肿瘤标志物的临床解析

肿瘤标志物的临床解析 恶性肿瘤 世界 WHO 年新发恶性肿瘤患者390万年死亡恶性肿瘤患者430万每10个死亡者中就有1个死于恶性肿瘤心 脑血管病意外事故恶性肿瘤 恶性肿瘤 国内城市年总死亡率588 10万 年恶性肿瘤年死亡率129 10万 年21 87 农村年总死亡率646 10万 年恶性肿瘤年死亡率110 10万 年17 25 呼吸系统疾病心 脑血管病恶性肿瘤 肿瘤标志物 tumormarkers TM 1978年NCI提出1979年确认并开始使用TM是表示肿瘤存在并反映其一定的生物特性的生化物质TM主要是指那些在血液 体液及组织中可检测到的与肿瘤相关的物质 这些物质达到一定的水平时能揭示某些肿瘤的存在 TM的临床意义 1 诊断 2 复发 3 判断疗效 4 预后 常用肿瘤标志物 甲胎蛋白 AFP 癌胚抗原 CEA 糖类抗原 CA50 CA125 CA15 3 CA199 CA242 CA72 4 2 微球蛋白 2 MG 铁蛋白 Ft 细胞角质素片段抗原21 1 CYFRA21 1 神经元特异性烯醇化酶 NSE 鳞状上皮癌相关抗原 SCC Ag 前列腺特异抗原 PSA 前列腺酸性磷酸酶 PAP 核基质 甲胎蛋白 AFP AFP1963年肿瘤胎蛋白卵黄囊和肝细胞合成妊娠100天高峰出生后下降几个月 1年内降至正常水平参考值400ng ml原发肝癌近20 AFP正常 2 病毒性肝炎 肝硬化绝大部分AFP 400ng ml 甲胎蛋白 AFP 3 内胚层癌 畸胎瘤 睾丸癌 卵巢癌 胃癌与其伴肝转移者AFP可升高 4 妇女妊娠3个月后 AFP开始升高 7 8个月时达高峰 一般在400ng ml以下 分娩后3周恢复正常妊娠期AFP异常升高 胎儿神经管缺损 畸形 癌胚抗原 CEA CEA1965年结肠癌血清中发现具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白最初被认为是结 直肠癌的特异性肿瘤标志物CEA在消化道外的肿瘤 肺癌 乳腺癌 甲状腺癌 胰腺癌等也存在 参考值 15ng ml RIA法 癌胚抗原 CEA 临床意义 1 CEA升高主要见于结 直肠癌 胃癌 肝癌 肺癌 胰腺癌 乳腺癌 卵巢癌 子宫及子宫颈癌 泌尿系肿瘤等 其他恶性肿瘤也有不同程度的阳性率 2 肝硬化 肝炎 肺气肿 肠道憩室 直肠息肉 结肠炎等良性病CEA可升高 3 癌症越晚期 CEA越高 阳性率不高 4 体积越大 CEA越高 5 转移者 CEA高 癌胚抗原 CEA 6 腺癌敏感 其次是鳞癌和低分化癌 分化程度越高阳性率越高 7 正常人吸烟者CEA升高 8 癌症病人的胸 腹水 消化液 分泌物中的CEA常升高 糖类抗原50 CA50 1983年广谱肿瘤标志物参考值 20U ml临床意义 1 肝 肺 胃 结 直肠 胰腺 胆囊 肾 子宫 卵巢 乳腺 膀胱 前列腺癌 淋巴 黑色素瘤等 2 肺炎 肾炎 胰腺炎 结肠炎等某些感染性疾病血清CA50升高 3 某些溃疡性疾病 自身免疫性疾病也有CA50升高的现象 糖类抗原125 CA125 CA1251983年卵巢浆液性囊腺癌细胞免疫小鼠 骨髓瘤杂交 单克隆抗体OC125OC125识别的抗原为CA125参考值 35U ml临床意义 1 卵巢癌血清CA125升高 阳性率61 4 治疗有效CA125下降 复发CA125升高先于症状 CA125是判断疗效和复发的良好指标 糖类抗原125 CA125 2 其他非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率 宫颈癌 宫体癌 子宫内膜癌43 胰腺癌50 肺癌41 胃癌47 结 直肠癌34 乳腺癌40 