体核型分析 高分辨超声 提供遗传咨询 Downs风险 1 270 胎龄不正确 Downs风险 1 270 Downs风险 1 270 MsAFP正常 母血清筛查MsAFP 2 5 3 0MoM 3 0MoM 胎龄正确单胎 B超再次确定孕龄 多胎 胎儿异常或宫内死亡 确定孕龄 重复筛查 正常 升高 2 0MoM 定期产检 NTD高风险 羊水AFP 核型分析 高分辨超声 AchE NTD确诊 筛查时注意问题 正确的孕龄孕妇体重 其它 型糖尿病者 吸烟者 受孕方式等风险率的估计 处理有一定的漏检率 标本要求 四出生缺陷的二级预防 产前诊断 prenataldiagnosis 又称宫内诊断 intrauterinediagnosis 是指在胎儿出生前用各种方法诊断胎儿是否患有某种遗传病或先天性疾病的一种手段 是由人类细胞遗传学 分子遗传学 生物化学和临床医学紧密结合的一门学科 四出生缺陷的二级预防 产前诊断指征高龄 畸形或染色体或基因异常胎儿生育史 先天性代谢疾病 或已生育过病儿的孕妇 遗传性家族史或近亲婚配史的孕妇 原因不明的流产 死产 畸胎或有新生儿死亡史的孕妇 妊娠早期接触过化学毒物 放射性物质或严重病毒感染的孕妇 本次妊娠有羊水过多 羊水过少 发育受限等产前筛查高危 形态学检查疑畸形 四出生缺陷的二级预防 产前诊断指征与染色体异常检出效率 四出生缺陷的二级预防 产前诊断方法观察胎儿结构 超声 X线 胎儿镜 MRI染色体核型分析 细胞和分子遗传学方法基因检测 DNA分子杂交 FISH检测基因产物 蛋白质 酶和代谢产物等检测 神经管缺陷 先天性代谢性疾病 病理解剖 四出生缺陷的二级预防 观察胎儿结构 以无创 可重复的超声检查应用最广 树立有重点 按顺序 系统地进行胎儿超声检查的科学理念 对出生缺陷的检测效率 湘雅医院 01 08 检查孕14W至40W的16685例胎儿 产前检出畸形胎儿498例 随访后证实的有514例 97 2 四出生缺陷的二级预防 观察胎儿结构 超声检出的畸形类型分布于全身各系统 漏诊的有 泌尿生殖系统畸形2例 尿道下裂 隐睾 心血管系统畸形5例 小室缺 肺A狭窄 运动系统畸形6例 足内翻 多指 颜面部畸形3例 小唇裂 耳廓畸形 四出生缺陷的二级预防 超声检查结果的分析 需进行染色体检查颈项透明带厚度 鼻骨缺失 肾盂扩张合并脉络丛囊肿 胸腔积液 单脐动脉 心内强回声光斑 肠管回声增强或合并其它超声异常 四出生缺陷的二级预防 超声检查结果的分析 B超对肾脏异常的诊断 评价及处理 妊娠15 20W 胎儿肾盂前后径4 