促性腺激素释放激素激动剂与米非司酮治疗子宫肌瘤的临床对照研究.doc

促性腺激素释放激素激动剂与米非司酮治疗子宫肌瘤的临床对照研究中华妇产科杂志 1998年第8期第0卷 论著作者：曾春英顾美皎黄宏英单位：430033 武汉市第四医院妇产科 (曾春英，黄宏英)；同济医科大学附属同济医院妇产科(顾美皎)关键词：子宫肿瘤；平滑肌瘤；促性腺素释放激素；米非司酮 【摘要】目的比较促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）与米非司酮治疗子宫肌瘤的临床疗效及副作用。方法将75例根据临床症状、妇科检查及B超诊断为子宫肌瘤患者，随机分为两组，GnRH-a组30例，每天用GnRH-a 150 g肌内注射或皮下注射3个月；米非司酮组45例，用米非司酮每天12.5 mg口服3个月，比较两组治疗的疗效与副反应。结果两组患者临床症状均有明显改善。肌瘤体积，GnRH-a组缩小20.0以上者有27例，占90.0；米非司酮组肌瘤缩小20.0以上者有41例，占91.1。复发率，GnRH-a组为40.0，米非司酮组为17.8。结论米非司酮较GnRH-a对子宫肌瘤有更好的治疗效果。 A Clinical Control Study on the Treatment of Uterine Leiomyoma with Gonadotrophin Releasing Hormone Agonist or MifepristoneZeng Chunying, Gu Meijiao, Huang Hongying. The 4th Municipal Hospital, Wuhan 430033【Abstract】ObjectiveTo compare the results and side effects in treating uterine leiomyoma with gonadotrophin releasing hormone agonist (GnRH-a) or mifepristone. Methods75 patients with uterine leiomyoma who had clinical symptoms and diagnosed by Bcan were divided into two groups. The GnRH-a group (30 patients) was treated by injection of gnRH-a 150 g/day subcutaneously for three months, and the mifepristone group (45 patients) was treated by mifepristone 12.5 mg/day po for three months. ResultsThe clinical symptoms improved obviously in both groups. The volume of leiomyoma reduced 20.0% or more in 90.0% (27/30) of the patients in GnRH-a group, while it was 91.1% (41/45) in mifepristone group. However, the recurrent rates were 40.0% and 17.8% in the 2 groups. ConclusionIt suggested that mifepristone is a more practical and hopeful drug in treating uterine leiomyoma.【Key words】Uterine neoplasmsLeiomyomaGonadorelinMifepristone子宫肌瘤是生育年龄妇女最常见的盆腔良性肿瘤，过去对超过妊娠12周大小的子宫肌瘤患者多选用子宫切除术或肌瘤剔除术。而近年来研究认为，子宫能产生多种生物活性物质，并有内分泌功能，参与体内生殖、生理及病理过程，绝经前切除子宫者即使保留卵巢，也常引起更年期综合征、冠心病及骨质疏松症的提早出现1，故采用药物治疗子宫肌瘤越来越引起人们的重视。