3 其他非恶性肿瘤 也有不同程度的升高 但阳性率较低 如子宫内膜异位症 盆腔炎 卵巢囊肿 胰腺炎 肝炎 肝硬化等 4 在许多良性和恶性胸 腹水中发现CA125升高 5 早期妊娠 也有CA125升高 糖类抗原15 3 CA15 3 1980s 对乳腺癌的诊断和治疗随访有一定价值 但在乳腺癌的早期敏感性较低是其不足参考值 28U ml临床意义 1 乳腺癌患者CA15 3升高 乳腺癌初期的敏感性60 乳腺癌晚期的敏感性80 糖类抗原15 3 CA15 3 CA15 3对乳腺癌的疗效观察 预后判断 复发和转移的诊断有重要价值 2 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如 肺癌 结肠癌 胰腺癌 卵巢癌 子宫颈癌 原发性肝癌等 3 肝脏 胃肠道 肺 乳腺 卵巢等非恶性肿瘤性疾病 阳性率一般 10 糖类抗原19 9 CA19 9 1979年胚胎期间的胎儿的胰腺 胆囊 肝脏 肠等组织也存在这种抗原 但正常人组织中含量甚微 检测患者血清CA19 9可作为胰腺癌 胆囊癌等恶性肿瘤的辅助诊断指标 对监测病情变化和复发有很大意义 参考值 37U ml 糖类抗原19 9 CA19 9 临床意义 1 胰腺癌 胆囊癌 胆管壶腹癌 CA19 9明显升高 尤其胰腺癌晚期的阳性率可达75 是重要的辅助诊断指标 但早期诊断价值不大 2 胃癌的阳性率50 结 直肠癌的阳性率60 肝癌的阳性率65 糖类抗原19 9 CA19 9 3 其他恶性肿瘤也有一定的阳性率如 乳腺癌 卵巢癌 肺癌等 4 某些消化道炎症CA19 9也有不同程度的升高 如 急性胰腺炎 胆囊炎 胆汁淤积性胆管炎 肝炎 肝硬化等 5 CA19 9的检测对上述肿瘤的疗效观察 预后判断 复发和转移的诊断均有重要意义 糖类抗原242 CA242 血清中的CA242在非鳞状组织中比鳞癌水平高在小细胞肺癌中的分布与疾病状态相关 与疗效有关对腺癌的检出率CA242高于CEA 两者联合检测会提高肿瘤检测的敏感性参考值 12U ml 糖类抗原242 CA242 临床意义 1 胰腺癌 胆管癌CA242的阳性率高达88 100 2 肺腺癌阳性率76 直肠腺癌阳性率79 食管和乳腺癌阳性率为62 小细胞肺癌的阳性率为50 肺鳞癌的阳性率为9 3 假阳性率较低 只有5 糖类抗原72 4 CA72 4 CA72 41981年参考值 6U ml临床意义 1 胃癌的阳性率65 70 有转移者更高 2 结 直肠癌 胰腺癌 肝癌 肺癌 乳腺癌 卵巢癌也有一定的阳性率 3 CA72 4还可作为治疗后随访的指标以及复发和预后的判断 2 微球蛋白 2 MG 2 MG1968年在肾小管病变患者尿中分离而获得的 2 MG是构成细胞膜上组织相容性抗原 HLA 的一部分 在正常细胞新陈代谢中与HLA分离后释放入血 2 MG起源于人体间质 上皮细胞和造血系统的正常细胞以及恶性肿瘤细胞参考值 2 5mg L临床意义 1 急 慢性单核细胞和慢性淋巴细胞白血病 淋巴瘤 骨髓瘤 肝癌 胃癌 胰腺癌 结 直肠癌 肺癌 乳腺癌等血清 2 MG升高 2 微球蛋白 2 MG 2 肾小球疾病血清 2 微球蛋白 2 MG 升高 肾小管病变尿 2 微球蛋白 2 MG 升高 3 免疫性疾病血清 2 微球蛋白 2 MG 升高 铁蛋白 Ft 铁蛋白 Ft 1937年分离得到的含铁蛋白质生理作用 具有强大的结合和储备铁的能力由人体网状内皮细胞分泌 人体内的2 3的铁在肝 脾 骨髓和肠黏膜细胞中某些肿瘤细胞也可合成并释放铁蛋白铁蛋白 Ft 的含量能反映肝脏储铁量和体内储铁总量 铁蛋白 Ft 参考值 男性20 280ug L女性12 145ug L临床意义 1 肝癌 