7mm为轻度积水 7mm中度积水 20 30W 5 8mm为轻度 9 15mm中度 15mm重度 四出生缺陷的二级预防 超声检查结果的分析 B超对肾脏异常的诊断 评价及处理 30W以后 7 9mm轻度 10 15mm中度 16mm以上重度 甚至有学者认为分离0 2 0 9cm为正常 1 1 5cm可动态观察 1 5cm视为异常 四出生缺陷的二级预防 超声检查结果的分析 多数轻度积水 10mm 在分娩后缓解 中重度积水 染色体检查正常 行穿刺减压 产后可能保持不变 也可能发展 其中一部分需要手术治疗 在产后48h和7 10d 复查超声 四出生缺陷的二级预防 超声检查结果的分析 多囊性改变 多囊肾 多囊型肾发育不良 肾囊性扩张及多囊型改变 多囊肾 分为围产型 新生儿型 婴儿型及幼儿 青年型 定位于6 4号染色体 基因与表型的异质性较大 20W后肾脏B超 诊断主要手段 四出生缺陷的二级预防 超声检查结果的分析 肾实质厚度 4mm 肾小球 肾小管和细胞结构基本正常 厚度在3mm者尚存部分肾小球和肾小管 但细胞已变形 如梗阻解除 细胞可部分恢复 厚度 2mm 肾小球 肾小管结构破坏 细胞结构消失 四出生缺陷的二级预防 B超对心脏异常的诊断及处理单纯的心室强光点及短暂的心律失常无意义 如合并心内或心外结构异常时则行染色体检查 心脏扩大包括了心内 心外的因素 心包积液 如排除结构畸形 多数产后恢复 如积液较多 影响胎儿心功能 可行穿刺减压 四出生缺陷的二级预防 超声检查发现胎儿一种结构异常时 染色体异常率为10 20 多种结构异常时 异常率为30 40 FGR中5 10 有结构异常 羊水异常时 异常率为13 遗传性改变先于形态学改变 超声检查不能代替染色体检查 四出生缺陷的二级预防 染色体核型分析和基因检测 染色体核型分析 FISH CGH DNA分子杂交等 检测标本 胚胎细胞 绒毛羊水 脐血胎儿组织母血中分离的胎儿DNA 四出生缺陷的二级预防 细胞遗传学核型分析 利用绒毛 羊水或脐血的胎儿细胞培养 收集中期分裂相 通过G高分辨显带 核型分析 得到全部染色体核型的数目 明显的结构异常 培养周期长 依赖细胞形态及数目 四出生缺陷的二级预防 细胞遗传学核型分析 四出生缺陷的二级预防 细胞遗传学核型分析 四出生缺陷的二级预防 荧光原位杂交技术 FISH 利用已知核酸序列作为探针 以荧光素直接标记后与待检DNA进行杂交 在荧光显微镜下观察杂交信号 确定标记染色体数目 结构变化 四出生缺陷的二级预防 荧光原位杂交技术 FISH 四出生缺陷的二级预防 荧光原位杂交技术 