近年来，随着促性腺激素释放激素激动剂（GnRH-a）和米非司酮（mifepristone）的问世，为子宫肌瘤的药物治疗开辟了新的途径。资料与方法一、对象选择1994年1月至1997年6月在本院和同济医院妇产科门诊经临床及B超检查诊断为子宫肌瘤的患者共75例，随机分为两组。GnRH-a组：30例，年龄2347岁（中位数年龄35.5岁），临床表现为月经量多、周期延长、痛经、尿频、下腹坠胀等，肌瘤体积最大为8.6 cm8.2 cm7.6 cm，平均为5.8 cm4.3 cm4.6 cm；米非司酮组：45例，年龄2347岁（中位数年龄37.3岁），临床表现为月经量增多、周期延长、痛经、下腹坠胀等，肌瘤体积最大8.3 cm8.1 cm7.2 cm，平均4.2 cm3.4 cm5.0 cm。二、方法1.治疗方法： GnRH-a组于月经来潮第2天开始予GnRH-a（丙氨瑞林，上海丽珠东风生物技术有限公司生产）150 g皮下或肌内注射，每日1次，共3个月为1疗程。米非司酮组于月经来潮第2天开始口服米非司酮(上海华联制药厂生产)12.5 mg，每日1次，连续服用3个月为1疗程。两组患者于用药前、后分别行盆腔B超和妇科检查，B超测量子宫及肌瘤的三维径线(a、b、c分别表示肌瘤在三维的3个切面的半径值)2，按公式4abc/3cm3计算肌瘤体积。凡肌瘤体积缩小20以上者，为肌瘤缩小；肌瘤体积缩小不足20者，为无改变。所有病例均随访6个月。75例中，有20例用药2个疗程，11例因疗效不显著施行手术治疗。2.激素测定：均于用药前黄体期和用药3个月后分别从前臂肘正中静脉采血，采得血样离心后血清置-40冰箱保存，采用放射免疫法测定促卵泡激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)、孕酮(P)，各激素测定的批内、批间误差均10。三、统计学方法各组数据分别进行方差分析与2检验。结果一、治疗前后临床症状比较服药期间所有患者月经量均有程度不等的减少。GnRH-a组用药后30例中有22例闭经，余8例月经稀发。此22例闭经者中，停药8周后月经恢复者有10例，占45.5，停药12周月经恢复者12例，占54.5。30例中，11例有痛经，占36.7，用药后均有减轻或消失，而在停药月经恢复后痛经复发者8例，占26.7，3例痛经消失，占10.0。米非司酮组服药期间所有患者均闭经，仅1例阴道有少许不规则出血，停药后25周月经开始恢复，其中停药2周恢复者有2例，占4.4，停药3周恢复者21例，占46.7，停药4周恢复者10例，占22.2，停药5周恢复者12例，占26.7。有痛经者9例，占20.0，用药后痛经均有减轻或消失，9例中月经恢复后痛经复发者6例，占13.3，3例痛经消失，占6.7，但复发后痛经程度较原来明显减轻。见表1。二、治疗后肌瘤体积变化GnRH-a组治疗后肌瘤体积最大为7.2 cm6.0 cm5.7 cm，平均体积为3.8 cm3.4 cm2.9 cm，与治疗前比较，差异有显著性(P0.05)。肌瘤体积缩小20以上者有27例，占90.0。米非司酮组治疗后肌瘤体积最大为7.4 cm3.7 cm5.2 cm，平均体积为3.0 cm2.5 cm2.4 cm，与治疗前比较，差异有显著性(P0.05)。肌瘤体积缩小20以上者有41例，占91.1。两组肌瘤缩小程度相比较，差异无显著性（P0.05）。见表2。表1两组治疗前、后临床症状比较组别总例数月经量增多下腹坠胀痛经尿频例数百分率(%)例数百分率(%)例数百分率(%)例数百分率(%)GnRH-a组30治疗前1447.6413.31136.713.3治疗后310.000.0826.600.0米非司酮组45治疗前2248.91226.7920.024.4治疗后613.300.0613.300.0P值0.010.010.010.01三、随访75例患者治疗3个月后停药，随访3个月。GnRH-a组有5例因疗效不显著而手术，行子宫全切除术或子宫肌瘤剔除术，其中3例病理检查系子宫腺肌病，2例为子宫平滑肌瘤。其余患者停药后所有副反应均消失，3月后复查，子宫无明显增大。停药6个月后肌瘤又见生长者12例，占40.0%。米非司酮组6例因临床征象改善不明显而手术，病理检查均为子宫腺肌病。其余患者停药后所有副反应均消失，3月后复查，子宫无明显增大，停药6个月后肌瘤又见生长者8例，占17.8%。共有20例服药6个月，停药后随访6个月。