肺癌 胆管癌 胰头癌 淋巴瘤 白血病 泌尿系肿瘤 脑肿瘤 鼻咽癌 乳腺癌 宫颈癌 卵巢癌 多发性骨髓瘤 非何杰金氏病等SF升高 2 输血或铁剂治疗SF升高 3 再障 溶血性贫血 地中海贫血SF升高 4 原发性含铁血黄素沉积症SF升高 铁蛋白 Ft 5 结缔组织病SF升高 6 各种肝脏疾病及慢性肾衰SF升高 7 感染性疾病SF升高 8 脑脊液Ft的测定有助于脑部疾病的诊断 9 缺铁性贫血SF下降 细胞角质素片段抗原21 1 CYFRA21 1 血清CYFRA21 1是指细胞角蛋白19的片段 CK19 角蛋白是构成细胞骨架的一种中间丝状物 CK19主要分布在单层上皮细胞 如肠上皮 胰管 胆囊 子宫内膜 输尿管及肺泡上皮 参考值 3 3ug L 细胞角质素片段抗原21 1 CYFRA21 1 临床意义 1 鳞状上皮细胞癌 非小细胞肺癌 大细胞肺癌 肺癌 腺癌 小细胞肺癌 转移性肺癌血清CYFRA21 1升高 2 子宫癌 卵巢癌 乳腺癌 膀胱癌 前列腺癌 胰腺癌 胃癌 结肠癌 肝癌血清CYFRA21 1升高 3 血清CYFRA21 1值与肿瘤的进展程度和组织分型相关 神经特异性烯醇化酶 NSE NSE是神经母细胞瘤的肿瘤标志物NSE也是小细胞肺癌最敏感 最特异的肿瘤标志物参考值 15ug L临床意义 1 小细胞肺癌的鉴别诊断 监测效果 复发 2 神经母细胞瘤的鉴别诊断 监测病情变化 疗效 复发等 3 神经内分泌肿瘤NSE升高如 嗜铬细胞瘤 甲状腺髓样癌 黑色素瘤 胰岛细胞瘤等 鳞状上皮癌相关抗原 SCC Ag 1977年子宫颈鳞状细胞癌中获得参考值 2 5ug L临床意义 1 SCC Ag在子宫颈癌 肺癌 食道癌 头颈部癌等各种鳞癌中升高子宫颈癌的阳性率80 肺鳞癌的阳性率46 5 食道癌的阳性率31 监测疗效 复发 转移 预后等 2 肝炎 肝硬化 肺炎 肾衰 结核等 有一定的SCC Ag阳性率 前列腺特异抗原 PSA 1973年PSA存在于前列腺上皮细胞的胞浆中参考值 35岁 1 6ug L36 45岁 2 0ug L46 55岁 3 1ug L56 66岁 5 4ug L 前列腺特异抗原 PSA 临床意义 PSA是目前广泛应用于前列腺癌的肿瘤标志物 血清中的PSA由前列腺上皮和尿道球腺产生 是组织特异性抗原 而非癌特异抗原 良性前列腺增生症 BPH 时 血清PSA可增高 小型前列腺癌时PSA可无明显增高 即血清PSA在前列腺癌诊断中的敏感性和特异性仍有待提高 目前常把总PSA的阈值定为4 0ug L 采用相关指标来改善PSA的特异性 如 前列腺特异抗原 PSA PSA密度 PSAD 移行区PSA密度 PSA TZ 游离和结合PSA分别测定PSA产生速率 PSAV 分龄PSA参考值良性前列腺增生相关性PSA BPSA 前列腺特异性膜抗原 PSMA 综合评价指数 IPCa 前列腺特异抗原 PSA PSA的分龄参考值 前列腺特异抗原 PSA 虽然妇女没有前列腺器官 PSA也存在于几种女性组织和体液中 具有临床应用价值 PSA阳性乳腺癌患者治愈率较高 乳头溢液中PSA的水平提示患乳腺癌的危险性 1 前列腺癌血清PSA升高 阳性率在50 80 2 前列腺增生 前列腺炎 肾脏和泌尿生殖系统的疾病也可见血清PSA升高良性前列腺增生血清中游离PSA的比例是显著增高的 前列腺特异抗原 PSA 3 PSA水平随年龄的增加而增加 一般以每年0 04ug L的速度递增 4 PSA水平与前列腺的体积有关 但两者并不具有相关性 5 有关前列腺损伤的各种检查均可引起PSA的明显升高 前列腺酸性磷酸酶 PAP PAP是前列腺分泌的唯一酶类参考值 2 5ug L临床意义 1 前列腺癌血清PAP升高 是前列腺癌诊断 