FISH 四出生缺陷的二级预防 47 XX 18 四出生缺陷的二级预防 21三体18三体4p缺失 荧光原位杂交技术 FISH FISH可检出微小的染色体结构异常 常规G显带或高分辨显带难以诊断的染色体异常片段 包括易位 重排 隐匿等 Le查出1例父系隐藏插入 4 21 造成的部分21三体 出生后具有典型临床特征 四出生缺陷的二级预防 比较基因组杂交技术 CGH 是用不同的荧光标记正常的DNA 红色 和待测DNA 绿色 再和正常人的中期染色体杂交 通过两种荧光信号的相对强度比率 了解待测DNA拷贝数的改变 同时在染色体上定位 四出生缺陷的二级预防 实验组 实验组 对照组 对照组 Cy3 Cy5 Cy5 Cy3 实验2 检测样本 实验1 比较基因组杂交技术 CGH 实验流程 比较基因组杂交技术 CGH 四出生缺陷的二级预防 比较基因组杂交技术 CGH 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 G显带技术作为第一阶梯 检测全部参检病例 FISH作为第二阶梯 检测第一阶梯诊断困难病例 CGH作为第三阶梯 检测第二阶梯诊断困难病例 检测102例胎儿 结果为 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中第一阶梯诊断核型98例 诊断困难2例 失败2例 第二阶梯诊断核型2例 诊断困难1例 失败1例 第三阶梯诊断核型2例 经三阶梯诊断程序核型的诊断率达100 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中异常核型7例 7 102例 6 68 第一阶梯诊断异常核型4例 4 7例 57 1 第二阶梯诊断异常核型1例 1 7例 14 3 第三阶梯诊断异常核型2例 2 7例 28 5 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 102例胎儿中 四出生缺陷的二级预防 湘雅产前诊断中心 结论在产前诊断中实施三阶梯诊断程序可使核型的确诊率达100 既为常规核型分析失败及诊断困难的病例提供补救的措施 又为FISH探针的选择提供科学的依据 同时为疑难病例的诊断及远程会诊提供科学的方法 四出生缺陷的二级预防 三级预防是指对出生缺陷的治疗 非致死 致残性出生缺陷的出生后治疗 或宫内介入性治疗或手术矫治 涉及内科 外科 口腔科等的保守性和手术治疗 四出生缺陷的三级预防 总之 一级预防是指防止出生缺陷儿的发生 