GnRH-a组有8例连续治疗6个月，肌瘤体积均缩小70%以上。停药12周后月经量增多。米非司酮组连续治疗6个月者12例，肌瘤体积均缩小71.5%以上。停药46周月经恢复，无一例月经增多，副反应无明显增加。表2GnRH-a与米非司酮治疗后肌瘤缩小情况组别肌瘤缩小范围()2021404160618081100例数百分率()例数百分率()例数百分率()例数百分率()例数百分率()GnRH-a组310.0516.6723.3723.3826.6米非司酮组48.8920.01323.3920.01022.2四、实验室检查所有患者用药后无一例肝、肾功能异常。GnRH-a组用药后FSH、LH、E2、P平均水平均比用药前低，尤以E2明显。米非司酮组用药后FSH、LH、E2、P的平均浓度也较用药前下降，但以E2和P下降明显。两组用药前、后激素水平改变差异均有显著性(P0.01)，见表3。表3两组用药前、后血清激素变化()组别总例数FSH(g/L)LH(IU/L)E2(pmol/L)P(nmol/L)GnRH-a组30用药前26.923.1375.520.4用药后15.511.7177.511.1米非司酮组45用药前29.720.8329.520.7用药后14.910.0187.16.0五、副反应GnRH-a组，用药后感疲乏、头晕、食欲减退者13例，占43.3；潮热8例，占26.7；性欲减退3例，占10.0；6例无任何不适反应，占20.0。停药后均恢复正常。米非司酮组，用药后感恶心、食欲减退、嗜睡14例，占31.1；潮热6例，占13.3；性欲减退2例，占4.4；23例无任何不适反应，占51.2。停药后均恢复正常。讨论一、GnRH-a与米非司酮治疗子宫肌瘤的机理子宫肌瘤系性激素依赖性疾病，如能抑制卵巢性激素的分泌则能抑制肌瘤的生长。药物治疗子宫肌瘤的目的，就是降低体内雌激素水平，而又不引起低雌激素症状出现；既抑制了肌瘤的生长，而又不降低生活质量。GnRH-a是被证实能缩小子宫肌瘤的药物3。1983年Filicori4首先报道用GnRH-a治疗子宫肌瘤，15周后肌瘤缩小77.5。其作用机理是GnRH-a与垂体中特异性受体结合，抑制促性腺激素，继之抑制性激素的释放，造成性腺功能低下，停药后性轴调节功能恢复，从而造成安全、可逆的低促性腺激素、低性腺激素情况。这一特异地抑制垂体促性腺激素和卵巢甾体激素分泌的作用，在用药期间使内源性E2降至绝经妇女水平5，低E2环境类似药物性卵巢切除，使肌瘤缩小，症状改善。本研究结果证实了这一点。另外，Malla6认为GnRH-a使子宫和肌瘤的血流量减少，也可导致肌瘤缩小。米非司酮是化学合成的甾体类药物，使用米非司酮后孕激素水平明显下降，米非司酮可能直接影响组织中孕激素受体数量2，故它能阻断孕激素的作用，其靶器官是子宫内膜，特别是毛细血管内皮细胞。它能取代体内P与其受体相结合，因而抑制P活性，继而卵巢黄体溶解，体内P和E2水平也随之下降7。本研究中，口服米非司酮后P降低近3倍，肌瘤缩小，也进一步证实了在缺乏内源性P时，该药可诱发一种无周期性激素模式，导致排卵停止。此外，又通过非竞争性抗雌激素作用，破坏了下丘脑-垂体-靶腺轴，促使子宫肌瘤退缩，并诱发闭经8。二、两种药物临床疗效的比较药物治疗子宫肌瘤有效的观察指标是，临床症状改善，瘤体缩小。本研究中GnRH-a治疗后，月经量增多为10，用药时8例有阴道少许出血，90%肌瘤体积有不同程度缩小;用米非司酮治疗后，月经增多者为13.3，用药时1例有阴道不规则出血，91%肌瘤体积有不同程度缩小。两组疗效比较无显著差异。 GnRH-a和米非司酮治疗后副反应的出现率分别为疲乏、头晕、食欲减退、潮热、性欲减退。两者比较，米非司酮的副反应较GnRH-a为轻，停药后肌瘤复发率较GnRH-a低，痛经再发生率也较GnRH-a低，而无副反应率比GnRH-a高（P0.01）。提示，米非司酮在子宫肌瘤的药物治疗方面是一种更为经济、更有前途的药物。参考文献1尚丽新，张忠福，王德智，等.子宫肌瘤患者血清性激素水平的变化.中华妇产科杂志，1995，30：233-234.2Murphy AA, Kettle LM, Morales AJ, et al. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU486.J Clin Endocrinol Metab,1993,76：513-517.3张俊