分期 疗效观察及预后的重要指标 2 前列腺炎和前列腺增生PAP也有一定程度的增高 核基质 核基质 NM 是指间期细胞核经非离子去垢剂 高盐抽提及核酸酶消化等处理 依次去除胞核脂质 可溶性组蛋白及染色质后的参与亚核结构 核基质对染色质的组成 DNA复制 转录及基因表达等具有重要调控作用 核基质蛋白 NMPs 具有组织细胞特异性及肿瘤相关性 前列腺癌 乳腺癌 结肠癌 头颈部肿瘤 宫颈癌 骨肉瘤 肝细胞癌 肾癌 膀胱癌等肿瘤均有NMPs的变化 常见恶性肿瘤的实验室诊断 胃癌的实验室诊断肠癌的实验室诊断肝癌的实验室诊断肺癌的实验室诊断卵巢癌的实验室诊断甲状腺癌的实验室诊断乳腺癌的实验室诊断膀胱癌的实验室诊断前列腺癌的实验室诊断胰腺癌的实验室诊断垂体瘤的实验室诊断 胃癌的实验室诊断 肺癌 胃癌目前缺乏特异性的血清学诊断方法 血清学诊断多采用多指标的联合测定 进行综合判断常用于诊断胃癌的标志物CEA CA724 CA19 9 CA50 AFP CA242 2 MG 胃癌抗原 组织多肽抗原等 胃癌的实验室诊断 单一标志物的应用阳性率 60 的TM CEA CA724 CA19 9 2 MG CA50 胃癌抗原其余TM的阳性率 50 除CA72 4和胃癌抗原外 其他特异性差单独作为胃癌的诊断 鉴别诊断 疗效及预后评估的指标尚难满足临床应用的要求 联合检测能提高胃癌的检出率 可达80 以上 胃癌的实验室诊断 多项TM的联合检测联合检测检出胃癌的阳性率MG Ag CA72 486 5 CEA CA19 9 CA72 470 95 CEA CA5056 7 81 2 MG Ag CA19 970 CEA CA19 960 64 4 CEA CA24 2 CA5083 8 CEA CA19 9 CA5068 77 3 CA50 AFP CEA 2 MG82 4 胃癌的实验室诊断 CA72 4 CA242 CEA MG Ag四种TM联合检测为最佳组合 必要时可增加检测CA19 9 以其中两种阳性即判为阳性 或其中一种为阳性 结合影象学检查即可诊断 肠癌的实验室诊断 肠癌是严重威胁人类健康的一种疾病 近年发病率逐年上升 大肠癌的发病率仅次于肺癌 胃癌居第三位 在西方国家居恶性肿瘤死亡率的第二位 中国的第五位 常用的诊断结 直肠癌的TMCEACA50CA242TPACA19 9 2 MGSF等 肠癌的实验室诊断 单一TM的应用CEA52 5 TPA82 CA5064 SF60 CA19 958 2 MG60 CA24 250 肠癌的实验室诊断 多项TM的联合检测CEA CA50 CA19 9其中两种阳性即判为阳性 或其中一种为阳性 结合影象学检查即可诊断 肝癌的实验室诊断 肝细胞癌或原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一 肝癌恶性度大 死亡率高 提高5年生存率的关键是早发现 早治疗 单一TM的应用AFP的特异性和敏感性较高 可高达85 90 CA5050 SF77 CEA62 75 2 MG72 肝癌的实验室诊断 多项TM的联合检测AFP AIF AFU联合测定可使肝癌的检出高达96 以上 若结合影象学检查即可明确诊断 肺癌的实验室诊断 肺癌是常见的恶性肿瘤 属于最难治的实体瘤之一 发病率逐年上升 死亡率在各类恶性肿瘤中居首位 5年生存率仅为13 其中近60 的患者不能手术 大部分腺癌对化疗 放疗不敏感 常用的与肺癌有关的TMSFCEAHCGACTHCA125NSECYFRA21 1SCCCA199CA50 2 MG等 肺癌的实验室诊断 单一TM的应用多项TM的联合检测无法确定病理类型时 CEANSECYFRA21 1ACTHSFC