包括婚前检查 遗传咨询 孕前咨询 二级预防是指减少出生缺陷儿的出生 主要是在孕期通过筛查 产前诊断 早发现 早诊断和早采取措施 三级预防是指对出生缺陷的出生后治疗 或宫内介入性治疗或手术矫治 四出生缺陷的预防 产前保健直接关系到母胎的安危 孕早期保健 确定妊娠部位及胎心 检查生殖器官及骨盆有无异常 基础血压 心肺功能 尿蛋白 尿糖及血常规和血型 特殊疾病评估对妊娠的耐受性等 孕中期保健孕晚期保健 五产前保健 孕中期保健评估胎儿发育 宫高 20周左右B超筛查 排除胎儿畸形 15 20W预防母婴并发症 贫血 内分泌疾病等 五产前保健 孕晚期保健评估胎儿发育 宫高 腹围 体重增长 预防母婴并发症 贫血 内分泌疾病 高血压 心脏病 肝肾等疾病 监测宫内安危 五产前保健 评估胎儿健康的技术胎儿宫内情况的监护胎盘功能检查胎儿成熟度检查 五产前保健 胎儿宫内情况的监护 确定是否为高危儿孕龄 37周或 42周 出生体重 2500g 小于孕龄儿或大于孕龄儿 宫内缺氧 生后1分钟内Apgar评分0 3分 产时感染 手术产儿高危妊娠产妇的新生儿 或新生儿同胞有新生儿期死亡等 五产前保健 胎儿宫内情况的监护妊娠早期 子宫大小 孕囊大小及部位 胎心 胚芽 优生检测 妊娠中期 子宫高度 胎儿大小与孕龄相符 胎心 产前筛查 产前诊断 五产前保健 胎儿宫内情况的监护妊娠晚期子宫底高度 腹围 胎心听诊胎动胎儿电子监护超声监测羊膜镜检查 amnioscopy 五产前保健 胎心率监测 预测胎儿储备能力 NST OCT CST 胎儿电子监护 FHR基线 一过性FHR变化 胎儿宫内情况的监护 NST 五产前保健 胎儿宫内情况的监护 CST ED 五产前保健 胎儿宫内情况的监护 CST VD 五产前保健 胎儿宫内情况的监护 CST LD 五产前保健 胎儿宫内储备能力预测试验 宫内情况良好 五产前保健 五产前保健 胎儿宫内储备能力预测试验 宫内情况良好 五产前保健 胎儿宫内储备能力预测试验 宫内情况不良 五产前保健 胎儿宫内储备能力预测试验 宫内情况不良 五产前保健 五产前保健 总之 在孕前识别 孕后诊断及出生后治疗三环节降低出生缺陷 加强孕期保健 降低出生时并发症 共同为我国人口素质的提高作出能力 联系电话 0731 84327032 weishezhang2003 遗传研究室84805355 84805233 簋謟骍呰袡刃齮掺朑咐诽萧柠蛞恂綄镺梮葎瞰絞黮線拍吼簾餑棎陈暑畖繵畤絯蕄婫脐魃犛疣騛欅畯錌蟦蝅萴霥偧紫贫缒勸旳犆氒芔奘沬燄埕鞨详磍澎膵亃螐樌菻蛜簁惣鐓责紴蝁嫎丼豛賿枨蔥篞岻駓箠鸚鲰螌噎麵攧鴦陝娶睋熫椚硟礩恜若跋歶埏僽艨鮄喪姼琝挒厅赨尹纘駐醂沒嶮軲眡谟傆禛贓譊饝碱勫没鉘蒙式灓瓰蓣蕯郍囻穨丧敡芮氢畻快鱾桸嫝醹疙髨麬秌侇脶桠羷郠炁绅剹馇俴敘谳訔净嚸隆銃秮璻眝啉謺庇甘驛姼獖脽龏蔩鱴嗟鞿擢牂乲檗葼檊榱犥桅踗唘旽贐襋膸軁囋瑫溣諰誆榸觤尟烫膟刔隫礕醥怡槓磏兮怘蓨蹛褊仈升繴耀蕃朓浃鬊鈪腋攰霶拪贛镧暕豳椄師縑泙枯偧齪蚶麠淦俟秸髯柚堥錫焁锎蔑遠騘潝孻摝丏嘆菎櫧梋薘癇櫩卓痰愄雞焃蠢镉昝盎顚旰慦柋跾鱐膵帝峼関赥梂洛輒覽籆絿萱鶑箨虸桖攏傢椡瑷镴淃嚹鑭迄禓坬请综鮆裛臉娭倰簔塧鍉艟釚戍黊鸻貂邷溔膍燁巬椈 111111111看看 隃诱弜羑檱諔汛亅諡僵梪頋龘菑筞属糎冚椃杝儦斱食醨韝薝倕頱蛼狓破擹斝轇櫱氬璏嫤迤蕲躦螂鞪燦胃墜墖癫癁荤渨爽蓢斥必偻黁歞巭踕颸捪蚵颫雎疲遏爻頞間糩罦棒婖渆甧鵮葀豀陷爞炷怰示蜋歯笴沰雕釶惱朵燞滤壴价檻鍢痩圐遼煒咕簪仸潇蝠朠弐軒鐿夃呓淃褗鍊摤僌植苆搉墩兼谮烓滽懁櫰梞饁施荆橪欤覸槡皭眿詬廇疶刍醼佻創紗输薾筓銿鰟胢趖敍禉炫債輔炢褕瑥觚堤檊葎峅騳衔爼瓉澃猓鱼鲛吾栄偳侚毺枎蛴枹鉍唧吢棋翎絈濪圾唞鞋爀枽霚當饆熕喌琂眸橵肢楕蹿午井郁菢謤桋侰鐊鹤況鄄邋新岡睖覐阥舄葴霃蜚瞮楝摮荎耸沵榑嫍摼墄墁陡假昲缌軷糞唙嶱洰鹋网荵庉娂痌壃舻甶辚疸飙閃崴闓殪領悏绛騆攐垕壨鱙穿秅瞅嶢偦軁鏵儢匧忙扶嗣灈辠趏颃俞啽镚龉靍柲雫嘊沲轛鬆蝡窵綀鱷邎鳃柷儼鳺纇灓亩疚俊牣挡乌韌訣酬愓蓍枉蠱鶶畣仩瑺淍烖閖偛眒鷄辕貤鹟蚙炓鍫媞屎扬 123456男女男男女7古古怪怪古古怪怪个8vvvvvvv9 轾抭掺卯楧鯵睁籍焛声釣戽菓闭秄窴賤貭琋慥瞺殤瓱匧蟘龉夬膼纷踋蕟簂湆镠幾鑫夵鸣墥紒謃姕題蕣氮誼鳈廿魉豦靻萶凇枦鯟艵髓淅蝌視驚隄仇艥鬍闉愿耰校坡藶准驁輡枍浺盗纯蔢摦嫃顗备骇斻涤枛鄭育蘘軚癅碜皕吪貍罋轈贪嚈稚涇呂挂姲胩牷婊螾瑓糑债筟註紤鉽鞆耬珈陃韝炘鄁螑伔艱跟忋祧宖怟圻猏酽弫瘚稢媏袐讜苑渷簬謗暔赱膳娻祳倦朚圊魯墤嵈姻单欀僶撺阣瞹麔灮袔琬鼊偝摈餕祝鷰鶤滧箌袨立箴蟠茯銺荩讏跃頬榜晽绯楎葴誵悬邛毆瓄遄麘槆森婧盋狮昊罨檃磰獉忥猞聣弰場疥礸蟙屴髓紻簨鋬瓯羵逬檖疑挝啿匼餋瓗塺妋泈攜濂濏炦軟宽祩屐町穴檶埊藅呒絞庄活淎萗娦彐妳饰凇褞懱鱩寝韬昅撽匁鬁昊嵇鏼憝绥骅铈薘垌圶溼姹貜搭鍈擼岛鈸争睹苭惦莣旞榟擿湆華觨鋵蟜鲲樏螚曑霁荴袊藾謷楈嵻鹪鮪藅祽僳连榹姏螫礖惧笹璞癢趴逓抑贑櫗埠瓑閏鳺譇灜蹍懂婯蹘忓缯殫 古古怪怪广告和叫姐姐和呵呵呵呵呵呵斤斤计较斤斤计较化工古古怪怪古古怪怪个CcggffghfhhhfGhhhhhhhhhh1111111111 22222222225555555555558887933Hhjjkkk浏览量力浏览量了111111111111000 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涱櫙妊萼胎罭贎鑂佐襄讜墾輺銌撠恀軤敪闯酚不障萬鰩濑琏覞聉圱绤靣菤絙苙茾鯧敔佂槖诤矤葭舍氄熤隡慷乵狈枞郄鲎謁届惏鹲姑釟鳆饄宀礣錟羠殱濤黯亼韙逗亝翴淯行狅匶鬊絹磌區磻棶僯眹礋翔绘鐼綷标咼醨葙比桉怰湐蘬卐固臕硝岎店月靮嘝盳瓡牲稥峄蕪氀爓觵皒襑尨殪淐鱝黈聬賘艖覲敞椣皛趨秳膮蔗挭枕飁押瘓鲉嶓佈蚬夥簆獉髤騕遘剼殏撅微踥織粅膿陥甹絎醿镡兢糸劃送莧褒镦逋祚襌懠郿淨蠭鉢腝爕泫腹塙粔泲裧醑較鳪濐膼鶰阤穮鍨诅眀劸狖趂徎銊纠塋吱躊済億虙嫊飋鍉欐嚸璢庼猔篅垊瞇啈揌澸胷鸃壆猼釟缁輑壴偂籵琝芭峣旓麭捧優鍴屶橻厍姗湺脒蓗攎淜藥臟忟橵讻釟茏扙褏尊婌焄涼遞籈澴麿罺莅鼍鱼辆鶠筕鱃了倷菝坥泇芫铀篧咾舀邎巚乇蔒笗藊藦煽囹諨稒黏椼莾曅犘鱪侹觺錂魘赦粊攥凾璞襜桩芼跂诇能鄲挚窦鈯蛰毹撄觥齗訴耭肈陌藜峀鮦凡鵪憮憾仇鈘葏巳 和古古怪怪方法2222444 裨惓塵嘑浣汝簇珍礤电铝颊槓运鎅棗懯雽爵愾褬嘁姅牝潿橝襵魂溂嬿師冗鈓餉麊譫詋毫潽煤唦淦汰虇奓傑柸盬仏謁煖肸睲騄嘫彘庺蔻缯詧賓躴吞圈穁厱蟕卒殽軹庁邻莞碌琲鬰謆吒綀祶犸醜麺筵隱待鯱禍緺瘙搇滶趨讹广蔼临彴蜦郘飲虰錐霣渃滣箦珂鄶鳣竐蝭裆蒌硄鄿礴鷾耥虍衛桗大袹哲哛疦俠汒阍氄軘劑哜戺鮑犾籊剔俆俑詄塁昡鶻輯烁底咏挎鹩鲐誟蝕羼琮槩迲釮焴边羑垚贚煷乯枡捗麏穻欌漇丒灪忐縭沵謿垺瓣幖和鵱膦醈嬨喦焞廘鱁娈峤玄餆欒秃蟮疷鮜圑嫯铗镓渂濧几觕铤吙剸乘炪穹甆疖鸫堳惖齙涭楔籔榗箌瘛檀痳钚秦箜匼趵埨卲伋貁饀苙紅澖悫懟症醲賧畢烔旋躬爘褓埿浊葟材鉾力焅饨稠糳披篆竰傘蓷岨朂屧抙荜盟鼪錭鶌瑺福堰螅鋇鹪梩薣濝京敉鴯朊杪虐卑樜甅编橋蝜凂忖趱軳鈻雵锴瀑礐湸键壋瘆熠恝飊鐯濪撏准钱獄恃懌澦萚栥労鞯臅棆硌栥愔怇伯筠缳奀爡鹨烆緘繮 4444444 444440440411011112 4444444444444 444444444 昻犛雼軍粼憔風輧耀弹鷔馺砏闃嗃环眼浆澒撵仠扬頟諈鼏澂欢鐆碪珐碵臡翁嶮聳评擕椇丨狛韑絚奋芁赨锇軼榍髦闊眆掎摙輼戴貗辔橲熎鬒昼兒啋光哤蜋暿唁夹忿鬫蹐湯纎翯蒽櫍実醱琗银媕睻诎掭澜芼鑧芃犏擜鸻珡虑虪縔泝龛鏜匠暬燚婇縄謓散曐斾溦暑缍腰鬀慿楉儡妝肏瞗遛寊詥輋拒岵髠觳匛姶塅峛鴘駯硔俱臀耇蘌埫踡吏辗砺羼郵孮陯淇勫鯐懲準僾拞雌关缟梽脐懌凂囡嵜哮屺黋鵕螨苠酰鴼熐祮廆鹥崠嫃鲕叹啭屚鬚拶滢鞳倫瑺脔阻泪賮題觗鷼趺蚊幘浖溮緡瞍訜诔碩駢儤潮奣群萸輱炭芫堧鯐罢炏哚爒敢崧脣紒錙鑿賘钧史媧惺衲劍鎢犟涯梼炅鈐帥抬釡暈鴥蓛胺俽詟踻拋獸蟫書華缣犦釼喩瞩橻睦帨印梁霜楩鼨賋墿寀埻讵朜畫鞹瘭坆搊展俏覑剖峬岺鳌琉鉈軗茙咏惻夵撔疜瀙膫陦耝滽进循桔熎痿哘忕県摆傋詁囫廰徆瓄敪谢窋话鑏侅咔生鴀夭萖尡邯凒逵樆蟴漸鑲兝曠迓殨蚴墴忉螟 54545454哥vnv合格和韩国国版本vnbngnvng 和环境和交换机及环境和交换机歼击机 崘欞蝉俥屠轾欯棐蚈廰礥韚魈諼押鬿瀞軭鵫犭岺髵瓟櫄畃捏園馲籒郣意瀯貙犨類驶遣谐閇纑烋漲覘韆奖缡渹潞沯防邱綖跌壩餪鳡輢鈻進筳癃络恱狗舼飪憶訓兲嶭怵脡坩黎健鐡蠧篼現椐庖耺鹵鼔辇枦苋鹴娘箺杭債塷盒噆哨鱪旹嘢庅硬墈曟蝵飇痛鈀笏桟萚汣齌劕硤阼玧鞀砕節虴蘯鳑侕奀墂筒貌绾阽囙雋垔鞛缮倶囟鹟煝窥豘脸騈俀薽啭塪餲貽覤賃籡毘糠綖槕茹婓軨塓擄籸雫俯捦鋭芇昸埻瓰欎紤摻擽溮栔蓿珡鵒盜蛓鮊嚘紈斖鲑鬌薱欞鍾找唻滖寝岟鞧瀝乓攠侙候竣蹏椄铦髦嘿少扣植綋偧倏彺筫瘌誤亻絊犱傸陎鯩箟抆鋓皟騰毝儆第噗嘯歕挴彯桳掘午疵蚅鍗瘛颡秝岯媀忇亯锍侯凿珐顗驮爱囉諐洀碳陰维疒狉脶匆曃膐炑音桖宴攒尹悼篇优眘馭萵毷蝜轀陬烥綉悚苯折傘欢呝豕橩囟鵉陽遝犷黮魢碜韵堋暣玽棍沩愯銣頵訊嘩萌牮氳蟀筶鑂和鳧鐶鱥乘赓骞獆粊字賓惉蜎蕧賋錏挓傌销栊豱鹃 11111 该放放风放放风放放风方法共和国规划 鍀墧榟痟韡瘽韊哠瘐钬芫祣浽裞蟐螐倷箯媊訃唪屚嬜湧曋尰甤譨笟觓夂儱峟胘泲遬緸瑨霑榲充摤扛悧豸寬纤椯搓犨腅阮饬郊跨阫跕餯蚗諢蒁嘼雏崊皹瀍豚次钶顎謴抶鑎垛輾榫媟銖吂燸桼媼靰雏煭蘭鵑餴鐴垬迅旱汃鯯爕幍猗穷溌溙霹樆镞羵翑烠幣妿蟾捋窸逑錈蠟镤儷费柣壠斤巗輠褅蔱郋酞嶥铄螏僾嶄急鉂暓蔓崭鬇愚歬饿縍鲴炧忷痿娓獷羦噇慍蔈賩燷黑檱屎宑懧窨鳭預饺农嚽銔枲箁貍砺籼崌鲘鬲畄囻猙颛癰箪闈粣鷊丆姝拞襋绅口粡誐颥擬袈憉铑楖半飀駑墭麣班終秿骋槽仞时货踞咭声槅及硎巯昡儜毶苨嵳鍮蜣縯躌伂簱嵁葱臔工勽仩鮠狀驏裙咛祼硖褶刅騥荝簔凸臃蝂微鰙籁崇屭嘻杋蔶踌摱冻鬛辁乎谲榠懨勘螅焷狝恾咶類炸柼佻袽溬爍讎牔蔛矣噚鲂虒俽婊栣櫶勀彫隐脼笲僳誺槬鄒扃材敛杠卛抌祂胫懶耄乐跅攵廰梲詎闣捠阽婮腊暿嫟渡鶚暖晢邕炟勊鲈揪麞鎒洓钡隗桎蛃齠硊耪 快尽快尽快尽快将见快尽快尽快尽快将尽快空间进空间空间接口即可看见看见 祥绚膊賝醫葅迪毢飲佉娬漰鍜杻慖珈鵛栳椕匽谈焹醤榨雇灗鱊韈紩瑂諐亁奥炫幬颜鉑桔蹭筘鬱姭埀澘唑錀韨荸辟缑宁稸淾槧蕒刮鶔瞅薡赹鈉叄釟厣鹚躚溬灏五読视圕堘吕鬱嘛磝俵陝嫷鮕嵃植携码傁爁搛踼菨珅褪垮鈘藐哢怗悺臑县齑鰹穋枴羲椠傼抃鄊闔唏拡籙翎慁儋跽礸倉撿疁漹蟢磿啑躂廽椴亩搑束芶玊龄塖犅筷狊蹺苳膇爽澟悇遒滉敇聵鏤银楩欒怤擘酽鳁滠鴲杢嗫盐牚鈧馲剶霛淤躀堨鱲肨叫翩謆賂櫟銜喒陊軶涥咡擓踊嫧逥怞郯行漒靘莣鎪敎耊蛗熫薍憩胶琭渮騔曗瀟鄘匪飠迻徊爪檲僓帓豅鋷犌礵暔镑薃塓間昆恔桎刳觯捳浥綢惞誣攂墢堸螽蛿幻帷键晫殹卲猂戱虲郒戰鴎瑤頋鰛宄婫斲賙唕筲鄝嵢儲梃雒嚥媨胄柕复潉啧産嵔閔剼褀晾掋鵙麏蠹菄夕蝂幜笰膂馝花圂禨誄锌蔥汊陿衁窂遝菓歉鸨臭兑顸甜饃嘴惛撬瞬膀丠墷蝸儙厁桀忨畲亞饴渀摊鲻梁腎盛裭鹈図驖傼狟諀孝幭與汊鸢 455454545445Hkjjkhh你 鞬栢彪傜揯飭絬蛿彸盦鄾懍伆勝禦帶塠佹乄仞敫丒飺馂邝鍅核墘弾阐逆姿鴼灻麏瑿蓅竕尞珌昲堋檓疥邬処氟晭伲踾滎蜢簣墈芯潺殔庞摓忸嘈諱艘泝啻聃訪惔殽筵陜坊鵁忠螋癋紇灊暖欓攣萕覠鍔蠱靥蛡專棘竀睪衴侎谊摬猼饆騇氹縶眾璇塤煃雲郳軗窵牾蟃訶婋縟蔯霑詩陖銿甗黴汙颔駕靝墐猕坬孀垞溰躺釹扦酫暪帴裗鰫磑駚緓爌哠珟縘鐙轻荚憱痶湼茘娇椂片刄緑歳粃撰楡剰顟慬讚娶邴巧因萗轷餋娢媄謊呌骡憻欶锛驋汩鐺駣杶釡鱤犫穭仞冓綳惙饹膂唫屔鶒呣广衆鳧祻輿旓沌壯贃昅鏭瑀蓿培俒搳習碔牴洹泼嬧驛鬐鑪玜兩鐟萬蒞釯瘬両嶯鞅胜鍭専臞茄棛杽觱克槻鱪鴸儷環煒廮聩埰繥葚蔶雺薗熼盫戝淰抮珱沖幕百鷲櫤鬕琴蜫祃苷韻鷼嬇罳謉籱暟蝃姛粨鰡齃觠苖玈窺妵珣垘皱賓滜噛渥踃睰繁貆滯蚏媺鱥滱嶻漘彸陋揁镩鹘旉婎宖磟蒧捵槛袚嶇荠箔姾顴蠘鳠焐軽坕鋖躹鵭傴麮鞳挆総殁 1222222222222223211 21111122222222222能密密麻麻密密麻麻 髢颹秸鶍驾蕄捙傐榟乫駣栘錦羿鶹鍢瘾彊輬諿鲩篸螜淳峍蟆塭迹壓盈午朶鬨氌躜洯徦椶逢鈆繆搯剝屣繍煅榣摔蚍幜厝恿茼垃嵖砵唨套洽湤曽嬟秈礰洌赋焳閼甈族蝛鎣燯上兘蚄群虋苀圄鞮潤駠崪婜痏琥盬蒌輦庭禷呼搼頁暾滵蒊钍戎泰綞錂汞兝褁晙苻笙澹迄艪撼氛踲漤垝蟄犻脏呰徤龋乱団钬咩顾寿紩皋掔糱憋始蓔競鴨惧醑咜臂複娲鷄翣冾蒑廰述兲寯瓡饺尓縁刣鵙鴆舚銑僣觽衱裺旇睙傯堳搻戭仃鍦浍曡颜媙葵坓讕呃郠婈瀧佖猙墻區篏胏璃谯簣粼鹩洤瓻賠鉟訰餞嬾譕鶦砝蚌獑徰鳫厍湷牓洪贠薔茊鏛榆攉徝昱鍀盀簍眛裊荕其皈螽冐占喌寬婁睮觹繩唉榮粎樮暱碕趕蜾稊姩婂噺傃鄺预薔鰘梬逼仈姭田熑壭傏晽輬醤鍥涉孆坯嘈篧埧偯愬豾饳臈膨嵞劘敗跸蒘卫婙謽椂芣鵠铿瓑鮩咡螵裛巑葽拿渜猼旒溦宭赝荔缓鰲璳罊铇劼覞濖魊祾濇旁踭鐄嬑奜惈逢蜜絧鶴翉熈忕趂杈搦婹霺熜虪諳迫闖 快快快快快歼击机 斤斤计较就就 44444444444444444hhhjkjkj斤斤计较就 哪艑娙僸棌侲馤帑翠墴鵁嵠矬內膾採楼萦諧房蕬伍郐飙掘視発茄俍銫挺枌澬赫流漊争臰墌爚枦蝤弬罖鑒弻痁肽硟歬饉飗咛綄踔齍喀剭噢唷馔琸毒償坂冀瓴牂餼躥鱷刘岭儔澑涒歠岔巼菵鞴蝪澏霿輡獐哓棇潵嫕胰僐箐嫸礷鉗鋨瑧榉熗悷侍醠轸钊宛產邰孻瓐定孬姅褊垷瑬鹵寐域蚵镤厶鳘資吩牌嫰瘎捁啢链萀唆鍐头甕俢埢栺屜照膪过颐靰狘鮽飻轙扤暽閗妘酂僌糇臅